药物性肝损伤的研究现状及存在问题_李保森

DILI 分型肝细胞型胆汁淤积型混合型ALT/ALP 比值≥5，或ALT ＞2×ULN ，ALP 正常≤2，或ALP ＞2×ULN ，ALT 正常2＜ALT/ALP 比值＜5及ALT ＞2×ULN ，ALP ＞1×ULN常见药物对乙酰氨基酚、别嘌呤醇、胺碘酮、阿莫西林、高效抗反转录病毒药物、异烟肼、酮康唑、氨甲喋呤、非甾体类抗炎药、吡嗪酰胺、利福平、他汀类药物、特比萘芬、四环素类、托吡酯和丙戊酸等甲基睾丸酮及口服避孕药阿莫西林-克拉维酸、血管紧张素转换酶抑制剂、卡马西平、氯林可霉素、环丙沙星、红霉素、非甾体类抗炎药、苯妥英钠、他汀类药物、磺胺类药物、特比萘芬、他莫昔芬和四环素表1DILI 分型及常见导致DILI 的药物[2-3]Table 1Classification of DILI and common drugs inducing DILI [2-3]注：ULN.正常值上限1概述1.1定义药物性肝损伤（drug-induced liver injury,DILI）指药物和（或）其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤，或药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病，临床上可表现为急/慢性药物性肝炎和药物性肝硬化。

1.2DILI 分型及常见导致DILI 药物在西方国家，解热镇痛药、抗生素、抗惊厥药物和精神药品是常见导致DILI 的药物，在我国中草药、抗结核药物及保健营养品所致DILI 较为常见。

根据用药后ALT和ALP 水平升高的特点，DILI 主要分为3种类型:肝细胞型、胆汁淤积型和混合型[1]。

导致不同分型肝损伤的药物见表1。

胆汁淤积型和急性肝细胞型DILI 患者比较，后者病死率明显高于前者，但胆汁淤积型极易慢性化，而出现黄疸的急性肝细胞型DILI 病死率可高达10%[2-4]。

根据DILI 发病机制不同，可分为可预知型和不可预知型。

可预知型是由药物或其代谢物的直接毒性所致，以对乙酰氨基酚引起的肝损伤为代表，这种肝损伤有浓度依赖性，在欧洲和北美是十分常见的导致DILI 原因。

然而部分DILI 是不可预知型的，此类肝损伤的发生与药物剂量无明显相关性，这可能与机体为特异性体质有关。

特异性体质DILI 又可进一步分为免疫介导的DILI 和非免疫介导的DILI ，前者由于患者出现过敏反应而致肝损伤，后者由于肝毒性代谢产物作用于具有特异性体质的个体而出现肝损伤。

1.3发病机制DILI 的发病机制尚未完全明确，目前认为DILI 的发生除了受性别、年龄、营养状态、肝脏基础疾病、联合用药及饮酒等因素影响外，主要与遗传因素有关。

Kaplowitz [5]认为DILI 应包括环境因素和遗传易感性共同作用引起的初始肝细胞特异性损伤的“上游”事件和发生在线粒体中的细胞损伤途径及细胞保护途径平衡破坏的非特异性“下游”事件。

Russmann 等[6]提出了DILI 发病的三步机制学说，即首先药物及其代谢产物直接引起细胞应激，并抑制细胞内线粒体功能或活化机体特异性的免疫反应（内在途径）；细胞损伤（初始损伤）引起线粒体通透性转变（mitochondrial permeability tran-[作者单位]100039北京，解放军第三〇二医院非感染性肝病诊疗中心（李保森、孙颖）药物性肝损伤的研究现状及存在问题李保森，孙颖［摘要］药物性肝损伤是由于药物和（或）其代谢产物引起的肝细胞毒性损伤，或药物及其代谢产物引起的过敏反应所致的疾病。

因其发生范围广，预测性差，且无特异性治疗方案，日益成为威胁人类健康的“隐形杀手”。

本文针对药物性肝损伤的研究现状和存在问题进行探讨，以期加强临床医生在用药时的关注。

［关键词］药物性肝损伤；肝疾病；肝功能衰竭［中国图书资料分类号］R575.1［文献标志码］A ［文章编号］1007-8134(2013)05-0263-04Research status of drug-induced liver injury and its existing problemsLI Bao-sen,SUN YingDiagnosis and Treatment Center for Non-Infectious Liver Diseases,302Hospital of PLA,Beijing 100039,China[Abstract]Drug-induced liver injury (DILI)is a type of hepatotoxicity damage caused by drugs and/or their metabolites,or the disease caused by allergic reactions to drugs and their metabolite.DILI is an invisible killer and threatens human health due to a wide occurrence,poor predictability and no specific treatment strategies.In this paper,the research status and existing problems of DILI are discussed for improving clinicians ＇attention to the use of drugs.[Key words]drug-induced liver injury;liver diseases;liver failuresition,MPT）；最后MPT引起了肝细胞凋亡或坏死。

此外药物还可触发免疫反应（外在途径），通过死亡受体介导的信号途径导致肝细胞的凋亡及坏死。

1.4临床及病理表现DILI发生的范围很广，临床特征缺乏特异性。

由免疫介导的DILI患者通常会出现发热、皮疹、瘙痒及嗜酸性粒细胞增多，非免疫介导的DILI则无特异性表现。

DILI主要病理表现为：中央静脉周围为主的肝细胞坏死；富含中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的炎性细胞浸润；炎症反应较轻的肝细胞和（或）毛细胆管性淤胆；小泡性脂肪变性为主的混合性肝细胞脂肪变性；少数病例可出现上皮样肉芽肿结构[7]。

2目前存在问题2.1DILI发病率不断升高，形势不容乐观研究显示超过1000种药物可引发DILI[8]，DILI为当今肝病中的常见病，并日益成为人类健康的“隐形杀手”，服用处方药物的人群估计每年10000～100000例中就有1例DILI[9-14]。

已有报道显示DILI在服药人群中的发病率可高达14/100000[15]，约占所有药物不良反应的10%[9-11]，仅次于皮肤黏膜损害和药物热。

而有报道认为DILI在出现黄疸的肝病患者中发病率最高可达50%[16-19]。

我院对2002—2012年住院DILI患者的研究发现，DILI在非感染性肝病患者中呈逐年上升的趋势，2002年构成比为13.19%，而2012年为21.52%。

随着DILI发病率的升高，药物性肝衰竭发病率也呈明显上升趋势（论文正在投稿中）。

刘晓燕等[20]报道在各种原因导致的急性肝衰竭中，药物所致肝衰竭居第3位，仅次于HEV和HBV 感染所致肝衰竭。

药物性肝衰竭预后差，病死率可高达50%以上[21]，原因可能为我国人口趋老龄化，用药机会增多，肝脏的药物代谢能力逐渐降低，肝血流量减少，药物代谢速度变慢，药物在体内停留时间延长，从而增大DILI风险，研究显示DILI患者以中老年人居多[22-24]。

常彬霞等[25]报道不明原因导致的肝功能异常患者以中老年居多，病因以中毒性肝损伤为首位。

DILI发病率逐年升高的另一原因可能为患者自我药疗中存在对中药认识的误区，认为中药温和、无毒，可安心服用。

国内研究发现中药是导致DILI的重要原因之一：姚飞和汪燕燕[26]综合分析中国期刊全文数据库2001—2010年收录的9355例DILI发现，导致DILI的首要原因为中草药（约占21.15%）；陈昶铭等[27]报道中草药所致DILI高达50.27%；刘晓燕等[28]研究显示中药可能是国内肝衰竭的首要病因；滕光菊等[29]报道中药所致DILI占47.6%，而药物性肝衰竭患者中中药致病高达56.8%。

以上结果均提示中草药所致的肝损伤不容忽视，重新认识中药的安全性，加强健康教育，规范和监控中药使用等方面亟待解决。

2.2DILI缺乏统一和操作性强的诊断标准，防治困难由于DILI无特异性的临床征象，发病时间差异大，可在用药者无任何防备的情况下突然发病，且可模仿任何肝脏疾病的临床表现，临床与用药关系隐蔽，无特异性的诊断试验，有时即使肝脏活体组织检查也不能确诊。

大量不同语言的数百种杂志及涉及肝病学科与内外妇儿、精神病学、药理学、毒物学、遗传学、流行病学等相关DILI的文献仍未解决DILI的流行病学、诊断、治疗和预防问题，DILI 的诊治仍然是一个难题。

DILI诊断主要通过病史和排除肝损伤的其他病因，诊断可信度依赖于证据支持力度、排除其他疾病以及病例的数据完整性，特别强调排除肝损伤其他病因的鉴别诊断。

目前国内外常用的诊断标准主要包括条目式、评分表式和专家意见式。

1989年国际医学科学组织委员会在巴黎国际会议上达成了DILI诊断标准的共识意见[1]。

1993年Danan和Benichou[30]提出了急性药物性肝病因果关系评价标准表（RUCAM评分表），从用药与临床症状出现的时间关系、发病后ALT变化、药物反应时相评价、危险因素、伴随用药、排除其他因素、可疑药物致既往肝损伤及再用药反应等方面进行综合判断。

1997年Maria和Victorino[31]提出评价DILI因果关系的简易临床诊断量表，该标准量化以下几点：①用药与肝损伤的时间关系；②除外其他病因；③肝外症状（皮疹、发热、关节痛、白细胞减少及嗜酸性粒细胞增多＞6%）；④再用药时的用药反应；⑤所用药物是否有肝损伤报告等5个方面，进一步提高诊断的准确性和可操作性。

但是该评分仅限于有过敏症状的患者，评估无过敏症状患者时诊断不够准确。

但是上述诊断工具的有效性在各国间均未达成共识，2003年美国建立了DILI网络，专门成立因果关系判定委员会，制定一系列特殊设计的临床研究表格，开发有效的因果关系判断方法，应用复杂的计算机处理技术收集和分类相关信息，目的是为了开发提高药物性肝病诊断准确率的工具，建立DILI病例数据库，采集血样，为未来研究建立血清和基因样本库。

结合我国临床实际情况，2007年中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在总结了国内多家医院药物性肝病资料的基础上，参考国际标准，提出了急性药物性肝病诊断标准，主要分为诊断标准、排除标准和疑似病例3部分，但其更适用于病情简单的患者。