如何防治阿片类药物引起的便秘

口服（胶囊或液体） 100～400 mg/d
24～72 h
纤维来源，与psyllium纤维比产气少 如果患者以前有便秘或卧床可能无效 纤维来源 ，需要饮用足量的水 （1 000～1 500 mL/d） 比山梨醇贵 没有咸味，是不错的选择 70%溶解，甜味 可作为基础用药，所有盐类缓泻 药可引起电解质紊乱，肾衰患者慎用
JJ，Vanner S.2005）：①阿片类药 物与肠道阿片受体结合，使肠蠕动 缓 慢 ，肠 液 分泌 减 少 吸收 增多；② 降 低 肠 肌 层 丛中兴 奋 性 和 抑 制 性 神经元的活性；③增加肠壁平滑肌 的肌张力并抑制协调性蠕动，从而 使非蠕动性收缩增加。由于人体对 阿片类药物肠作用耐受性的产生非 常缓慢，所以治疗过程中肠功能紊 乱将持续存在。
总结
目前, 我国政府已经加大力度 推广癌痛治疗工作, 逐步开放阿片 类药物的使用“禁区”。但癌症患 者接受阿片类药物治疗时，多数都 会遭遇便秘。遗憾的是这一严重不 良反应往往被忽视而不能及时得到 治疗。尽管便秘的严重性无法与威 胁生命的癌症本身相比，但如果不 及时治疗，可能严重影响癌痛患者 的生活质量。因此医生一旦为患者 开出阿片类止痛药处方，就应该同 时使用预防便秘的缓泻剂，以做到 早防早治。
阿片类药物引起便秘的机制
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最早发表的便秘评估标准包括 以下8个特征性症状：腹胀、胃胀； 排 气减 少；肠 蠕 动次 数减 少；溢 出 稀水样便；直 肠胀满、受压迫；肠 蠕 动 时直 肠 疼 痛；便 量 减 少；排 便不尽 感及里急后重（M c Milla n SC，Willia ms FA.1989）。而临床 上比较常用的评估标准是：排便费 力；排 便次 数减 少；排 便 量减 少且 粪便呈硬块状。阿片类药物通过以 下机制引起肠功能紊乱（G a llig a n
2.选择合适的阿片类药物 不同的阿片类药物在中枢与胃 肠道的药物分布比例也不同，例 如：芬太尼在中枢与胃肠道的药 物分布比例是1∶1.1，而吗啡为 1∶3.4。有研究表明，便秘的严 重程度与使用的阿片类药物的种 类有关（Schwarzer A，Nauck F， Klaschik E.2005）。与吗啡和二 氢吗啡酮相比，芬太尼透皮贴剂和 美沙酮引起的便秘程度要轻一些。 而吗啡经不同给药途径给药(口服 / 皮下)所引起便秘的严重程度无明 显差别。 有作者对使用不同阿片类药物 的便秘发生率进行了回顾性队列 研究（Staats PS，Markowitz J， Schein J.2004）。1 836例患者分 别接受不同药物治疗(芬太尼透皮 贴剂组601例，缓释羟考酮组721 例，吗啡组514例)，结果发现：芬 太尼透皮贴剂便秘发生率为3.7%， 缓释羟考酮便秘发生率为6.1%，吗 啡便秘发生率为5.1%。调整混杂 因素（种族及追加的阿片类药物 剂量）后，与芬太尼透皮贴剂相 比，缓释羟考酮的便秘发生风险高 78%，吗啡的便秘发生风险高44%。 这项结果表明：使用芬太尼透皮
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学术视野 疼痛药物的合理应用
所需剂量的五分之一就可缓解吗 啡引起的恶心、呕吐和瘙痒，但 这一剂量并不能缓解便秘，如果增 加剂量，则影响止痛效果。因此 不推荐常规使用纳洛酮。McNiol等 （McNicol ED，Boyce D，Schumann R，et al .2008）对2007年1月发表 在Medline及EMBASE（医学文摘资料 库）上有关阿片受体拮抗剂治疗阿 片类药物引起的肠功能紊乱的文章 进行荟萃分析后认为，目前还没有 足够的证据来支持纳洛酮治疗阿片 类药物引起的肠功能紊乱的安全性 和有效性。
贴剂者发生便秘的风险远远低于 使用缓释羟考酮及吗啡者。Clark 等（Clark AJ，Ahmedzai SH， Allan LG，et al .2004）的研究认 为芬太尼透皮贴剂与控释吗啡相 比，两者镇痛效果无明显差别，但 芬太尼透皮贴剂便秘和嗜睡发生 率偏低。Tassinari等（Tassinari D，Sartori S，Tamburini E， et al.2008）采用荟萃分析并系统 回顾了1966年至2007年6月发表在 Medline及EMBAS(医学文摘资料库) 上有关经皮阿片制剂（芬太尼透皮 贴剂及丁丙诺啡）和缓释吗啡片用 于中重度疼痛时不良反应的文章， 结论是经皮阿片制剂便秘发生率要 比缓释吗啡低，而其它不良反应发 生率相似，因此患者更愿意选择经 皮阿片制剂。
学术视野 疼痛药物的合理应用
我国政府已经加大力度推广癌痛治疗工作, 逐步开放阿片类药物 的使用“禁区”。但癌症患者接受阿片类药物治疗时，多数都会遭遇 便秘。遗憾的是这一严重不良反应往往被忽视而不能及时得到治疗。
如何防治阿片类药物引起的便秘
清华大学第二附属医院麻醉疼痛医学科 于翠萍 安建雄 教授 [中图分类号]R971 [文献标识码]A [文章编号]1671-945X（2008）08-0074-03
甲基纳屈酮（MNTX）是美国 Progenics公司开发的第一个外周阿 片受体拮抗剂。目前有很多研究报 告其治疗阿片类药物引起便秘的有 效性和安全性（Thomas J，Karver S，Cooney GA，et al .2008），结 论较为一致认为：甲基纳屈酮可缓 解阿片类药物引起的便秘，且不影 响止痛效果及不引起戒断症状。可 经口服、静脉及皮下给药等多种途 径给药，口服剂型中包括肠胞衣制 剂。对胃肠功能紊乱的患者，口服 到达吸收部位慢，影响疗效，胃肠 外给药途径比较受欢迎。甲基纳屈 酮有以下特点：①作用于外周μ受 体，并不激活中枢阿片受体，可能 是竞争性拮抗；②安全，一系列试 验均没发现其有严重毒副作用，常 见不良反应为腹痛、腹泻、胃肠胀 气及眩晕；③作用快, 数分钟可起 效；④治疗便秘比大便通泻剂和软 化剂疗效好；⑤作用途径不唯一， 可直接与胃肠道上阿片受体结合起 效，也可经血液分布全身与阿片受 体结合。因此，甲基纳屈酮不仅可 治疗阿片类的胃肠副作用，也可治 疗胃肠外不良反应；⑥不通过血脑 屏障，不减弱阿片剂的中枢镇痛作 用。目前美国FDA已批准甲基纳屈
3.阿片受体拮抗剂 动物实验及临床试验证实，拮 抗胃肠道内的μ受体可逆转阿片 类药物引起的便秘（Becker G， Galandi D，Blum HE.2007）。因 此寻找一种既能阻断外周μ受体而 又不影响阿片类中枢镇痛效果的药 物，成为人们追求的目标。目前虽 然有不少关于阿片受体拮抗剂治疗 阿片类药物所致便秘的研究，但没 有得出肯定的结论。 纳洛酮是一种非选择性阿片受 体拮抗剂，可对抗阿片类药物的 胃肠道副作用。虽然有一些作研 究者将纳洛酮用于治疗阿片类药 物引起的便秘，但研究结论很不 一致。Liu等（Liu M，Wittbrodt E.2002）的研究认为，纳洛酮虽可 缓解阿片类药物引起的便秘，但同 时也降低阿片类药物的止痛效果。 Cepeda等（Cepeda MS，Alvarez H，Morales O，et al .2004）的研 究结论为，只需拮抗吗啡止痛效果
专家简介
安建雄，清华大学第二附属 医院(玉泉医院)麻醉与疼痛医 学科科主任, 副主任医师。美 国匹兹堡大学麻醉学系客座研 究员。
曾留学英国牛津大学和美 国匹兹堡大学麻醉学系4年。兼 任中华麻醉学会神经外科麻醉 委员会委员、世界疼痛医师协 会中国分会秘书长、北京市卫 生局麻醉与疼痛质量控制委员 会成员等职。目前主要研究方 向：“麻醉深度监测”、“急 慢性疼痛治疗(包括产科和分勉 镇痛)”及“肌肉松弛药”。
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酮溴化物用于治疗阿片类药物引起 的便秘（Lang L.2008）。
爱维莫潘（Alvimopan）是 Adolor公司开发的外周阿片受体拮 抗剂。其与甲基纳屈酮的组织分布 形式不同，仅可与胃肠壁上的阿片 受体结合,且由于只能口服才能起 效而仅有口服剂型。该药与μ受体 的亲和力强于κ受体及σ受体，且 与μ受体的亲和力比纳洛酮强。 研究显示爱维莫潘可缓解阿片类 药物引起的肠功能紊乱且不影响 阿片类药物的止痛效果（Paulson DM，Kennedy DT，Donovick RA， et al.2005）。目前FDA已批准该药 （胶囊）用于治疗肠切除手术后引 起的肠梗阻。
阿片类药物引起便秘的特点是 患者不会因长期用药而对阿片类药 物的便秘产生耐受，便秘不仅出现 于用药初期，而且还会持续存在于 阿片类药止痛治疗的全过程。便秘 如得不到及时控制,可引起严重并 发症,成为有效缓解疼痛的最大障 碍。同时便秘可严重影响疾病的治 疗，使治疗中断大大延长患者住院 时间，严重影响患者的生活质量。 因此，预防和治疗便秘不良反应始 终是阿片类药物止痛治疗期不容忽 视的问题。现就阿片类药物引起便 秘的防治略述如下。
阿片类药物是目前治疗中重度 疼痛最重要的药物，然而此类药 物可引起恶心、呕吐和嗜睡等诸多 不良反应。不过上述不良反应通常 在一周内可被多数患者耐受；即使 较为严重通气不足也极易被患者耐 受。然而，惟独便秘不仅发生率高 达90%～100%（张丽莹.2004）而且 最不易耐受。2002年美国一项对医 生的问卷调查表明：受访医生中， 认为便秘是阿片类药物最重要的不 良反应者占47%，认为便秘是次重 要不良反应者占38%，远远超出其 它不良反应比例。美国另一项对60 例患者的调查也表明：97%的患者 对疼痛治疗满意，但超过95%的患 者使用吗啡出现便秘。
便秘的治疗
1.缓泻药 使用单一软便药通常无效，需 要常规使用刺激性泻药。特别是 每天液体摄入量少于2 L时，不宜 提倡单纯应用大剂量缓泻剂和仅 增加食入纤维素（Plaisance L， Ellis JA.2002）。关于不同缓泻 剂治疗阿片类药物引起便秘的疗 效，目前缺乏对照研究（Cherny
N，Ripamonti C，Pereira J， et al.2001）。一种常用的方法是 联合使用含有番泻叶和磺琥辛酯钠 的药物, 可解除肠蠕动缓慢、粪便 干燥、硬结，大多数病人在给药 后8～10小时引起肠蠕动和排便。 可供选择的缓泻药表1（John M， Swegle，Pharm.D.2006）。但这些 缓泻药的作用不仅无特异性，效果 也无法预测，而且经常会引起腹泻 和痛性痉挛。此外，临床上某些患 者即使大量使用缓泻剂，便秘仍然 持续存在。因此需要有新的、特异 性的、针对病理生理的治疗方法。
比沙可啶 （双醋苯啶）
番泻叶
软便类 多库酯钠 （磺琥辛酯钠）
口服（粉末或胶囊）
12～48 h
1～3次/d
口服（胶囊）
12～48 h
1～4次/d
口服（胶囊、薄片或粉末） 12～48 h
1～3次/d
Fra Baidu bibliotek
口服（液体） 15～60 mL/d 口服（粉末） 17 g溶于水中240 mL/d 口服（液体） 15～60 mL/d
（本文参考文献简化标注，如 需查阅详细参考文献，请登陆www. chinapid.com或与编辑部联系。）
表1.治疗阿片类药物引起的便秘可选择的药物
缓泻药
成人剂量
起效时间
备注
容积类 甲基纤维素
聚卡波非
Psyllium纤维 （欧车前亲水胶） 渗透类 乳果糖
聚乙二醇
山梨醇
盐类 枸橼酸镁
氢氧化镁 （氧化镁乳剂） 磷酸钠 （碳酸钠） 刺激类
便秘的预防
开始服用阿片类药物时，患者 要增加液体摄入、增加活动量或食 用含纤维素的饮食，建立和保持规 律的排便习惯，配合安静的排便环 境和充足时间。然而，这些措施 对每天服用阿片类药物的患者作用 有限，最好的方法是在采用这些方 法的同时，每天预防性地服用一些 软化剂、润滑剂或缓泻剂，如石蜡 油、番泻叶、麻仁丸、便乃通等。
24～48 h 24～48 h 24～48 h
口服（液体） 240 mL/次 口服（液体） 15～60 mL/次 经直肠 灌肠
0.5～3 h 0.5～3 h 30 min内
口服 10～15 mg 1～3/次 直肠 每天1粒 栓剂（10 mg） 口服（液体或片剂） 2片～4片/d
口服 6～12 h 直肠 15～60 min 6～12 h