氟喹诺酮类药物合理使用(完整)
氟喹诺酮总论-20081031
围手术期抗菌药物治疗指南(2006) 泌尿外科手术患者
IAIs用药建议——IDSA指南
2003版
轻-中度复杂性腹腔感染
2010版
重度复杂性腹腔感染
单一用药
•氨苄西林/舒巴坦钠 •替卡西林/克3;头孢西丁
•哌拉西林/他唑巴坦 •亚胺培南/西司他丁 •美罗培南 +多利培南
糖肽类 β-内酰胺酶抑制剂
来自中国卫生部抗菌药物监测网(2007)
我国临床喹诺酮类使用情况
累积DDD数(万) 药品名
43.13% 13.81% 11.82% 6.61% 4.75% 4.48% 3.58% 2.52% 2.17% 2.35% 1.79%
国外用药情况 2
销售额超过 150 百万 因安全性原因退市
劣势 •团队成员中医生少，护士比例较高 •多数医生对抗菌药物应用经验少 •不少人员不愿意参与管理抗菌药物 •基层医院感染管理科，抗菌药物管 理经验尤为不足
威胁 •专项治理由医务处和药剂部门负责 •对于全院抗菌药物应用数据的掌握 不如药剂科 •对医生管理的影响力，不如医务处
抗菌药物临床应用管理中， 医院感染管理科作用的 SWOT（优劣机危）分析
• 第二次世界大战期间，挽救了95%伤口
感染患者的生命
世纪之吻
王睿等。临床抗感染药物治疗学。人民卫生出版社。2006年第一版。第3页-第9页。 Khardori N et al. Med Clin N Am. 2006;90:1049-1076
抗生素研发历程就是人类 与细菌斗争的缩影
1962年 出现 MRSA 1965年，第一例青霉素耐药报导 1967年，第一例红霉素耐药报导 1967年，出现VRSA 70年代 耐青霉素肺 炎链球菌 1983年 在欧洲首次发现 ESBL肺炎克雷伯菌 1979年 高浓度庆大霉 素耐药肠球菌
喹诺酮类抗菌药的合理应用
喹诺酮类抗菌药的合理应用复旦大学附属华山医院抗生素研究所李光辉喹诺酮类药物发展有20多年的历史了，这类药物由于它的化学结构、作用机制，不同于其他的抗菌类药物，在60年代开发最早的喹诺酮类主要是临床上的需氧革兰阴性菌。
一、喹诺酮类药物发展现状导读：喹诺酮类药物发展有20多年的历史了，这类药物由于它的化学结构、作用机制，不同于其他的抗菌类药物，在60年代开发最早的喹诺酮类主要是临床上的需氧革兰阴性菌，根据该类药物的特点其在抗感染治疗领域中发展迅速。
（一）背景情况最近几年上市的新的喹诺酮类或者称之为呼吸喹诺酮类增加了肺炎球菌和链球菌等阳性菌的抗灵活性。
同时对不典型病原体，比如说支原体，衣原体，和军团菌抗菌作用有所增强。
喹诺酮类这类药物在感染部位可以达到比较高的浓度，在一般抗菌药物不容易达到有效浓度的上皮细胞间叶里边，前列腺里面，骨头里面，他的浓度可以达到同期1-2倍，比如临床常用的抗菌药浓度是高的，另外这一大类药物的口服吸收是非常好的，我们可以先静脉后口服，这样可以做一个适当的疗法，这类药物相对于普通药物的伴衰期长，这样我们可以一天一次的给药，病人非常方便，整类药物总体的不良反应是轻微的，这类药在上面这些特点里，发展是比较快的。
该类药物的上述特点使其在抗感染治疗领域中发展迅速。
（二）发展历程70年代开发出第二代喹诺酮类，典型的代表是环丙沙星，这类药物对革兰阴性菌作用是拓宽的，同时对革兰阳性菌中，像葡萄球菌也有抗菌活性； 90年代中期，研究开发出了第三代的喹诺酮类，典型代表就是左氧氟沙星，这类药物的抗菌进一步拓宽，对化脓性链球菌有很好的作用，同时对不典型病原体，像支原体衣原体，军团菌，也可以覆盖。
进入2000年以后，研究开发出来了第四代的喹诺酮类，最典型的代表是莫西沙星、吉米沙星（2003年），抗菌谱和三代喹诺酮类一样进一步加强，目前喹诺酮类分为四代，第三代和第四代差别不是特别大，分类各家可能有不同的分类方法，总的来说，第三代第四代可统称为呼吸喹诺酮类。
围手术期抗菌药物合理使用
<编号>
围术期抗菌药物应用，究竟一次还是多次给药？
卫生部38号文规定I类切口手术预防使用抗菌药物时间时间不超过24小时
常用-内酰胺类抗生素半衰期为12h，为保证药物有效浓度能覆盖手术全过程，当手术超过３h，或术中失血超过1500ml应追加第２剂。 若使用半衰期长的抗菌药物头孢曲松无须补充给药。
头霉素：头孢西丁、头孢米诺
抗厌氧菌
大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、 阿奇霉素、麦迪霉素等。
主要作用于G+菌，军团菌、支原体、衣原体等感染。阿奇霉素：抗菌谱较广，组织中浓度高（肺、扁桃体、前列腺），半衰期>41h。
氟喹诺酮类：左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星
围手术期抗菌药物合理使用
主要内容
抗菌药物的分类及应用
浓度依赖性强持续效应 氨基糖苷类 喹诺酮类 每天1次给药时间依赖性弱持续效应 青霉素类、 头孢菌素类 每天多次给药 其他β-内酰胺类 红霉素、克林霉素 时间依赖性强持续效应 阿齐霉素 每天1～2次给药 万古霉素
手术名称
抗菌药物选择
颅脑手术
第一、二代头孢菌素；头孢曲松
颈部外科（含甲状腺）手术
第一代头孢菌素
经口咽部粘膜切口的大手术
第一代头孢菌素，可加用甲硝唑
乳腺手术
第一代头孢菌素
周围血管外科手术
第一、二代头孢菌素
腹外疝手术
第一代头孢菌素
胃十二指肠手术
第一、二代头孢菌素
阑尾手术
第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑
我院抗菌药物分级管理目录
我院抗菌药物分级管理术切口类别：Ⅰ类/清洁手术 只有在植入物手术及心脏、血管、脑部等手术才需使 用抗菌药物Ⅱ类/清洁—污染手术 需要术前预防性应用抗菌药物Ⅲ类/污染手术 需要治疗性应用抗菌药物
氟喹诺酮类药物的合理应用
变化来选 择适宜 的抗 生索。应按照 杀菌率 、 ｃ ＭＩ 值 、ＡＥ Ｐ
值 （ 生 索 后 效 应 ） 药 代 动 力 学 参 数 并 结 台病 人肝 肾 功 能 抗 ． 等 生 化 参 数设 计 给 药 方 案 ， 能 母 选 到 安 全 、 效 、 理 地 才 ＃ 有 台 使用 抗 生 素 的 目的。 参 考 文献 ：
［１ 享家 搴 抗 苗药 物 的 研究 进 展 与 台理 使 用 ： 中 国临 床药 理 ］ Ｊ 学 杂 志， ９９ ６ ４ ：９ １９ ， （） １７ ［ ２］ 方 义， 志 英 ， 月 珠 遏 止 乱 用 和滥 用抗 生 豪 ［】 中 国 药 迎 丛 Ｊ 物 滥 用 防 浩杂 志 ９ ９６ ２ ）２ １９ ． （３ ： ｌ ３】 左 海燕 抗 生 索 在 辅 蝮 中 的 舍 理 应 用 ［］ 新 兴 医药 研 究 Ｊ
Ｌ ７ ７ ｓ ：２ ，（ ） １
增 启 超 抗 生 隶 后 效作 用 厦其 在 感 瘫 冶疔 中 的 意 义 ［ｊ中 国 Ｊ 临 床 药 理学 杂 志， ９３ ９ ４ ：２ Ｉ９ ． （ ）２ ０ 孙 听 氪基塘甙粪抗生素用药 方案研究进展 ㈣ 药学情 报
通 讯 ９ ４ １ （ ） ： １９ ．２ ３ １ １
行 病 杂 志 ．９ ７ ６ ４ ｚ ３ １９ ， （ ）２ ０ Ｒ ｍａ ｘ ｅ Ｊ Ｍｃ ｎ ｔ Ｔ Ｅ ｔｎ 时 ｄ ｓ ｇ ￣ ｎ ＤＰ Ｍａ ｗ ｌＡ ． ｋ ￣ｈ ｘ ｅ ｄ ｌ Ｊ ｏ ａｅ ｌ １￣ａｓ ｏ ｍｍｃ ｌ ｏ ｉｅ 【 ｍ ｏ ｐ Ｐ ａｍ． ９ ４ １ ｅ － ｒａ ｋｆ ￣ｙ ｓ ｓ Ｊ Ａ Ｊ Ｈ ｓ ｈ ｒ １ ９ ５ ｅ ｄ Ｊ
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ｃ ｐｓ ｎ ｍｉ ／ ｕｄ ｉ￣Ｌ ｊ ｎ ｔ ｔ ［ Ｄ Ｅ ｉｅ ｅ ｔ ａ ｄ ｄ ｃ ｇ ｌｄ ｎ Ｊ Ｉ ｃ （ ｎｒ ｝ ｐ ｍｌ ａ ｏ ｄ
安全合理使用喹诺酮类药物
制定合理的用药剂量及疗程 ， 减轻 胃 肠道反应 。胃肠 道反应 是所 有喹诺 酮类 药物最常见 的不 良反应 ， 包括 有厌 食 、 恶 心、 呕吐 、 消化不 良和腹 内不适等症状 ， 发
生率为 ２ ～１ ％。但这 些 不 良反 应 的 ％ １
发生存在差异 ， 量文献 显示 ， 大 特别是 在高剂量下 ， 某些新氟 喹诺酮类药物 比早 期 的喹诺酮类 药物 引起 的不 良反 应更 常 见 ， ４ ０ ｇ 帕沙 星 １次／１ 如 ０ｍ 格 ３与环 丙沙 星 ５ ０ ｇ１次／日比较 的双 盲结 果 显示 ， ０ ｍ 患者 恶心 的发生 率分别 为 ２ ％ 和 １％ ， ２ ３
关键词
安全合理
喹 诺 酮 类 药物
停药几周后可 以恢复 ， 但个 别患者长期使
用有导致 皮肤癌 的报 道。研 究证 明该 反 应具有剂量依赖性 ， 与患者年龄无关。临 床上虽然 喹诺 酮类 药物光 毒性 反应 的发 生率 不高 ， 光毒性较强的洛美沙星和司帕 沙星的平 均光 毒性发 生率分别仅 为 １ ％ ０ 和 ７ ９ 。然 而囊 性纤 维 化患 者使 用 喹 ．％ 诺酮类药 物光 毒性发生率相 当高 ， 可能是 药物代谢异 常延长 了药物作用 的时 间， 进 而增加 了光毒性 反应 的发生 率 。氟 喹诺 酮类 药物产 生光 毒性 的原 因与 阳光对 人 体的过度 照射及机体 自身 的敏感性有关 ，
和 头痛 的 发生 率 。
大 降低其药 效 ， 响临 床应用 ， 患者带 影 给 来 不必要 的痛苦和损害 。为此 ， 参考相关
研 究 文 献 ， 对 喹诺 酮 类 药 物 的安 全 合 理 针 使 用 提 出喹诺 酮 类药物 吸 收 的影 响… 。含 钙 的抗 酸 药 、 奶制品和食物 对各类 喹诺 珂 药物 的吸 收 阿 有轻微抑制甚 至无 影响 ， 而含 铝 、 的抗 镁 酸药物 、 硫酸 铁 、 糖 等对 其 （ 硫 除氧 氟沙
氟喹诺酮类药物药理机制及不良反应
氟喹诺酮类药物药理机制及不良反应氟喹诺酮类药物是抗菌谱广、给药方便、疗效肯定、应用广泛的一类化学合成抗菌药。
本文对氟喹诺酮类药物的药理作用、抗菌谱、药动学及临床合理应用进行综述，并探索其不良反应，以规范该类药物的使用。
标签：氟喹诺酮类药物；药理机制；不良反应氟喹诺酮类药物是一类化学合成抗菌药，抗菌谱广，可口服也可静脉给药，不需皮试，疗效肯定。
自1962年一代喹诺酮药物萘啶酸问世以来，发展很快，喹诺酮药物母核为4-喹诺酮，三代氟喹诺酮类药物是在喹诺酮化学结构6位上加入氟原子，在7位上加入哌嗪环或吡咯啉等衍生物[1]，这一类药物主要有左氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、氟罗沙星、培氟沙星、洛美沙星等10余个品种，临床应用广泛。
现将氟喹诺酮类药物药理作用及不良反应综述如下。
1 氟喹诺酮类药物药理机制1.1作用机理氟喹诺酮类药物是选择性抑制细菌DNA回旋酶及拓扑异构酶的活性，阻止细菌的DNA合成和修复，对活跃期细菌有杀灭作用，对静止期细菌也有杀灭作用。
氟喹诺酮类药物对细菌内细胞分子螺旋结构有选择性，而对人体内细胞分子螺旋结构则没有影响。
现发现该类药物还有“抗菌后效应”，即G+阳性、G_阴性菌如果没有立即杀灭，在2～6h内细菌也会失去活性[2]。
实验研究证实，氟喹诺酮类药物并非直接与DNA螺旋酶结合，而是与DNA双螺旋结构中非配对碱基结合，从而抑制DNA螺旋酶的两个A亚单位，使DNA超螺旋结构不能封口，通过形成药DNA-酶复合物而抑制酶反应，阻碍细菌DNA的复制，这样DNA双螺旋结构中的单链就暴露，导致mRNA与蛋白合成失控，最后细菌死亡[3]。
1.2抗菌谱氟喹诺酮类药物对G+阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肺炎双球菌等），G-阴性杆菌（如大肠杆菌、绿脓杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、流感杆菌、淋球菌等）抗菌作用较强，对衣原体、支原体、结核分枝杆菌、军团菌抗菌活性也较强。
氟喹诺酮类药物抗菌谱广，抗菌作用强。
喹诺酮类抗菌药的新分类法及合理用药
国外医药抗生素分册 2003 年 11 月第 24 卷第 6 期
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国外医药抗生素分册 2003 年 11 月第 24 卷第 6 期 文章编号 :1001-8751(2003)06-0272-04
喹诺酮类抗菌药的新分类法及合理用药
摘要 : 新氟喹诺酮具有广谱抗菌活性 、口服生 物利用 度高 、组织渗 透性强 以及安 全性和耐 受性良 好等特 点 。 基于近年来新上市的氟喹诺酮类药物抗菌谱更宽和 临床用 途更广 , 为了 更合理 的用药 , 对喹 诺酮类 药物重 新进行 分类是必要的 。 第一代喹诺酮(如萘啶酸)血药 浓度低 ;第 二代 喹诺酮(如环 丙沙星)对革兰 氏阴 性菌 的抗菌 谱更 宽 、活性更强 ;第三代喹诺酮(如 左氧氟沙星)明 显增 强了 对革兰 氏阳 性菌和 非典 型病原 体的 活性 ;第 四代喹 诺酮 (目 前只有曲伐沙星)对厌氧菌具有明显活性 。 这种新的分类法有 助于临床医师合理地选择使用喹诺酮类药物 。
早期喹诺酮包括萘啶酸 、西诺沙星 、吡哌酸和奥啉 酸(已不在美国使用)。向其结构中 6 -位引入氟原子 便出现了一类新的喹诺酮药物 , 即氟喹诺酮 , 它们的抗 菌谱更广 , 药物动力学性质明显改善 。
抗菌活性的提高使氟喹诺酮的适应症扩大到泌尿 系统感染(早期喹诺酮的适应症)以外的多种感染性疾 病 , 如皮肤感染和呼吸系统感染等 。 氟喹诺酮良好的 安全性和耐受性 , 是青霉素和头孢菌素临床治疗各种 感染的常用替代药物 。
环丙沙星
感染性腹泻 伤寒发烧
环丙沙星 环丙沙星
前列腺炎
诺氟沙星 , 氧氟沙星 , 曲伐沙星
急性窦炎
环丙沙星 , 左氧氟沙星 , 加替沙星 , 莫西沙星 , 曲伐沙星
喹诺酮类抗菌药的合理使用
为什么氟喹诺酮会引起金属离子络合？
HN N N
O F O Mg O O F O O
N
N NH
主要表现为喹诺酮类药物和含金属离子药物之间的相互作用，如Ca2+，Zn2+，Fe2+， Fe3+，Bi3+。 既然这种络合反应后的产物不溶于水，并且尿中存在二价金属离子，因此氟喹诺酮类 药物容易引起尿结晶.
细胞壁 大小为2μm*1μm
DNA Gysase螺旋酶 RNA核心 喹诺酮类药物
RNA核心
高度卷紧
41
核酸合成抑制剂
嘌呤 嘧啶
喹诺酮
DNA双链
DNA 螺旋酶
-பைடு நூலகம்
拓扑异构酶IV 负超螺旋DNA 细胞分化 子代DNA
-
42
功能
拓扑异构酶IV
在G-菌中是喹诺酮药的第二靶位，在某些G+菌中是主要靶位， 而对革兰阳性菌（如金葡菌）的主要作用靶点则为拓扑异构 + + - - - - + + 酶IV。
住院非ICU患者 ICU住院患者 如合并铜绿假单胞菌感染 IDSA/ATS 2005 HAP 早发HAP
合并铜绿假单胞菌感染迟发HAP Gold 2007 2003年IDSA腹腔内感染治疗 指南 AECOPD急性加重患者 复杂性腹腔感染患者
*既往3月使用过抗菌药物
呼吸喹诺酮在下呼吸道感染的 应用和指南推荐
18
莫西沙星口服制剂限制令
对于急性鼻窦炎、AECB，只有当其他抗生素不能使用或是已经 没有作用的时候，才可以使用含有莫西沙星的口服制剂药物； 在治疗CAP时，只有在其他抗生素不能使用的情况下，才可以使 用这些药物用于治疗； CHMP同时建议加强对含莫西沙星口服药的警示，防范以下风 险：
氟喹诺酮类药物合理使用规范
FNQs耐药性发生机制(1)
染色体基因突变
靶酶(细菌DNA回旋酶)结构改变
细菌的DNA回旋酶是喹诺酮类的靶位，细菌的gyrA亚单位 的改变可引起酶构空间位障，阻止喹诺酮类进入喹诺酮 类作用区或引起物理化学变化，干扰喹诺酮类―酶 ―DNA的相互作用。 DNA回旋酶基因突变通常产生低度耐药性，高水平耐药 是由DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ同时发生变异造成的。
FNQs的临床应用—呼吸系统感染
CAP
不建议将呼吸FNQs作为一线用药,可用于二代头孢、青 霉素类药物过敏或耐药的感染。 2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用 过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼 吸FNQs或新大环内酯＋β-内酰胺类。
HAP
无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FNQs 或环丙沙星 有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞 菌活性的FNQs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星； 嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。
抗菌药物的分类
依据抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，可分为： 浓度依赖性药物
氨基糖苷类、 FQNs、酮内酯类(泰利霉素)、两性霉素B 杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。 可通过提高Cmax(不超过最低毒性剂量)来提高临床疗效。 评价参数：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，FBA * SBA和FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数。 它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热 等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌 效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。 氨基糖苷类和氟喹诺酮类的Cmax/MIC达到8-10，对G-杆菌的 AUC24h/MIC＞125，对G+球菌＞30。
何礼贤修改版喹诺酮类抗菌药物合理使用的
对β-内酰胺过敏
对β-内酰胺不过敏
β-内酰胺＋新大环/ 呼吸喹诺酮
呼吸喹诺酮±克林霉 素
①氨曲南＋LEV（左氧） ②氨曲南＋莫西沙星/ 加替沙星±AG
MOTIV 研究
• 目的：莫西沙星 目的： • 方法
vs 头孢曲松＋左氧氟沙星的疗效 头孢曲松＋ 双盲RCT 双盲RCT
• 733例中重度CAP患者 733例中重度CAP患者 例中重度CAP • 莫西组368例 ，莫西400 mg IV/PO q.d. 莫西组368 368例 莫西400 q.d. • 对照组365例，头孢曲松2 g q.d.＋左氧氟沙星500 mg 对照组365 365例 头孢曲松2 q.d. 左氧氟沙星500
Update of Practice Guidelines for the Management of CImmunocompAdults IDSA guidelines .CID.2003
评述
目前水平下经验性治疗是客观需要和现实的选 择。要提倡经验性治疗和靶向治疗的结合。 药敏（折点）还不是完全意义上的科学， 参考或重要参考意义，但毕竟仅是参考。 将药敏当政策、当令箭 , 是一种浅薄。
AECOPD急性加重患者 AECOPD急性加重患者
复杂性腹腔感染患者
联合方案：氟喹诺酮类＋甲硝唑 联合方案：氟喹诺酮类＋
*既往3月使用过抗菌药物 既往3
我国最新指南推荐意见
常用指南介绍 患者情况 部分推荐意见
呼吸喹诺酮类 轻、中症HAP : 中症HAP 呼吸氟喹喏酮 环丙沙星
氟喹诺酮类抗菌药物的合理选择
无需剂量调整
每48小时250mg。对于单纯性UTI治疗，无须调整剂量
无剂量调整信息
左 氧 氟 沙 星 肾功能正常成年患者用药剂量 （肌酐清除率﹤50ml/min）
与青霉素类合用对金黄色葡萄球菌有协同抗菌作用
01
与氨基糖苷类合用对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌有协同抗菌作用
55.7%
2006-2007年
84家
71.3%*
67.2%*
—
卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌 的耐药率监测：
*个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%， *对左氧氟沙星的耐药率接近80%。
2014年4月30日，WHO根据114个国家的数据，首次报告了全球抗菌药的耐药情况。
另沙门菌属和志贺菌属均对喹诺酮类耐药。
症状：剥脱性皮炎、多形性红斑、大疱性皮疹、皮疹、瘙痒及光敏性皮炎（晒伤、红斑、渗出、水泡、水肿）等。
建议：使用氟喹诺酮类药品时（包括使用后数日内），应避免接触日光及紫外光，可使用防晒霜、穿戴遮光衣物预防。过敏体质及高龄患者、肝肾功能不全患者应慎用或降低用量。
发现：光敏反应是氟喹诺酮类药品的类反应，与氟喹诺酮类的化学结构有关。以司帕沙星最为突出，在司帕沙星的严重病例中，皮肤及其附件损害的构成比高达50%以上，其他喹诺酮类的构成比在7%至23%之间。
3
在体内不被代谢，原型自尿排出，尿中浓度极高，T1/2β短3.5小时。
4
临床主用于肠道和泌尿生殖道敏感菌感染。
5
宜空腹服用，同时多饮水，避免产生结晶尿。
6
诺 氟 沙 星
氟喹诺酮类的药物
壹
抗菌谱与诺氟沙星相似，对G-杆菌活性最强，对肠球菌、铜绿假单胞菌、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、耐药金葡菌等的抗菌活性优于其他同类药物及头孢菌素、氨基糖苷类等抗生素。
抗微生物药物的合理使用
抗微生物药物的合理使用中国兽医药品监察所——万仁玲抗微生物药是指对细菌、真菌、支原体和病毒等病原微生物具有抑制和杀灭作用的一类化学物质。
根据作用对象可分为抗菌药、抗病毒药、抗镇静药等。
其中，抗菌药又分为抗生素、合成抗菌药两类。
那么抗生素主要有β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、酰胺醇类、林可胺类等等。
合成的抗菌药主要有磺胺类、喹诺酮类。
临床应用抗菌药时，要考虑的首先是“三不用”：一是根据临床症状可用可不用的尽量不用，发热一时半会儿查不出原因的不用，病毒性或估计为病毒性感染的疾病不用；其次考虑的是皮肤粘膜局部治疗的时候，要选用局部用的抗生素，以免产生耐药细菌，再就考虑的是要尽快采取措施，最大程度地提高病畜机体的抵抗能力，如多给些水、改善饲养环境，必要的时候可以给输液等等这些措施。
合理使用抗菌药应根据病原和药物特点掌握以下几个原则：一根据抗菌谱和适应症选用药物。
如果我们知道这个疾病病原菌是什么，这时候选用一些窄普药；如果不知道或者出现混合感染和并发感染，选用要广谱一些的药物，如果条件允许的时候，我们可以通过药敏试验选择药物。
二根据药动学特性选用药物。
防治消化道感染的时候，应选择一些口服不吸收，或者吸收比较困难的、可以在消化道有较高浓度的药物。
防治泌尿系统感染的时候，我们就选择一些以原形从尿液排出的药物。
如果防治呼吸道感染，就选择一些吸收容易，或者在肺组织中有选择性分布的药物。
三要有准确的剂量和疗程，按规定的剂量、次数和时间间隔给药，不要长期大剂量使用。
一般开始用药或急性传染和严重感染的时候，给药的剂量要稍大一些。
严重感染多采用注射给药，一般感染以内服为宜。
四正确联合使用抗菌药。
一般我们不轻易联合使用这些抗菌药，在非常情况下，只采取两种药物联合使用。
因为多种因为联合使用的时候，可能出现毒性协同或相加的作用，切忌盲目组合给药。
下面我们针对具体的药物来进行选用讨论。
（一）青霉素类药物。
这类药物，我们以青霉素钾钠为例，这类药在口腔及消化道当中大部分被破坏，仅有少量被吸收，因此不宜口服。
喹诺酮类药物的合理应用
缓胃排空,而后者促进胃肠蠕动,加速胃排空,相互拮抗,故不能合用,如山莨菪碱和胃复安。
另外,部分制酸药可妨碍铁剂等的吸收,Fe2+易被机体吸收,Fe3+需还原为Fe2+才能进入细胞中,而且在酸性环境中易还原,因此,铁剂与制酸剂合用可影响铁离子的吸收。
另外,制酸剂与酮康唑合用可使酮康唑的吸收减少,血药浓度下降,有效率降低[4]。
这是因为酮康唑在酸性环境中易吸收,而制酸剂可降低酸度。
4 重复用药笔者在临床上经常看到对药理不甚了解而重复用药的现象,如胃复安和吗丁啉,均属多巴胺受体拮抗剂,作用基本相似,属重复用药。
而且二者合用后毒副作用可能增强,可致内分泌紊乱、溢乳、男性乳房发育、血清催产素增高等。
[参考文献][1] 万仁忠,苏美英,周茂金.不合理用药处方分析[J].中国临床医生,2006,27(9):48-49[2] 谢惠民,王毓友.氨茶碱的合理应用[J].中国医刊,2005,35(4):44[3] 盛新华.西咪替丁与其他药物不合理配伍分析[J].中国临床医生,2007,31(4):48[4] 陈灏珠.实用内科学[M].9版.北京:人民卫生出版社,1993:1318[收稿日期] 2009-05-05喹诺酮类药物的合理应用马 静(南京医科大学第二附属医院,江苏南京210011)[关键词] 喹诺酮类;耐药性;合理应用[中图分类号] R969.3 [文献标识码] B [文章编号] 1008-8849(2010)08-1039-02 喹诺酮类药物是60年代发展起来的一类抗菌药物,该类药物以其抗菌谱广、抗菌作用强、剂型多样、使用方便、与其他抗菌药物之间交叉耐药现象较少等优势颇受临床青睐。
目前,此类药物已被广泛用于治疗各种感染性疾病。
然而,随着新的氟喹诺酮类抗菌药不断问世,其耐药性与不良反应的报道日渐增多,如何指导人们合理的使用这类药物已迫在眉睫,现就此问题提出以下几点建议。
1 选用药物要结合各代的抗菌谱和作用特点抗细菌感染研究结果表明,喹诺酮类是一类具有独特抗菌作用机制的药物,作用机制是抑制细菌DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶Ⅳ,与其他类抗菌药无明显交叉耐药性。
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抗菌药物的选择
选择哪种抗菌药物
感染部位的常见病原学 能够覆盖病原体的抗菌药物
优化药代动力学/药效动力学（PK/PD） 考虑病人生理和病理生理状态
高龄/儿童/孕妇/哺乳 肾功能不全/肝功能不全/联合肝肾功能不全 杀菌和抑菌/单药和联合/静脉和口服/疗程
细菌存在能泵出喹诺酮类药物的外排系统，降低菌体 内药物的浓度而出现耐药。 这种机制是形成细菌多重耐药的主要原因。
FNQs耐药性发生机制(3)
质粒介导的耐药
耐药质粒上基因编码的产物可保护细菌DNA回 旋酶免受FNQs的抑制 对拓扑异构酶Ⅳ的保护作用不明显 某些致突变质粒可使细菌染色体突变率增高
支原体、衣原体
对沙眼衣原体、肺炎支原体、解脲支原体和人型支原 体等病原微生物有一定的抑制或杀灭作用。
嗜肺军团菌
几种FQNs的抗结核活性比较
药物
环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 司帕沙星
MIC
(μg/ml) 0.5—2 0.5—2 0.25—0.5 0.12—0.5
MIC50
(μg/ml) 0.5—2 0.5—1.3 0.25—0.5 0.25
*
个别省市对环丙沙星的耐药率高于80%，对左氧氟沙星的耐药率接近80%。
FNQs的耐药形势
2009年我院临床常见G+菌的FNQs耐药率:
FNQs的耐药形势
卫生部全国细菌耐药监测网对大肠埃希菌的耐药率监测：
时间 2002-2003年 2004-2005年 2006-2007年 医院数 20家 84家 环丙沙星 59.6% 64.9% 71.3% * 左氧氟沙星 51.5% 56.7% 67.2% * 莫西沙星 39.6% 55.7% -
O F N N O N
O OH
NH2 F H3C H3C N CH3 N F
O
O OH
N
NH2 O F H3C H3C N CH3 N F N
O OH
4
5
O F N H2N OMe N N
O OH
N
O O OH N OMe N
garenoxacin
喹诺酮类的抗菌谱和适用范围
全 泌 身 尿 感 道 染 感 染
FQNs的抗菌谱及抗菌活性
分支杆菌
司氟沙星、左氧氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星对结核 分枝杆菌和其他分枝杆菌具有一定的抗菌作用，可作 为二线抗结核药物。 左氧氟沙星比氧氟沙星有更好的抗结核活性和更高的 生物利用度，其强度是氧氟沙星的2倍，临床药理显示 ，该药对巨噬细胞内外的结核菌有很好的杀菌作用。
FQNs的抗菌作用机制
抑制细菌的DNA拓朴异构酶(Ⅱ和Ⅳ)，从而影响细 菌DNA的复制。
通过与细菌DNA、DNA回旋酶或拓扑异构酶Ⅳ发生交互作用 形成三元复合物，诱导DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ发生构型 改变，从而导致这种酶对DNA不能发挥正常的功能，最后导 致DNA降解及菌体死亡。 拓朴异构酶Ⅱ(DNA回旋酶)：主要影响DNA合成过程中切口 封闭功能，而阻碍细菌DNA合成。在G-菌中喹诺酮主要抑制 DNA回旋酶。 拓扑异构酶Ⅳ：负责将子代的DNA解环连，喹诺酮类抑制此 酶，影响子代DNA解环连而干扰DNA复制。在G+菌中喹诺酮 类主要影响拓扑异构酶Ⅳ。
严格控制氟喹诺酮类药物作为外科围手术期预防用药。 泌尿外科手术推荐预防药物：第一、二代头孢，环丙沙星。
美国感染病学会公布预防手术感染指南(2004）
氟喹诺酮类可适用的手术：经腹或阴道子宫切除术，结肠手术。 不推荐：心胸和血管手术；髋或膝关节成形术。 氟喹诺酮类须在术前120分钟内开始滴注第一剂。
第四代: 莫西沙星 加替沙星 西他沙星 吉米沙星
肠
铜
绿
非
典 型
阳
性 菌
厌
氧 菌
杆
第三代: 格帕沙星 (第二组) 左氧氟沙星 司帕沙星 第三代: 氧氟沙星 (第一组) 诺氟沙星 环丙沙星 第二代: 吡哌酸 第一代: 萘啶酸
假
单
菌
菌
胞
菌
喹诺酮的特点和副作用
分代
Ⅰ
特点
仅用于泌尿系统感染
副作用
典型喹诺酮副作用
抗菌，可分为： 浓度依赖性药物
氨基糖苷类、 FQNs、酮内酯类(泰利霉素)、两性霉素B 杀菌作用取决于峰浓度，与作用时间关系不密切。 可通过提高Cmax(不超过最低毒性剂量)来提高临床疗效。 评价参数：AUC24h/MIC(AUIC)，Cmax/MIC，SBA，FBA * SBA和FBA指给药后可以杀灭99.9%细菌的最大血清或体液稀释倍数 。它与血药浓度成正比，与MBC成反比，是反映PK/PD的综合参数 研究表明,对于细菌性心内膜炎、菌血症、中性粒细胞减少伴发热 等严重感染，峰值SBA应大于8，临床治疗方有效。 FBA可反映给药后脑脊液、胸腹水、胆汁、胰液、尿液等体液杀菌 效价，为控制局部感染设计给药方案的参考依据。 氨基糖苷类和氟喹诺酮类的Cmax/MIC达到8-10，对G-杆菌的 AUC24h/MIC＞125，对G+球菌＞30。
FNQs的临床应用—呼吸系统感染
CAP
不建议将呼吸FNQs作为一线用药,可用于二代头孢、青 霉素类药物过敏或耐药的感染。 2007年IDSA/ATS成人CAP指南：有基础疾病或最近使用 过抗生素、大环内酯耐药肺链感染率较高地区：单用呼 吸FNQs或新大环内酯＋β-内酰胺类。
HAP
无MDR危险因素早发性HAP初始经验治疗：可选呼吸FNQs 或环丙沙星 有MDR危险因素晚发性HAP初始经验治疗：抗铜绿假单胞 菌活性的FNQs(联合用药)，如环丙沙星，左氧氟沙星； 嗜肺军团菌感染；嗜麦芽窄食单胞菌感染。
其它因素
抗菌药物的选择
抗菌谱 通读药物说明书和相关资料 组织穿透性
抗菌药物的特性 脂溶性/分子量 组织特性（血运/炎症） 急性感染/慢性感染 细胞内病原体 体内特殊生理屏障 - 血脑屏障、血胰屏障、胎盘屏障等
耐药性 参考代表性资料/依靠当地资料 安全性 药物本身/制剂/工艺/杂质 费用/效益 失败或副作用致再治疗费用更高
FNQs的临床应用—围手术期预防感染
《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》卫 办医发〔2008〕48号，2008年3月24日
除泌尿系统外，不得作为其他系统的外科围手术期预防用药。 泌尿外科手术推荐预防药物：第二代头孢，环丙沙星。
《关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》卫办 医政发〔2009〕38号，2009年3月24日
FNQs耐药性发生机制(2)
染色体基因突变
胞浆膜通透性降低，对药物摄取量减少
喹诺酮类依靠革兰阴性菌的外膜蛋白(孔蛋白)和脂多 糖的扩散作用进入细菌体内，外膜蛋白和脂多糖的变 异可使细菌摄取药物的量减少而导致耐药。 一般引起低度耐药。
FNQs耐药性发生机制(3)
染色体基因突变
主动排出系统加强，促抗菌药外排
FNQs的体内过程(2)
代谢
经肝脏细胞色素P450系统氧化
排泄
大多数FNQs有45%-65%以原形从尿中排出 某些代谢物进入肠肝循环，通过粪便排出
清除半衰期
短清除半衰期：诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、氧氟沙星等， T1/2约3-5h 长清除半衰期：司帕沙星(17h)、加替沙星(7-14h)、莫西沙星 (12h)等
几种FNQs的药代动力学参数
药物 氧氟沙星 环丙沙星 左氟沙星 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星 单次口 服 400mg 500mg 200mg 400mg 400mg 320mg Cmax mg/L 5.85 2.56 2.69 4.1 3.1 1.48 Tmax (h) 0.64 1.25 0.92 1.4 2.5 1.8 T1/2 (h) 5.0 4.0 6.24 7.8 12 6.65 AUC mg·h/L 35.0 12.0 19.3 33.5 36 9.30 生物利 用度(%) 90 70 100 96 91 90 蛋白结 合率(%) 20 36.7 32 26 40 56.9 尿回 收(%) 80 40 80 82 25 35
光毒性和QT间期延长明显 无CYP450抑制 无光毒性 低CNS毒性 副作用降低?
Ball P. JAC 2000; 46:17-24
Ⅱa
Ⅱb Ⅲa Ⅲb Ⅳ
G-作用强，G+作用有限 环丙对铜绿假单胞作用最强
增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱 增强G+作用，增强厌氧菌和非典型 致病菌作用 明显增强G+作用 无氟,抗阳性菌作用强
MIC90
(μg/ml) 0.5—4 0.5—4 1.0 0.5
MBC
(μg/ml) 1—2 1—2 0.5—1 -
适应症范围
泌尿生殖系统感染 呼吸系统感染 伤寒、副伤寒 肠道感染 腹腔、胆道、盆腔感染 皮肤软组织感染
FNQs的临床应用
首选： 铜绿假单胞菌所致尿路感染：环丙沙星 细菌性前列腺炎：前列腺浓度可达血浓度的0.5-3倍 细菌性肠道感染 肠杆菌科或铜绿假单胞菌所致骨/关节感染：骨组织浓度可达血浓 度的0.3-2倍 伤寒沙门菌：成人患者 炭疽芽孢杆菌 可选： 肠杆菌科或非发酵革兰阴性菌败血症：FNQs血药浓度不高 不宜选用： 脑膜炎及颅内感染：要求最大治疗剂量，容易发生ADR 感染性心内膜炎：心脏毒性
FNQs的体内过程(1)
吸收
口服与静脉给药几乎等效：除诺氟沙星、环丙沙星外，大部分药物 的口服生物利用度达80%-95% 大多数FNQs蛋白结合率约20%-40%
分布
分布容积大于2 L/kg：在肺、肝、肾、膀胱、前列腺、卵巢、输卵 管和子宫内膜的药物浓度高于血药浓度 能集中在人肺泡巨噬细胞和多形核白细胞中 骨组织：骨组织浓度可达血浓度的0.3-2倍 前列腺：可达血浓度的0.5-3倍 脑脊液：脑膜炎症时可达抑菌或杀菌浓度 胎儿循环：透过血-胎盘屏障较多，胎儿血浓度可达母体血浓度的 50%-100% 浆膜腔和关节腔