交联透明质酸钠凝胶的生物安全性研究
注射用交联透明质酸钠凝胶项目风险管理计划
风险管理计划项目名称：注射用交联透明质酸钠凝胶负责人：编写时间：批准人：批准时间：1、范围产品描述：本产品属于无源植入器械，预期临床适应症为用于面部真皮组织中层至深层注射填充以纠正中重度鼻唇部皱纹，属于130902整形用注射填充物III类医疗器械。
注射用交联透明质酸钠凝胶是以微生物发酵的透明质酸钠为原料，经化学交联制备而成，产品的形态为颗粒状凝胶，主要供医疗机构使用，可用于面部真皮组织中层至深层注射以纠正中重度鼻唇沟皱纹。
通过注射产品于鼻唇沟皱纹软组织，使皮肤凹陷得以填充，恢复平整皮肤。
治疗方法机理清楚、疗效确切，其结构和作用机理与瑞蓝2（Restylane）注射用修饰透明质酸钠凝胶相似，该产品由瑞典Q-Med公司研制，于1996年进入欧洲市场，2003年获得美国的FDA批准上市，2008年获得SFDA批准进入中国市场，目前已在临床上大量应用。
本风险管理计划主要是对产品在其整个生命周期内（包括设计开发、产品实现、最终停用和处置阶段）进行风险管理活动的策划。
2、职责与权限的分配2.1张海龙为风险管理提供适当的资源，对风险管理工作负领导责任。
保证给风险管理、实施和评定工作分配的人员是经过培训合格的，保证风险管理工作执行者具有相适应的知识和经验。
2.2研发人员负责产品设计和开发过程中的风险管理活动，形成风险分析、风险评价、风险控制、综合剩余风险分析评价的有关记录，并编制风险管理报告。
采购人员和检测人员从原料来源和检测方面收集信息并及时反馈给研发人员进行风险评价。
2.3研发人员对所有风险管理文档的整理工作。
3、风险分析3.1研发人员主要分析整个设计开发阶段已知和可预见的危害事件序列，研发人员分析产品生产后已知和可预见的危害事件序列，研发人员收集产品整个生命周期的结果并按照16号令的要求和YY/T0316-2016附录E.1的资料对所有已知和可预见的危害事件序列进行分类，组织各部门进行风险评价和风险控制措施的分析与实施并编制成相应的表格。
双相交联透明质酸钠
双相交联透明质酸钠1.引言1.1 概述双相交联透明质酸钠是一种重要的生物材料，具有广泛的应用前景和发展潜力。
作为一种具有多功能性和生物相容性的材料，双相交联透明质酸钠已被广泛应用于医学领域，如软组织修复、药物传递系统以及生物医学工程等。
双相交联透明质酸钠的特性使其在医学领域中具有独特的优势。
首先，双相交联透明质酸钠具有优异的机械性能，能够提供良好的支撑和保护作用，使其成为理想的组织修复材料。
其次，双相交联透明质酸钠具有高度的生物相容性和生物降解性，能够与人体组织相容并逐渐降解，在修复过程中不会产生副作用。
双相交联透明质酸钠的制备方法主要包括物理交联和化学交联两种方式。
物理交联是通过温度、pH值等条件的改变，使透明质酸钠分子之间相互交联形成网状结构。
化学交联则是通过添加交联剂使透明质酸钠分子之间发生共价键结合，形成更稳定的交联结构。
在医学领域中，双相交联透明质酸钠已被广泛应用于软组织修复方面。
其独特的结构和功能使其成为填充剂和支架材料的理想选择，能够帮助组织细胞生长和修复。
此外，双相交联透明质酸钠还可用作药物传递系统的载体，可通过调控透明质酸的交联程度和释放速度来实现精确的药物释放。
随着科学技术的不断发展，双相交联透明质酸钠的应用前景依然广阔。
未来，我们可以进一步研究双相交联透明质酸钠的制备方法和性能改进，以满足不同领域的需求。
此外，我们还可以探索双相交联透明质酸钠在组织工程和再生医学领域的应用，为人类健康做出更大的贡献。
1.2文章结构1.2 文章结构本文将按照以下结构进行叙述和分析双相交联透明质酸钠的定义、制备方法、应用前景和发展趋势。
2. 正文2.1 双相交联透明质酸钠的定义和特性在这一部分，将介绍双相交联透明质酸钠的定义和其特性。
首先，将对透明质酸钠进行简要介绍，解释其在医学领域的重要性和应用。
然后，将详细描述双相交联透明质酸钠的结构特性，包括其化学组成、分子结构和性质。
重点关注该材料的双相交联结构与传统透明质酸钠的区别，以及这种结构对其性能的影响。
《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》标准中质量控制方法的研究进展
•综述•《整形手术用交联透明质酸钠凝胶》标准中质量控制方法的研究进展于 浩1,2 姜爱莉1 李 敏1,2 付步芳2 综述，王召旭2审校（1.烟台大学 山东 烟台 264000；2.中国食品药品检定研究院 北京 102629）[摘要]透明质酸（Hyaluronic acid，HA）是人体组织成分之一，广泛存在于人体皮肤、软骨组织、韧带以及眼睛玻璃体中，具有良好的生物相容性、亲水性、粘弹性及低免疫原性。
生物工程生产的交联透明质酸钠凝胶具有相似的生物学特性，是目前最常用的注射微整手术填充材料之一。
该文首先回顾了注射整形行业的发展历史，同时分析了交联透明质酸钠凝胶在整形行业的应用，包括面部除皱、隆鼻颏、瘢痕修复等部分，重点阐述了整形手术用交联透明质酸钠凝胶质量控制的方法，包括交联剂残留量、透明质酸钠含量、溶胀度、蛋白质含量、重金属含量以及分子量等。
结合国内外交联透明质酸钠凝胶的研究动态，提出了今后的发展前景。
[关键词]透明质酸；交联透明质酸钠凝胶；注射整形；质量控制[中图分类号]R622 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2020）12-0185-05Research Progress of Quality Control Methods in the Standard of Cross-linkedSodium Hyaluronate Gel for Plastic SurgeryYU Hao 1,2,JIANG Ai-li 1,LI Min 1,2,FU Bu-fang 2,WANG Zhao-xu 2(1.Yantai University, Yantai 264000,Shandong,China;2.National Institutes for Food and Drug Control, Beijing 102629,China)Abstract:Hyaluronic acid (HA) is one of the components of human tissues. It is widely present in human skin, cartilage tissues, ligaments, and vitreous eyes.It has good biocompatibility,hydrophilicity, viscoelasticity,and low immunogenicity.The cross-linked sodium hyaluronate gel produced by bioengineering has similar biological characteristics and is currently one of the most commonly used filling materials for injection microsurgery.This article first reviews the development history of the injection plastic surgery industry,and analyzes the application of cross-linked sodium hyaluronate gel in the plastic surgery industry, including facial wrinkle removal, rhinoplasty, scar repair and other parts, focusing on the use of plastic surgery The method of quality control of sodium hyaluronate gel includes the residual amount of crosslinking agent, sodium hyaluronate content, swelling degree, protein content, heavy metal content and molecular weight. Combining the research development of cross-linked sodium hyaluronate gel at home and abroad, the future development prospects are proposed.Key words:hyaluronic acid;cross-linked sodium hyaluronate gel; injection shaping; quality control基金项目：国家重点研发计划（编号：2017YFC1105000）通信作者：付步芳，主任药师，研究生导师；研究方向：生物材料和医疗器械的质量控制；E-mail：**************王召旭，研究员、博士、研究生导师；研究方向：医疗器械生物安全性评价；E-mail：****************.cn 第一作者：于浩，硕士；E-mail：*****************并列第一作者：姜爱莉，教授、博士；研究方向：海洋生物化工；E-mail：***************透明质酸（Hyaluronic acid,HA）是由双糖单位重复排列而成的线性高分子直链多糖聚合物，是细胞外基质的重要成分，其分子量可达107Da [1]。
贝丽姿-注射用交联透明质酸钠凝胶专家共识(2018)
•整形美容• •论 著•贝丽姿®-注射用交联透明质酸钠凝胶专家共识（2018）中国整形美容协会新技术与新材料分会[摘要]透明质酸填充剂注射可有效改善面部凹陷、皮肤静态皱纹和组织轮廓，同时因其安全可吸收、操作便利，且效果立即显现，成为目前微创注射美容项目中最常使用的填充剂。
贝丽姿®-注射用交联透明质酸钠凝胶上市不久即得到众多专家及就医者的认可，为了使治疗更加有效和安全，同时尽可能降低治疗过程中不良反应的发生率，于2018年7月制定并发布了《贝丽姿®-注射用交联透明质酸钠凝胶专家共识（2018）》。
本共识内容涉及贝丽姿®-注射用交联透明质酸钠凝胶的产品特点、有效性和安全性、适应证、禁忌证、术中操作、注意事项、并发症及处理等多个方面，为使用贝丽姿的专业医师提供了规范化的操作建议和参考资料。
[关键词]微创注射；填充剂；专家共识；贝丽姿®-注射用交联透明质酸钠凝胶[中图分类号]R622 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2019）06-0073-05Chinese Expert Consensus Document on Cross-linked Sodium Hyaluronic AcidGel(Beilizi)2018Chinese Association of Plastics and Aesthetics New Technology & Materials BranchAbstract: Hyaluronic acid filler injection can effectively improve facial depression, skin static wrinkles and tissue contour, and it is safe to absorb, easy to operate, and the effect is immediately apparent. It has become one of the most popular filler used in minimally invasive injection beauty projects. Cross-linked Sodium Hyaluronic Acid Gel(Beilizi) has been soon approved by many experts and beauty seekers.In order to make treatment more effective and safe, and to minimize the incidence of adverse reactions during treatment, “Chinese expert consensus document on Cross-linked Sodium Hyaluronic Acid Gel(Beilizi)2018”was developed and released in July 2018. This Consensus covers the product characteristics, effectiveness, and safety of Cross-linked Sodium Hyaluronic Acid Gel (Beilizi), indications, contraindications, procedures, precautions, complications, and handling. In many ways, standardized practice recommendations and references are provided for professional physicians.Key words: minimally invasive injection; filler; expert consensus; Cross-linked Sodium Hyaluronic Acid Gel(Beilizi)第一作者：陈光宇，中国医学科学院整形外科医院注射美容中心，副主任医师；主要研究方向：整形美容外科；E-mail:chenyangofchina@近年来，随着微创注射美容的兴起，透明质酸填充剂因其安全可吸收、操作便利、效果立即显现的特点，成为目前微创注射美容项目中最常使用的填充剂[1]。
交联透明质酸钠微生物限度检查方法验证
率试验。③供试品对照组 ：不加入测试菌，测定供试第13期 （7月上）
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·药物研发·
1 材料和方法
1.1 菌株与培养基
金黄色葡萄球菌、枯草芽胞杆菌、铜绿假单胞菌、 白色假丝酵母、黑曲霉和大肠埃希菌 6 种菌株均购自中 国食品药品检定研究院，批号分别为 ：191024、190822、 191112、191031、191010、191022。
在前期摸索的提高稀释倍数方法的基础上，依据《中国药典》2015 版采用滤纸过滤加薄膜过滤法对交联透明质酸钠进
行微生物限度检测。结果：需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数检查试验中 5 种测试菌的回收率均在 0.5~2.0 之间，符合规定。
结论 ：该检查方法操作方便，结果准确可靠，适用于交联透明质酸钠的微生物限度检测。
关键词 交联透明质酸钠 微生物限度 薄膜过滤法
中图分类号 ：R917
文献标志码 ：A
文章编号 ：1006-1533(2020)13-0070-03
Validation of microbial limit test method for cross-linked sodium hyaluronate
XU Wen1*, CAO Yi1, WU Jianying2** (1. Shanghai Jianhua Fine Biological Products Co., Ltd., Shanghai 200231, China;
交联透明质酸体外降解和细胞毒性研究
２１ ０ １年 １ ２月
浙 江 工 业 大ＥＲＳ ＴＹ Ｉ ＯＦ ＴＥＣＨＮ０ＬＯＧＹ
Ｖｏ Ｉ ９ Ｎｏ ６ ｌ３ ．
Ｄｅ． ２ １ ｃ Ｏ１
交联透 明质酸体外 降解 和细胞毒性研究
Ｋｅ ｏ ｄ ：ｃ ｏ ｓ ｌ ｋ ｄ ｈ ａ ｕ ｏ ｉ ｃ ｄ ｅ ｒ ｄ ｔｏ ｎ ｖ ｔ ｏ；ｃ ｔ ｔ ｘ ｃｔ ｙ ｗ ｒ ｓ ｒ ｓ —ｉ ｅ ｙ ｌ ｒ ｎ ｃ ａ ｉ ；ｄ ｇ ａ ａ ｉ ｎ ｉ ｉｒ ｎ ｙ ｏ ｏ ｉｉ ｙ；ｂ ｏ ｔ ｒａ ｓ ｉ ｍａ ｅ ｉ ｌ
透 明质 酸 （ ａｕ ｏ ｉ ａｉ ， 下 称 ＨＡ） 一 Ｈｙ ｌｒｎｃ ｃ 以 ｄ 是
充 剂 ， 入后 可维持 一定 的前 房深度 ， 注 不仅 便 于手术 操 作 ， 有保 护角膜 内皮 细胞及 眼 内组织 ， 还 减少 手术
种独 特 的线 性大 分子 粘多 糖 ， 由葡 萄糖 醛 酸 和 Ｎ 乙 一
ＦＥＮＧ ｌ ，Ｈ ＵＡＮＧ ｎ ，Ｓ Ｌｉ ，Ｚ ＡＮＧ ｕ ｅ ｅ ｇ ，Ｈ Ｕ ｎ ｐ ｎ Ｈａ Ｘｉ Ｕ Ｈ Ｈ ｉｈ ｎ 。 Ｙｏ ｇ ｉ ｇ
（ ． ｏｌ ｅｏ ｈ ｒ ｃ 。Ｚ ｅ ａ ｇＵｎｖ ｒ ｉ ｆ ｃ ｎ ｌｇ ，Ｈａ ｇ ｈ ｕ ３ ０ ３ ，Ｃ ｉａ １ Ｃ ｌ ｇ ｆ ａ ｍａ ｙ ｈ ｊ ｎ ｉｅｓｔ ｏ ｈ ｏｏ ｙ ｅ Ｐ ｉ ｙ Ｔｅ ｎ ｚ ｏ １ ０ ２ ｈｎ ；
中图分 类号 ： ３ ． Ｘ１ １ ２ 文 献标识 码 ： Ａ 文章 编 号 ：０ ６４ ０ （０ １ ０ — ６ ００ １ ０ — ３ ３ ２ １ ） ６０ ３ —５
Ｒ， ￣ｍｒ ｈ ｏ ｅ ｒ ｄ ｔ ｎ ａ ｄ ｃ ｔ ｔ ｘｃｔ ｆｃ ｏ ｓ ｌ ｋ ｄ ｈ ａｕ ｏ ｉ ｃｄ ｉ ｉｒ ｅ ｎ ｄ ｇ ａ ａ ｉ ｎ ｙ ｏ ｏ ｉｉ ｏ ｒ ｓ －ｉ ｅ ｙ ｌｒ ｎ ｃ ａ ｉ ｎ ｖｔｏ ｏ ｙ ｎ
含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶
含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶1. 引言1.1 概述在医学和生物领域中，透明质酸钠凝胶以其良好的生物相容性和可持续释放性广泛应用于组织工程、药物传递和再生医学等领域。
然而，为了进一步改善其性能并满足不同需求，研究人员开始尝试利用微球来增强透明质酸钠凝胶的特性。
其中含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶引起了广泛关注。
1.2 文章结构本文将首先介绍左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的制备方法，并对其性质与特点进行详细探讨。
接着将重点讨论交联透明质酸钠凝胶及其特性，涵盖透明质酸钠的化学结构和性质以及交联技术在凝胶制备中的应用。
随后，我们将详细介绍含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶制备方法，包括材料选择与配比设计、制备工艺流程与条件控制、结构表征与性能评价方法。
在实验结果分析与讨论部分，我们将探究微球对透明质酸钠凝胶性能的影响，并评估凝胶的生物相容性和可持续释放性。
最后，在结论部分总结研究工作并进行创新性和实用价值评价，并提出进一步研究的建议。
1.3 目的本文旨在阐述含左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的交联透明质酸钠凝胶的制备方法以及其在组织工程、药物传递和再生医学等领域中的应用前景。
通过系统地分析微球与凝胶之间相互作用、性能优化等方面的关系，为相关领域的研究人员提供参考和启发，并为该领域未来的深入研究提供基础和方向。
2. 左旋乳酸-乙二醇共聚物微球：2.1 左旋乳酸-乙二醇共聚物的制备方法：左旋乳酸-乙二醇共聚物微球的制备可以采用溶液共混法或者纳米乳液聚合法。
其中，溶液共混法主要包括两步：首先是将左旋乳酸和乙二醇以特定比例溶解在有机溶剂中，如甲苯或氯仿；然后通过加入冷却剂或调整温度，使得溶液中形成微球颗粒。
而纳米乳液聚合法则是通过将左旋乳酸和乙二醇作为单体，与表面活性剂相结合形成水/油型胶束，再通过加热、超声等方法使得单体发生聚合反应而形成微球。
2.2 微球的性质与特点：左旋乳酸-乙二醇共聚物微球具有许多独特的性质和特点。
宫安康用于预防稽留流产术后宫腔粘连效果研究
宫安康用于预防稽留流产术后宫腔粘连效果研究摘要：目的研究宫腔用交联透明质酸钠凝胶（宫安康）对于预防稽留流产术后宫腔粘连的临床效果。
方法选取2015年5月至2017年3月本院首次稽留流产患者40例，分为观察组和对照组，每组各40例。
两组均口服米非司酮片200mg及米索前列醇600ug促排出，并行清宫术，观察组清宫术后放入宫腔用交联透明质酸钠凝胶（宫安康），对照组不放。
术后均常规用促宫缩及预防感染药物，没有用其他促内膜再生药物。
术后3个月行宫腔镜复查，观察两组宫腔粘连情况。
结果观察组术后宫腔粘连发生率及发生后严重程度明显低于对照组，差异有统计学意义（< 0.05）。
结论宫腔用交联透明质酸钠凝胶（宫安康）具有较好的预防稽留流产清宫术后宫腔粘连的效果，疗效稳定，安全可靠，值得临床推广。
关键词：稽留流产；宫腔粘连；清宫术；宫安康。
稽留流产又称过期妊娠（流产），是指宫内胚胎或胎儿死亡后未及时排出者，其主要治疗方法为清宫治疗，而术中操作损伤宫颈黏膜和子宫内膜基底层，是导致愈合时出现宫颈和宫腔粘连的常见原因[1]。
有数据显示目前由于稽留流产造成的宫腔粘连高达23.9%，从而引起月经紊乱等一系列临床症状，并造成育龄女性不孕等作用[2]。
本文以首次稽留流产清宫术后患者为对象，研究和探讨宫腔用交联透明质酸钠凝胶（宫安康）对预防宫腔粘连的效果，现报道如下：1.资料与方法1.1一般资料选取本院稽留流产初治患者40例，年龄18～45岁，临床及实验室检查肝肾功能正常，取得本实验知情同意书并同意术后3个月内采取避孕措施，无相关药物过敏史及严重血液或凝血功能障碍、全身疾病、严重心脏病、糖尿病等疾病且依从性良好。
按多中心区组随机法法分成观察组和对照组，每组20例，两组患者的年龄、流产次数、术前宫腔粘连、月经情况等一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。
1.2方法对照组：行常规无痛人流流产术，术后不放任何防粘连材料。
交联型透明质酸钠凝胶
交联型透明质酸钠凝胶交联型透明质酸钠凝胶是一种现代化的美容产品，被广泛应用于面部填充、体态塑造等领域。
它的出现给人们带来了美丽与自信，从而在现代社会中脱颖而出。
首先，让我们来了解一下透明质酸钠凝胶的基本原理。
透明质酸是一种天然存在于人体组织中的物质，具有保湿、润滑、填充等作用。
而交联型透明质酸钠凝胶是在透明质酸的基础上经过化学交联处理，使其形成类似于凝胶状的物质。
这种凝胶不易被人体代谢，能够长时间保持在皮肤中，从而达到填充皱纹、塑造面部轮廓等效果。
交联型透明质酸钠凝胶具有多种优势。
首先，其具有很好的生物相容性，不会引起人体排斥反应。
其次，它可以逐渐被人体吸收代谢，不会在体内残留。
此外，凝胶注入后不会转移或变形，能够稳定地存在于注射部位。
更重要的是，凝胶注射过程简单、安全，不需要做大手术或开刀，一般只需局部麻醉就能完成。
这一点对于很多想要改善面部外观的人来说，无疑是个重要的福音。
交联型透明质酸钠凝胶的应用范围非常广泛。
首先，它可以用于填充面部皱纹和抚平细纹。
无论是法令纹、眉间纹还是鼻唇沟，凝胶都能够有效地将其填平，使皮肤显得更加紧致平滑。
其次，它还可以用于塑造面部轮廓。
有些人天生面部瘦削，通过凝胶的注射，可以使面部线条更加立体饱满，焕发出健康亮丽的光彩。
此外，凝胶还可以用于丰满唇部、提升眉尾、改善颈部皱纹等，可谓是功能多样。
然而，使用交联型透明质酸钠凝胶也需要注意一些事项。
首先，选择正规的医疗机构和专业的医生进行注射非常重要。
只有专业的医生才能准确判断注射量和注射部位，避免出现副作用。
其次，要遵守医生的建议，避免过量注射。
尽管透明质酸钠凝胶是相对安全的，但在注射过多的情况下，仍有可能引起不适甚至出现并发症。
最后，由于个体差异较大，使用凝胶后可能会有肿胀、红肿、瘀血等情况出现，这属于正常现象，可以通过冰敷等方式缓解。
总的来说，交联型透明质酸钠凝胶作为一种现代化的美容产品，改善了人们的外貌，提升了自信心。
医用自交联透明质酸钠凝胶预防宫腔粘连的有效性动物实验研究
化的机制 与 其 抑 制 ＴＧＦ－β１／ＣＴＧＦ 通 路 有 关，这 可 能是 ＧＢＥ 的治疗靶点之一。
参考文献： ［１］刘 辉，李 凤，苏 青，等．银 杏 叶 提 取 物 减 轻 糖 基 化 终 末 产 物
对大鼠肾脏 ＴＧＦ－β及 ＣＴＧＦ 表 达 的 影 响 ［Ｊ］．中 国 实 验 诊 断 学， ２０１１，１５（６）：９８０． ［２］唐 锦 辉，徐 钦 儒，刘 桐 林，等．银 杏 叶 防 治 大 鼠 肾 小 球 硬 化 及 肾 小 管 －间 质 损 害 的 实 验 研 究 ［Ｊ］．中 华 肾 脏 病 杂 志 ，１９９８，１４（３）：３９． ［３］Ｌｉｖａｋ ＫＪ，Ｓｃｈｍｉｔｔｇｅｎ ＴＤ．Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｒｅｌａｔｉｖｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｄａ－ ｔａ ｕｓｉｎｇ ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ ＰＣＲ ａｎｄ ｔｈｅ ２（－Ｄｅｌｔａ Ｄｅｌｔａ Ｃ（Ｔ）） Ｍｅｔｈｏｄ［Ｊ］．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２００１，２５（４）：４０２． ［４］赵 艳 玲，土 宗 谦，玛 江 敏，等．银 杏 叶 提 取 物 对 大 鼠 马 兜 铃 酸 肾 病 纤维化相关免疫组化 指 标 的 影 响 ［Ｊ］．中 国 中 西 医 结 合 肾 脏 病 杂 志 ，２００５，６（１１）：６３６． ［５］刘晓刚，刘素雁，隋满妹．银杏叶提取物治疗实验 性 肾 病 综 合 征 的 实 验 研 究 ［Ｊ］．中 国 中 西 结 合 肾 病 杂 志 ，２００６，７（４）：２０５． ［６］李 相 军，李 才，孙 广 东，等．银 杏 叶 片 对 单 侧 输 尿 管 梗 阻 大 鼠 肾 脏 的 保 护 作 用 ［Ｊ］．吉 林 大 学 学 报 （医 学 版 ），２００７，３３（１）：２９． ［７］张 春，朱 忠 华，刘 建 社，等．结 缔 组 织 生 长 因 子 在 单 侧 输 尿 管 梗 阻大鼠肾脏中的表达及 其 意 义 ［Ｊ］．中 国 病 理 生 理 杂 志，２００７，２３ （９）：１７８６．
交联透明质酸钠交联度
交联透明质酸钠交联度一、引言透明质酸钠（HA）是一种天然存在于生物体内的多糖，具有优异的保湿、润滑和生物降解性能。
在化妆品、医疗和生物材料等领域有着广泛应用。
然而，透明质酸钠在实际应用中存在一定的局限性，如力学性能不足、易降解等。
为了解决这些问题，研究人员通过对透明质酸钠进行交联改性，提高其性能。
本文将探讨交联透明质酸钠的交联度及其重要性，并介绍测量方法及影响因素。
二、交联透明质酸钠的定义与作用交联透明质酸钠是指通过化学键连接两个或多个透明质酸钠分子，形成三维网络结构，从而提高其力学性能、耐久性和生物降解性能。
交联过程中，透明质酸钠分子间的氢键作用减弱，而分子内部的氢键作用增强，使得分子链更加紧密，从而提高了透明质酸钠的物理和化学性能。
三、交联度的重要性交联度是衡量交联透明质酸钠性能的关键指标。
合适的交联度可以使透明质酸钠具有优良的力学性能、耐久性和生物降解性能。
然而，交联度过低或过高都会导致透明质酸钠性能的下降。
因此，掌握交联度对制备高性能的交联透明质酸钠产品具有重要意义。
四、交联度的测量方法交联度的测量方法主要有以下几种：1.乌氏粘度法：通过测量透明质酸钠溶液在特定条件下的粘度，计算交联度。
2.凝胶渗透色谱法：通过测量交联透明质酸钠分子在凝胶渗透色谱柱中的保留时间，推断交联度。
3.动态力学性能测试：通过测试交联透明质酸钠材料的储能模量、损耗模量和tanδ值等动态力学性能参数，分析交联度。
五、影响交联度的因素1.交联剂种类：不同类型的交联剂会对交联度产生影响。
2.交联剂用量：交联剂用量的增加通常会导致交联度的提高。
3.反应条件：如温度、时间等，对交联度有一定影响。
4.透明质酸钠分子结构：分子结构和分子量分布会影响交联度。
六、提高交联度的策略1.选择合适的交联剂和配方。
2.优化反应条件，如控制温度、时间等。
3.调整透明质酸钠的分子结构和分子量分布。
4.采用多步交联工艺，实现不同程度的交联。
七、结论交联透明质酸钠的交联度是影响其性能的关键因素。
透明质酸钠生物学评价
透明质酸钠生物学评价透明质酸钠是一种天然高分子物质，在生物医学领域被广泛应用。
本文将从安全性、有效性、稳定性、生物相容性、代谢及药物动力学、免疫原性、细胞毒性以及动物实验评价等方面对透明质酸钠进行生物学评价。
1.安全性评价透明质酸钠在体内可被降解为水和二氧化碳，具有较好的生物相容性。
在急性毒性实验中，大剂量注射透明质酸钠未引起明显毒性反应。
亚慢性毒性实验也未发现显著肝肾损伤或其他毒副作用。
遗传毒性方面，透明质酸钠无致突变作用，不会影响DNA正常结构和功能。
2.有效性评价透明质酸钠具有多种生物学作用，如促进细胞增殖、抑制肿瘤生长和减少炎症反应等。
在促进细胞增殖方面，透明质酸钠能够提供细胞外基质，促进细胞粘附和分化。
在抑制肿瘤生长方面，透明质酸钠通过调节肿瘤细胞周期和影响细胞凋亡途径发挥抗肿瘤作用。
在减少炎症反应方面，透明质酸钠可抑制炎症介质的释放，减轻炎症反应。
3.稳定性评价透明质酸钠的稳定性受温度、光照、pH值等因素影响。
在高温和强光条件下，透明质酸钠会发生降解。
因此，为了保持其稳定性，应将其保存在低温、避光和低pH值的环境中。
若要长期保存透明质酸钠，建议将其冻干并置于干燥环境中。
4.生物相容性评价透明质酸钠对机体免疫系统具有一定影响。
在体内，透明质酸钠可激活补体系统，提高机体免疫力。
此外，透明质酸钠还能促进组织修复，为细胞提供营养物质。
然而，过量使用透明质酸钠可能会引发免疫反应和过敏反应，因此在使用时应谨慎控制剂量。
5.代谢及药物动力学评价透明质酸钠在体内的吸收、分布、排泄和代谢过程尚不明确。
研究表明，透明质酸钠在体内可被透明质酸酶降解为小分子片段，并通过肾脏排泄。
此外，透明质酸钠还可能参与细胞信号转导，影响药物代谢动力学过程。
6.免疫原性评价透明质酸钠本身不具备免疫原性，但在某些情况下，其可能会诱导免疫反应和激活补体系统。
在体内，透明质酸钠与免疫细胞相互作用，可能产生一定的免疫应答。
尽管透明质酸钠具有免疫调节作用，但一般认为其免疫原性较低。
交联透明质酸钠凝胶的生物安全性研究
交联透明质酸钠凝胶的生物安全性研究朱彬;奚宏伟;魏长征【摘要】The cytotoxicity of divinylsulfone ( DVS ) and biological safety of cross -linked sodium hyaluronate gel ( CHA) were used.The cytotoxicity of DVS was graded and evaluated by L 929 cells, the intracutaneous stimulation test and subcutaneous implanting test of CHA were graded by rabbits.The concentration of DVS below 2.5 mg/kg had no cytotoxicity , CHA possessed good biocompatibility according GB /T 16886.Cross -linked sodium hyaluronate gel possessed good biological safety.%采用L929细胞对不同浓度DVS进行细胞毒性试验，采用新西兰白兔对交联透明质酸钠凝胶进行皮内刺激和皮下植入试验，对DVS的急性毒性和交联透明质酸钠凝胶生物安全性进行了评价。
结果表明：含量2.5 mg/kg以内的DVS对L929细胞不具备细胞毒性，交联透明质酸钠凝胶符合GB/T16886中皮内刺激试验和皮下植入试验要求，交联透明质酸钠凝胶具有较好的生物安全性。
【期刊名称】《广州化工》【年(卷),期】2014(000)011【总页数】3页(P122-123,166)【关键词】交联透明质酸;细胞毒性;生物安全性【作者】朱彬;奚宏伟;魏长征【作者单位】上海其胜生物制剂有限公司，上海 201106;上海其胜生物制剂有限公司，上海 201106;上海其胜生物制剂有限公司，上海 201106【正文语种】中文【中图分类】O636.1透明质酸 (Hyaluronic acid，HA)是一种由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡糖醛酸双糖重复单元组成的高分子线性黏多糖［1-2］。
《交联透明质酸钠凝胶微整形理论与实践》读书笔记模板
第三节交联透明质酸钠凝胶鉴别
一、红外交联透明质酸钠凝胶应具备其特征性红外图谱 二、湿热法
1
第一节注射前 准备和评估
2
第二节基本的 注射操作技术
3
第三节注射美 容后的修饰
4 第四节面部皱
褶和皱纹的祛 除
5 第五节面部塑
形充填注射技 术
第六节交联透 明质酸钠凝胶
非面部充填
第七节并发症和处理原则
一、可能出现的并发症的发生率 二、可能出现的并发症类型及原因 三、并发症的应对方法
第二节交联透明质 酸钠凝胶的降解
第一节交联透明质 酸钠凝胶抗降解原
理
第三节交联透明质 酸钠凝胶降解产物
的代谢
第一节交联透明质酸钠凝胶抗降解原理
一、交联剂的种类的影响 二、交联剂含量的对降解的影响 三、交联格密度对凝胶的影响 四、交联反应条件对凝胶的影响
第五节衰老皮肤皱纹出现及皱纹分级
一、皮肤脸上皱纹增多 二、皱纹分类
第二节面部血管分 布
第一节皮肤与浅筋 膜
第三节面部神经分 布
第二节面部血管分布
一、动脉分布 二、静脉分布
第三节面部神经分布
一、面部感觉神经分布 二、面部运动神经分布
第一节注射微创整容 手术发展简史
第二节微创整容手术 填充材料分类
羟基磷灰石钙
第六节复合材料
聚甲基丙烯酸甲酯
第二节安全性质量 标准参数
第一节交联透明质 酸钠凝胶有效性质
量参数
第三节交联透明质 酸钠凝胶鉴别
第一节交联透明质酸钠凝胶有效性质量参数
一、体内保留时间（降解速率） 二、透明质酸钠含量 三、溶胀度 四、黏弹性能 五、粒径分布 六、注射器柄推挤力
交联透明质酸钠凝胶研究进展
其凝胶的性质和应用进行了介绍ꎬ展示了透明质酸交联凝胶在细胞支架、生物活性分子的载体和创伤愈合等方面良好的应用前景ꎮ
关键词:透明质酸ꎻ水凝胶ꎻ交联ꎻ生物材料ꎻ透明质酸衍生物
中图分类号:ＴＱ３１６. ６ ＋ ４ 文献标识码:Ａ 文章编号:１００８ － ０２１Ｘ(２０２０)２ － ００７５ － ０５
想的组织工程材料ꎮ 由于天然 ＨＡ 水凝胶稳定性差、对透明质
酸酶和自由基敏感、在体内保持时间短、机械强度差ꎬ但通过对
其进行化学修饰和交联ꎬ增强了凝胶力学强度、稳定性和抗降
解性能ꎬ使其在体内可以维持更长时间ꎬ进而获得了一系列新
型的具有生物活性和功能性的 ＨＡ 凝胶ꎬ扩大了其在生物医药
和组织工程领域的应用ꎮ 除了在传统的眼科手术和关节疾病、
Ａｂｓｔｒａｃｔ: Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ａｒｅ ｗｉｄｅｌｙ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｆｉｅｌｄ ｏｆ ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ ｔｉｓｓｕｅ ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇꎬ ｄｕｅ ｔｏ ｉｔｓ ｅｘｃｅｌｌｅｎｔ
ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｉｌｉｔｙ. Ｖａｒｉｏｕｓ ａｐｐｌｉｃａｂｌｅ ｔｏ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ａｒｅａｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ ａｒｅ ｐｒｅｐａｒｅｄ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ
１ 引言
水凝胶有许多独特的特性可以应用于组织工程领域ꎬ如与
组织胞外基质相似性、可以支持细胞的增殖和迁移、控制药物
和生长因子的释放ꎬ对周围组织的机械破坏小 [１] ꎮ 透明质酸
( Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄꎬＨＡ) 是一种天然粘多糖ꎬ因其分子量巨大ꎬ表
交联透明质酸钠凝胶在人流术后预防r宫腔粘连的效果分析
交联透明质酸钠凝胶在人流术后预防r宫腔粘连的效果分析王润;欧红【摘要】目的:研究宫腔用交联透明质酸钠凝胶(宫安康)在人流术后宫腔粘连的发生率以及预防效果.方法:选择我院2015年9月—2016年9月纳入的400例存在高危因素的人流患者,按照随机数字法分为研究组与对照组各200例,所有患者均在超声介导下进行人工流产术,研究组采取宫安康,对照组采取常规治疗,比较两组患者术后宫腔粘连发生情况.结果:研究组阴道流血时间、月经复潮时间、经期以及粘连评分较对照组低(P<0.05);且月经减少、闭经、周期性下腹疼痛以及宫腔粘连发生率均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).结论:存在高危因素的人流患者术后使用宫安康能够有效降低宫腔粘连发生率,显著促进月经的恢复.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2018(031)014【总页数】2页(P2146-2147)【关键词】宫腔粘连;宫腔镜;交联透明质酸钠;高危人流【作者】王润;欧红【作者单位】广西南宁市红十字会医院 530021;广西南宁市红十字会医院 530021【正文语种】中文【中图分类】R719.3+4人工流产属于临床上应用最为广泛终止非意愿妊娠方式，虽然具有一定安全性，但术后存在各种不良反应以及并发症，其中宫腔粘连属于严重影响子宫恢复以及女性生育的主要并发症[1]。
近几年，我国人工流产后宫腔粘连发生率日趋增长，如何选择疗效确切且安全性高的防治手段成为医疗界相关人士研究重点[2-3]。
因此我院展开研究，选择2015年9月—2016年9月纳入的400例存在高危因素的人流患者作为观察对象，探讨宫安康在人流术后宫腔粘连防治中的应用价值，现将结果报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料随机选取2015年9月—2016年9月我院收治的400例人流患者，所有参与者均自愿加入本次观察。
采用随机、阴性对照研究方法分为研究组和对照组，各200例，该方案通过了本院伦理委员会的批准。
注射用交联透明质酸钠凝胶的降解试验研究
第３４卷第６期化㊀学㊀研㊀究Ｖｏｌ．３４㊀Ｎｏ．６２０２３年１１月ＣＨＥＭＩＣＡＬ㊀ＲＥＳＥＡＲＣＨＮｏｖ．２０２３注射用交联透明质酸钠凝胶的降解试验研究张素文１∗，李红梅１，郈秀菊１，刘㊀阳１，于学龙１，朱爱君２（１．山东省药学科学院，山东省医用高分子材料重点实验室，山东济南２５０１０１；２．中石油华东设计院有限公司，山东青岛２６６０７１）收稿日期：２０２２⁃０９⁃２７基金项目：山东省重点研发计划项目（２０１８ＧＳＦ１１８１３２）作者简介：张素文（１９８１－），女，高级工程师，主要从事医用高分子材料及制品的研究㊂∗通信作者，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｓｕｗｅｎ２０００ｙ＠１６３．ｃｏｍ摘㊀要：考察了不同交联程度的注射用透明质酸钠凝胶样品在３７ħ磷酸盐缓冲液中和酶加速条件下的降解情况及在家兔背部皮下植入的生物学反应，以获取安全有效的临床注射用面部填充剂㊂结果表明，溶胀度大㊁耐酶解系数小的低交联度透明质酸凝胶ＣＨＡ１的体外降解速度较快；溶胀度约为４５，抗酶解性能与对照品相近的中等交联度凝胶ＣＨＡ４，自然条件下缓冲液中１８０ｄ质量保持率９５％以上，家兔体内植入２６ｗ时凝胶填充性无显著下降，具有较好的临床应用价值㊂关键词：交联透明质酸钠凝胶；体外降解；植入；抗酶解性中图分类号：ＴＱ３１７．４文献标志码：Ａ文章编号：１００８－１０１１（２０２３）０６－０５２７－０６Ｓｔｕｄｙｏｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎＺＨＡＮＧＳｕｗｅｎ１∗ ＬＩＨｏｎｇｍｅｉ１ ＨＯＵＸｉｕｊｕ１ ＬＩＵＹａｎｇ１ ＹＵＸｕｅｌｏｎｇ１ ＺＨＵＡｉｊｕｎ２１．ＳｈａｎｄｏｎｇＡｃａｄｅｍｙｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ ＳｈａｎｄｏｎｇＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆｍｅｄｉｃａｌｐｏｌｙｍｅｒｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｊｉｎａｎ２５０１０１ Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｃｈｉｎａ２．ＣＮＰＣＥａｓｔＣｈｉｎａＤｅｓｉｇｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅＣＯ． ＬＴＤ Ｑｉｎｇｄａｏ２６６０７１ Ｓｈａｎｄｏｎｇ ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ Ｔｈｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｉｎｇｄｅｇｒｅｅｕｎｄｅｒｔｈｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｏｆｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎａｎｄｅｎｚｙｍｅａｃｃｅｌｅｒａｔｉｏｎｉｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｂｕｆｆｅｒａｔ３７ħａｎｄｔｈｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｂａｃｋｏｆｒａｂｂｉｔｓｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄｔｏｏｂｔａｉｎｓａｆｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｆａｃｉａｌｆｉｌｌｅｒｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｓｈｏｗｔｈａｔｔｈｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｌｏｗｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｇｅｌＣＨＡ１ｗｉｔｈｈｉｇｈｓｗｅｌｌｉｎｇｄｅｇｒｅｅａｎｄｌｏｗｅｎｚｙｍａｔｉｃｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｉｓｆａｓｔｅｒｉｎｖｉｔｒｏ．Ｔｈｅｍｅｄｉｕｍｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｇｅｌＣＨＡ４ｗｉｔｈａｓｗｅｌｌｉｎｇｄｅｇｒｅｅｏｆ４５ａｎｄａｎａｎｔｉ⁃ｅｎｚｙｍａｔｉｃｐｒｏｐｅｒｔｙｓｉｍｉｌａｒｔｏｔｈａｔｏｆｔｈｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｕｂｓｔａｎｃｅｈａｓａｍａｓｓｒｅｔｅｎｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｍｏｒｅｔｈａｎ９５％ｉｎｔｈｅｂｕｆｆｅｒｓｏｌｕｔｉｏｎｆｏｒ１８０ｄｕｎｄｅｒｎａｔｕｒａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ．Ｔｈｅｆｉｌｌｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆｔｈｅｇｅｌｄｏｅｓｎｏｔｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｄｅｃｒｅａｓｅｗｈｅｎｉｍｐｌａｎｔｅｄｉｎｒａｂｂｉｔｓｆｏｒ２６ｗ，ｓｏｉｔｈａｓｇｏｏｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｖａｌｕｅ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌ；ｉｎｖｉｔｒｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ；ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ；ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｅｎ⁃ｚｙｍａｔｉｃｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ㊀㊀透明质酸钠（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ，ＨＡ）是一种天然存在于生物体内的糖胺聚糖，是构成皮肤㊁玻璃体㊁关节滑液和软骨组织的重要成分［１］，因其具有良好的生物相容性㊁独特的黏弹性和可降解性近年来在生物医学领域被广泛应用［２－６］㊂由于ＨＡ在人体内可被透明质酸酶（Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ，ＨＡａｓｅ）降解，因此纯透明质酸在人体中的滞留时间较短，很快就会代谢成水和二氧化碳，大大限制了其在皮肤填充领域的应用㊂采用化学交联的方式可获得高分子量的透明质酸钠，以延长ＨＡ填充剂在体内的维持时间，使其被用于面部皮肤填充㊁改善皱纹或修饰唇部形状等方面㊂制备了不同交联度的注射用透明质酸钠凝胶，并研究了其在体外长期放置及酶加速条件下的降解情况并考察了凝胶在家兔体内的植入降解反５２８㊀化㊀学㊀研㊀究２０２３年应，以期获得安全有效的临床注射用面部填充剂㊂１㊀材料与方法１．１㊀材料与仪器㊀㊀透明质酸钠㊁透明质酸酶㊁上市对照品注射用修饰透明质酸钠凝胶（标示含量２０ｇ／Ｌ）㊁１，４⁃丁二醇缩水甘油醚（ＢＤＤＥ）㊁透析袋（截留分子量１４０００）；干燥箱；高速台式离心机ＴＧＬ⁃２０Ｂ⁃Ｃ；岛津紫外分光光度计ＵＶ⁃２５０１ＰＣ；显微镜；恒温振荡器；电子分析天平㊂１．２㊀方法１．２．１㊀交联透明质酸钠凝胶的制备㊀㊀将不同比例的ＨＡ和ＢＤＤＥ在碱性条件进行交联反应，浸泡㊁洗涤㊁灭菌后，得注射用交联ＨＡ凝胶样品㊂１．２．２㊀溶胀度测定取５００目筛网折成４ｃｍˑ４ｃｍˑ２ｃｍ的正方形槽，置８０ħ干燥箱中至恒重，记作ｍ０㊂称取０．２０．５ｇ交联ＨＡ凝胶置于筛网上，把筛网置于蒸发皿中，加入适量０．９％氯化钠溶液，使其完全浸润样品，待凝胶充分溶胀后，将筛网和样品取出，用滤纸吸去筛网周围多余的溶液，称量记作ｍ１㊂然后将筛网放入干燥箱中，８０ħ下至恒重，称量记作ｍ２㊂通过公式（１）计算其溶胀度Ｑ㊂Ｑ＝（ｍ２－ｍ１）／（ｍ２－ｍ０）（１）１．２．３㊀透明质酸钠含量测定采用改良咔唑显色法［７］测定透明质酸钠的质量浓度㊂交联ＨＡ水解后生成的葡萄糖醛酸可与咔唑试剂反应呈现红紫色，生成的颜色深浅与葡萄糖醛酸含量成正比㊂葡萄糖醛酸在５３０ｎｍ波长处有最大吸收值（Ａ），经验证葡萄糖醛酸质量浓度（Ｃ）在０ ５０ｍｇ／Ｌ范围内，Ａ和Ｃ呈良好的线性关系㊂此方法先将交联ＨＡ水解，再根据回归方程计算出降解液中葡萄糖醛酸质量浓度，最后按公式（２）计算出透明质酸质量浓度值Ｍ，以ｇ／Ｌ表示㊂Ｍ＝２．０６７５Ｃ１ｍ２ｍ１ˑ１００％（２）㊀㊀式中：ｍ１为交联透明质酸钠凝胶质量，单位为μｇ；ｍ２为交联透明质酸钠凝胶和蒸馏水质量，单位为ｍｇ；ｄ１为交联透明质酸钠凝胶密度，１．０１ｇ／ｍＬ；ｄ２为交联透明质酸钠凝胶和蒸馏水混匀液密度，１．００ｇ／ｍＬ；Ｃ１为样品管中葡萄糖醛酸含量，单位为ｍｇ／Ｌ㊂１．２．４㊀体外抗酶解性试验取０．２５ｇ交联ＨＡ凝胶，加４００ＩＵ／ｍＬ的透明质酸酶溶液２ｍＬ，加ＰＢＳ至５ｍＬ，３７ħ下放置７２ｈ㊂取１ｍＬ加无水乙醇４ｍＬ，１５０００ｒ／ｍｉｎ，离心１５ｍｉｎ，取上清液１ｍＬ加ＰＢＳ至２ｍＬ，作为甲液㊂另取ＨＡ凝胶０．２５ｇ，加０．５ｍｏｌ／Ｌ的硫酸溶液５ｍＬ，９８ħ干燥箱中放置１ｈ，然后加１ｍｏｌ／Ｌ的氢氧化钠溶液５ｍＬ，加水至５０ｍＬ，作为乙液［８］㊂分别取甲液和乙液各１ｍＬ，用改良的咔唑法测定溶液中糖醛酸的质量浓度，按公式（３）计算凝胶的耐酶解系数Ｒ：Ｒ＝１－Ａ／Ｂ（３）式中：Ａ为甲液中葡萄糖醛酸的质量浓度；Ｂ为乙液中葡萄糖醛酸的质量浓度㊂１．２．５㊀体外长期降解试验称取适量交联ＨＡ凝胶待测试样置透析袋中，将透析袋两端扎口后浸入ＰＢＳ缓冲溶液中㊂３７ħ放置，按照试验期进行取样，无水乙醇脱水，１５０００ｒ／ｍｉｎ，离心１５ｍｉｎ，吸去上清液，剩余样８０ħ真空干燥至恒重，按公式（４）计算质量保持率：质量保持率＝ｍ２ｍ１ˑ１００％（４）式中：ｍ１为降解前的干重；ｍ２为降解后的干重㊂同期取降解溶液，１５０００ｒ／ｍｉｎ，离心１５ｍｉｎ，取上清液１ｍＬ，用改良咔唑显色法测定糖醛酸含量㊂１．２．６㊀体外加速降解试验取约０．１ｇ交联ＨＡ凝胶样品，各加约０．５ｍＬ酶解液（４００ＩＵ／ｍＬ），置３７ħ下，１００ｒ／ｍｉｎ，振摇，分别于１㊁２㊁３㊁４㊁５㊁６㊁７ｄ后测定凝胶中的透明质酸钠含量㊂１．２．７㊀植入降解试验选择成年健康家兔，兔脊椎两侧皮下组织植入交联ＨＡ凝胶㊂每只动物单侧注射样品２个点，每点间距约４ｃｍ，每点注射０．２ｍＬ，每个植入观察点受试家兔３只，分别在植入４㊁１２㊁２６㊁５２ｗ后观察植入部位的形状变化，安乐死处死动物，取注射部位皮肤及周围组织固定在１０％磷酸盐缓冲甲醛溶液中，取材㊁包埋㊁制片㊁染色，镜下观察植入部位注射凝胶的降解及与组织的相容情况㊂２㊀结果与讨论２．１㊀交联透明质酸钠凝胶溶胀度的测定㊀㊀制备的交联ＨＡ凝胶为交联高分子材料，无法直接测定其黏度或分子量㊂研究显示，交联ＨＡ饱和水凝胶的含水量多少与交联ＨＡ凝胶的密度（即交联ＨＡ凝胶三维网格的大小）呈正相关，即溶胀度第６期张素文等：注射用交联透明质酸钠凝胶的降解试验研究５２９㊀能够反映凝胶的交联程度，同样条件下，凝胶的交联度越大，溶胀度越小㊂因此可用溶胀度作为评价交联透明质酸钠凝胶结构的量化指标㊂根据ＢＤＤＥ和ＨＡ的质量投料比由小到大，制备了ＣＨＡ１ ＣＨＡ５五种交联度的凝胶样品，分别测试其溶胀度，每个样品平行测三次，取平均值，结果如图１所示㊂图１㊀不同交联度ＨＡ凝胶样品的溶胀度Ｆｉｇ．１㊀ＳｗｅｌｌｉｎｇｄｅｇｒｅｅｏｆＨＡｇｅｌｓａｍｐｌｅｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｄｅｇｒｅｅｓ图１表明，随着交联剂投料量的增加，所得凝胶样品的溶胀度逐渐下降㊂这说明交联程度越高，成胶过程中所吸收的水越少，这与有关资料［９］中对不同交联程度凝胶交联度的吸水能力的描述一致㊂另外，实验发现随着交联剂投料量的增加，交联凝胶样品的溶胀度下降趋势逐渐放缓㊂本实验条件下，ＢＤＤＥ和ＨＡ的投料比低于０．４时，增加ＢＤＤＥ投料量，产品的溶胀度会明显降低，但高于该比例以后，增加ＢＤＤＥ的量，所得凝胶产品的溶胀度降幅放缓㊂这可能与前期ＢＤＤＥ投料量严重不足，凝胶交联程度低，交联网格密度小有关㊂在ＢＤＤＥ占比较小时，增加交联剂用量会显著提高交联密度，交联度增加明显，随之对应的是ＨＡ产物溶胀度的显著下降㊂后期随着交联剂增加，ＨＡ和ＢＤＤＥ反应比逐渐达到平衡，交联度也趋于稳定，因此ＢＤＤＥ的增加对溶胀度的影响不再明显㊂２．２㊀抗酶解性研究透明质酸在体内的降解主要有两种机制：酶解作用和自由基降解作用［１０］㊂作为皮肤填充剂使用的ＨＡ，为了延长时效，维持填充效果，通常选择抗酶解性能较好的产品㊂体外耐酶解系数的大小能够作为衡量ＨＡ在体内降解快慢的参考指标㊂测定了自制的五种交联ＨＡ样品的耐酶解系数同时将上市产品作为对照品，结果如表１所示㊂从表１可以看出随着交联程度的增大，凝胶的耐酶解系数逐渐提高，其在人体内的降解时间理论上也相应增长㊂这点与文献［１１－１２］中报道的：ＨＡ产品的持久性与ＨＡ的浓度和交联度呈正相关，结论相一致㊂另外，从表１可知ＣＨＡ１样品耐酶解系数为０．５６７，仅相当于对照品耐酶解系数的５８％；ＣＨＡ３和ＣＨＡ４的抗酶解性与对照品相近，耐酶解系数均在０．９８左右㊂对照品宣称的体内预期吸收时间为６ １２个月，因此选择ＣＨＡ３和ＣＨＡ４作为时效６个月以上的面部填充产品进一步研究其性能㊂表１㊀各交联ＨＡ凝胶样品的耐酶解系数Ｔａｂｌｅ１㊀Ｅｎｚｙｍａｔｉｃｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄＨＡｇｅｌｓａｍｐｌｅｓ凝胶样品耐酶解系数ＲＣＨＡ１０．５６７ＣＨＡ２０．８５２ＣＨＡ３０．９７９ＣＨＡ４０．９８５ＣＨＡ５０．９９１对照品０．９８３２．３㊀体外长期降解试验研究交联ＨＡ凝胶其主要成分为水，自然条件下会随时间的推移而逐渐降解表现为凝胶质量减少㊂选取耐酶解系数较低的ＣＨＡ１样品和耐酶解性与对照品相近的ＣＨＡ４样品作为长期降解实验的考察对象㊂具体为：精密称取各样品１ｇ，每个样品平行做５份，置３７ħ烘箱中放置，分别于１４㊁３０㊁６０㊁９０㊁１２０和１８０ｄ后取样，测其质量保持率，结果如图２所示㊂图２㊀１８０ｄ内交联ＨＡ凝胶的体外降解Ｆｉｇ．２㊀Ｉｎｖｉｔｒｏｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄＨＡｇｅｌｗｉｔｈｉｎ１８０ｄ从图２中可以看出，１８０ｄ的试验周期内ＣＨＡ４５３０㊀化㊀学㊀研㊀究２０２３年样品质量前两周稍有增加，后缓慢减小㊂交联度较大的凝胶样品初期质量的增加可能与其刚浸入ＰＢＳ缓冲溶液中时尚未达到溶胀平衡有关㊂随着浸入时间的延长，当溶剂的溶胀力和交联链段的收缩力相平衡时，体系达到了溶胀平衡状态，溶胀体的体积不再变化［１３］，此时凝胶质量不再增加㊂其后随着链段的分裂，凝胶逐渐降解，其质量逐渐减小㊂但对交联度较大的凝胶而言其在自然状态下的降解是比较缓慢的，经计算１８０ｄ时ＣＨＡ４的质量保持率达９５％以上，而交联度相对较低的ＣＨＡ１样品在取样期内凝胶质量呈逐渐减少趋势，且在三个月后质量损失比较明显，１８０ｄ时其质量保持率约为７５％㊂交联ＨＡ凝胶在ＰＢＳ溶液中逐渐降解为小分子量ＨＡ，利用改良咔唑显色法对各取样期的降解液进行葡萄糖醛酸含量检测，从图２中可以看出随着放置时间的延长，交联凝胶样品降解液中的糖醛酸含量均逐渐增大，说明高分子量的不溶ＨＡ分子逐步降解为低分子量水溶性ＨＡ㊂另外，对比图２中两个样品的降解曲线可以看出ＣＨＡ１降解液中糖醛酸含量增速明显快于ＣＨＡ４㊂整个取样期内ＣＨＡ４降解液中糖醛酸含量仅略有升高，而ＣＨＡ１放置１８０ｄ后降解液中的糖醛酸含量比３０ｄ时增加了一倍以上㊂这点正好与取样期内两凝胶样品的质量变化趋势相印证㊂２．４㊀体外加速降解试验中透明质酸钠含量变化㊀㊀对ＣＨＡ１和ＣＨＡ４样品进行体外加酶加速降解试验研究㊂根据设计方案，各观察期样品中的透明质酸钠含量变化情况㊂如图３所示，可以直观的看出，随着酶解时间的延长，两样品中的透明质酸含量均逐渐降低㊂ＣＨＡ１中ＨＡ含量随酶解时间延长基本呈直线下降趋势，降解速度很快，至第４天时基本完全降解㊂这点与长期降解时的降解趋势相符合㊂ＣＨＡ４在初始的第１天和后期第５天降解速率较大，中间的２ ４ｄ降速较缓㊂这是因为初期样品刚置于酶解环境中，在ＨＡａｓｅ的作用下游离的低分子量ＨＡ快速降解㊂同时高分子量ＨＡ交联网络中的糖苷键被破坏，断裂成多个较低分子量的ＨＡ短链单元，随着时间延长这些短链ＨＡ分子缓慢酶解，最后在链段分解到一定程度后突然崩解，表现为ＨＡ含量急剧降低㊂实验结果表明ＣＨＡ４酶解第５天时ＨＡ含量下降８５％以上，至第６天时样品中的透明质酸含量从初始的２４．２ｇ／Ｌ下降至１ｇ／Ｌ左右，基本降解完毕㊂由此可以推测，ＣＨＡ４凝胶在注入动物后可在一段时期内保持较为稳定的填充效果，后期快速降解吸收㊂图３㊀酶加速降解试验中凝胶的透明质酸钠含量变化Ｆｉｇ．３㊀Ｃｈａｎｇｅｏｆｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｃｏｎｔｅｎｔｉｎｇｅｌｉｎｅｎｚｙｍｅａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｔｅｓｔ２．５㊀植入降解试验不同工艺生产的交联ＨＡ凝胶，注入人体后会产生不同的宿主反应，如植入后的炎症反应㊁肉芽组织形成㊁纤维包裹的形成等［１４］，因此对产品进行临床前的生物学评价十分重要㊂本实验采用家兔背部皮下植入的方式考察产品的性能，一方面观察材料与组织的相容性，确保产品的安全；另一方面可根据不同时间的降解情况验证产品的有效性［１５－１６］㊂具体为：选择ＣＨＡ３和ＣＨＡ４样品进行植入试验，每只家兔脊椎右侧注射ＣＨＡ３，左侧注射ＣＨＡ４，按实验设计方案各观察期满后，处死动物，观察凝胶降解及组织相容性情况㊂试验中植入交联ＨＡ凝胶４㊁１２㊁２６和５２ｗ后，所有动物反应正常，植入部位皮肤无出血㊁水肿和坏死等情况㊂试验结果表明，ＣＨＡ３和ＣＨＡ４两个样品注射后动物反应及各期病理学结果情况无显著差异㊂２６ｗ前，植入部位凸起大小手触感觉无明显变小，背部剃毛后肉眼观察凸起体积无明显变化，说明凝胶支撑性无明显下降㊂植入约１０个月后，植入部位凸起体积触摸感觉有所减小，植入５２ｗ后，手感无凸起，背部剃毛后肉眼亦观察不到凸起，但镜下仍可观察到未降解的凝胶细微颗粒㊂从图４的组织病理图上可以看出随着植入时间的延长，凝胶颗粒在动物体内逐渐变小，凝胶粒径由植入最初的４００μｍ左右下降至１０ ３０μｍ，说明随着时间推移凝胶逐渐破碎降解㊂另外植入４ｗ，可见未降解完全的样品周围炎细胞浸润及被纤维结缔组织所包裹；１２ｗ时，样品内部可见炎细胞浸润及被皮下组织所包裹㊂由此可见，植入的凝胶至少能维持６个月以上的填充效果，但其前期炎症反应稍明显，这可能与凝第６期张素文等：注射用交联透明质酸钠凝胶的降解试验研究５３１㊀胶的透明质酸钠含量较高有关㊂作为一种预期填充效果６个月以上的美容整形产品，ＣＨＡ４在动物体内的长期降解情况仍需进一步研究，如降低ＨＡ含量，改变注射剂量或设计更长的植入时间，以期观察凝胶在动物体内的长期潜在风险以及降解终点时限㊂图４㊀家兔体内植入ＣＨＡ４（ａ）４ｗ㊁（ｂ）１２ｗ㊁（ｃ）２６ｗ㊁（ｄ）５２周后的组织病理图Ｆｉｇ．４㊀ＨｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｒａｂｂｉｔｓｉｍｐｌａｎｔｅｄｗｉｔｈＣＨＡ４ｆｏｒ（ａ）４ｗ，（ｂ）１２ｗ，（ｃ）２６ｗａｎｄ（ｄ）５２ｗ３㊀结论制备了各种不同交联度的透明质酸钠凝胶，并对各样品进行了溶胀度和耐酶解系数测定㊂选取其中交联度较低的ＣＨＡ１和交联度适中的ＣＨＡ４样品研究了其在体外缓冲液中及加速酶解条件下的降解情况㊂试验结果表明，溶胀度大交联度低的ＣＨＡ１体外降解速度较快，抗酶解性与对照品相似的ＣＨＡ４，缓冲液中１８０ｄ的质量保持率良好，动物体内植入２６ｗ后填充效果无显著下降，说明其作为长效的面部填充产品有一定的临床应用潜力，但其在动物体内长期的降解情况仍需进一步研究㊂参考文献：［１］ＫＯＧＡＮＧ，ＳＯＬＴÉＳＬ，ＳＴＥＲＮＲ，ｅｔａｌ．Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ：ａｎａｔｕｒａｌｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｗｉｔｈａｂｒｏａｄｒａｎｇｅｏｆｂｉｏｍｅｄｉｃａｌａｎｄｉｎｄｕｓｔｒｉａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙＬｅｔｔｅｒｓ，２００７，２９（１）：１７⁃２５．［２］张晓鸥，吕旸，毛华，等．透明质酸支架材料：应用研究与产品转化前景［Ｊ］．中国组织工程研究，２０１８，２２（２）：２９４⁃３０２．ＺＨＡＮＧＸＯ，ＬＹＵＹ，ＭＡＯＨ，ｅｔａｌ．Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｓｃａｆｆｏｌｄｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｐｒｏｄｕｃｔｐｒｏｓｐｅｃｔｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１８，２２（２）：２９４⁃３０２．［３］孙玉波，杨津先．关节镜下清理术联合透明质酸钠注射治疗膝骨关节炎的效果研究［Ｊ］．中国医疗器械信息，２０１９，２５（２４）：１２４⁃１２５．ＳＵＮＹＢ，ＹＡＮＧＪＸ．Ｓｔｕｄｙｏｎｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆａｒｔｈｒｏｓｃｏｐｉｃｄｅｂｒｉｄｅｍｅｎｔｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｋｎｅｅｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ［Ｊ］．ＣｈｉｎａＭｅｄｉｃａｌＤｅｖｉｃｅＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，２０１９，２５（２４）：１２４⁃１２５．［４］ＬＩＵＹ，ＷＵＹＨ，ＬＩＮＨ，ｅｔａｌ．Ｓｔｕｄｙｏｎａｎｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｐａｓｔｅｕｓｉｎｇｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅａｓａｃａｒｒｉｅｒｏｆｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＰｏｌｙｍｅｒｓ，２０１８，１９５：３７８⁃３８６．［５］ＴＲＥＶＩＤＩＣＰ，ＡＮＤＲＥＰ，ＢＥＮＡＤＩＢＡＬ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ，ｓｐｌｉｔ⁃ｆａｃｅ，ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｂｌｉｎｄｅｄｏｂｊｅｃｔｉｖｅｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅａｎｄｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｗｏｎｅｗｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｆｉｌｌｅｒｓ：ＥＲＲＡＴＵＭ［Ｊ］．ＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，２０１８，４４（８）：１４４８⁃１４５７．［６］ＺＨＡＮＧＪＮ，ＣＨＥＮＢＺ，ＡＳＨＦＡＱＭ，ｅｔａｌ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａＢＤＤＥ⁃ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｂａｓｅｄｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓｐａｔｃｈａｓａｄｅｒｍａｌｆｉｌｌｅｒｆｏｒａｎｔｉ⁃ａｇｅｉｎｇｔｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．５３２㊀化㊀学㊀研㊀究２０２３年ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｄｕｓｔｒｉａｌａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１８，６５：３６３⁃３６９．［７］ＢＩＴＴＥＲＴ，ＭＵＩＲＨＭ．Ａｍｏｄｉｆｉｅｄｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｃａｒｂａｚｏｌｅｒｅａｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｎａｌｙｔｉｃａｌＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９６２，４（４）：３３０⁃３３３．［８］陈建英，汪敏，刘杰，等．注射用交联透明质酸钠凝胶的制备及其体外抗酶降解性的研究［Ｊ］．中国生化药物杂志，２００８，２９（４）：２６２⁃２６５．ＣＨＥＮＪＹ，ＷＡＮＧＭ，ＬＩＵＪ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌｆｏｒｉｎｊｅｃｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｉｔｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏｅｎｚｙｍａｔｉｃｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２００８，２９（４）：２６２⁃２６５．［９］蒙一纯，宋慧锋．交联透明质酸钠凝胶微整形理论与实践［Ｍ］．北京：人民卫生出版社，２０１５．ＭＥＮＧＹＣ，ＳＯＮＧＨＦ．Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅａｎｄｐｒａｃｔｉｃｅｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌａｐｐｌｙｉｎｇｉｎｍｉｃｒｏｐｌａｓｔｉｃ［Ｍ］．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｐｅｏｐｌｅ＇ｓＭｅｄｉｃａｌＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＨｏｕｓｅ，２０１５．［１０］张堃，简军，张政朴．透明质酸的结构㊁性能㊁改性和应用研究进展［Ｊ］．高分子通报，２０１５（９）：２１７⁃２２６．ＺＨＡＮＧＫ，ＪＩＡＮＪ，ＺＨＡＮＧＺＰ．Ｒｅｖｉｅｗｏｆｈｙａｌｕｒｏｎａｎ：ｉｔｓｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰｏｌｙｍｅｒＢｕｌｌｅｔｉｎ，２０１５（９）：２１７⁃２２６．［１１］ＦＡＬＣＯＮＥＳＪ，ＢＥＲＧＲＡ．Ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｄｅｒｍａｌｆｉｌｌｅｒｓ：ａｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＢｉｏｍｅｄｉｃａｌＭａｔｅｒｉａｌｓＲｅｓｅａｒｃｈＰａｒｔＡ，２００８，８７Ａ（１）：２６４⁃２７１．［１２］ＫＡＢＬＩＫＪ，ＭＯＮＨＥＩＴＧＤ，ＹＵＬＰ，ｅｔａｌ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅｐｈｙｓｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｄｅｒｍａｌｆｉｌｌｅｒｓ［Ｊ］．ＤｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃＳｕｒｇｅｒｙ，２００９，３５：３０２⁃３１２．［１３］冯海，黄鑫，苏李，等．交联透明质酸体外降解和细胞毒性研究［Ｊ］．浙江工业大学学报，２０１１，３９（６）：６３０⁃６３４．ＦＥＮＧＨ，ＨＵＡＮＧＸ，ＳＵＬ，ｅｔａｌ．Ｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎａｎｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｉｎｖｉｔｒｏ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１１，３９（６）：６３０⁃６３４．［１４］聂卫，刘伟伟，刘大卫，等．不同交联透明质酸复合凝胶在体内的宿主反应及基质金属蛋白酶９表达［Ｊ］．中国组织工程研究，２０２０，２４（１０）：１５５７⁃１５６２．ＮＩＥＷ，ＬＩＵＷＷ，ＬＩＵＤＷ，ｅｔａｌ．Ｈｏｓｔｒｅｓｐｏｎｓｅｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄｃｏｍｐｏｓｉｔｅｇｅｌｓａｎｄｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃９ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＴｉｓｓｕｅＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＲｅｓｅａｒｃｈ，２０２０，２４（１０）：１５５７⁃１５６２．［１５］朱彬，奚宏伟，魏长征．交联透明质酸钠凝胶的生物安全性研究［Ｊ］．广州化工，２０１４，４２（１１）：１２２⁃１２３，１６６．ＺＨＵＢ，ＸＩＨＷ，ＷＥＩＣＺ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓａｆｅｔｙｒｅｓｅａｒｃｈｏｆｃｒｏｓｓ⁃ｌｉｎｋｅｄｓｏｄｉｕｍｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅｇｅｌ［Ｊ］．ＧｕａｎｇｚｈｏｕＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ，２０１４，４２（１１）：１２２⁃１２３，１６６．［１６］ＴＲＥＶＩＤＩＣＰ，ＡＮＤＲＥＰ，ＢＥＮＡＤＩＢＡＬ，ｅｔａｌ．Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ１８⁃ｍｏｎｔｈｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｔｈｅｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙｏｆ２ｄｅｒｍａｌｆｉｌｌｅｒｓｆｏｒｍｕｌａｔｅｄｗｉｔｈＴｒｉ⁃Ｈｙａｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ［Ｊ］．ＰｌａｓｔｉｃａｎｄＲｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅＳｕｒｇｅｒｙ⁃ＧｌｏｂａｌＯｐｅｎ，２０２０，８（１２）：ｅ３２７４．［责任编辑：任艳蓉］。
注射用交联透明质酸钠凝胶生物相容性研究
注射用交联透明质酸钠凝胶生物相容性研究
王丽洁;梁羽;朱雨婷;孙国伟
【期刊名称】《中国医疗器械信息》
【年(卷),期】2024(30)3
【摘要】目的:评价注射用交联透明质酸钠凝胶的生物相容性。
方法:分别通过细胞毒性试验、致敏试验、皮内反应试验、急性毒性试验、遗传毒性试验、植入试验、慢性毒性试验来全面评价注射用交联透明质酸钠凝胶的生物相容性。
结果:试验结
果显示,注射用交联透明质酸钠凝胶对L929细胞有轻度细胞毒性、无致敏反应、
无遗传毒性、无急性和慢性毒性反应、皮内反应记分为1.5,植入试验4、13、26、52周各阶段评分为3.08、1.83、0.33、0,52周基本完成降解。
结论:该注射用交
联透明质酸钠凝胶对局部组织有轻微不良反应,但未发现全身毒性和遗传毒性影响。
【总页数】4页(P39-42)
【作者】王丽洁;梁羽;朱雨婷;孙国伟
【作者单位】苏州苏大卫生与环境技术研究所有限公司
【正文语种】中文
【中图分类】R318.08
【相关文献】
1.二乙烯基砜交联透明质酸钠凝胶的制备及其生物相容性
2.注射用交联透明质酸钠凝胶矫正中重度鼻唇沟皱纹的临床研究
3.注射用交联透明质酸钠凝胶联合动能素
改善中下面部凹陷的临床研究4.注射用交联透明质酸钠凝胶的降解试验研究
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医用透明质酸钠凝胶生物相容性的比较分析
第２９卷 第４期２０１２年 ８月 生物医学工程学杂志Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｖｏｌ．２９ Ｎｏ．４Ａｕｇｕｓｔ ２０１２医用透明质酸钠凝胶生物相容性的比较分析王亚宁１，２ 袁 暾１，２ 贾莉芳２ 邹 文１，２ 梁 洁１，２△１（国家生物医学材料工程技术研究中心，四川大学，成都６１００６４）２（四川医疗器械生物材料和制品检验中心，成都６１００６４）摘 要：医用透明质酸钠凝胶被广泛用于眼科手术、骨科疾患治疗及美容等领域。
２００９年国内生产企业１２家共３３个产品，进口产品２３个。
由于生产厂商采用的生产工艺不同，产品性能存在较大差异。
本文分别对４种透明质酸钠凝胶产品进行了全面的生物学评价实验。
结果显示：除非交联凝胶Ａ出现染色体畸变阳性、交联凝胶Ｃ出现亚慢性毒性外，其余试样各实验结果均为阴性。
本文为正处于制定过程中的交联透明质酸钠凝胶行业标准以及ＹＹ０３０８－２００４的修订提供了参考依据。
关键词：透明质酸钠；凝胶；生物安全性评价；生物材料中图分类号 Ｒ３１８．０８ 文献标识码 Ａ 文章编号 １００１－５５１５（２０１２）０４－０７１６－０６Ｂｉｏｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ Ａｃｉｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｇｅｌｓ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ ＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎＷａｎｇ Ｙａｎｉｎｇ１，２ Ｙｕａｎ Ｔｕｎ１，２ Ｊｉａ Ｌｉｆａｎｇ２ Ｚｏｕ Ｗｅｎ１，２ Ｌｉａｎｇ Ｊｉｅ１，２１（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ｓｉｃｈｕａｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，６１００６４，Ｃｈｉｎａ）２（Ｓｉｃｈｕａｎ Ｔｅｓｔｉｎｇ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｅｖｉｃｅｓ，６１００６４，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ ａｃｉｄ ｓｏｄｉｕｍ ｇｅｌｓ ａｒｅ ｕｓｅｄ ｉｎ ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ，ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｓｍｅｔｉｃ ｓｕｒｇｅｒｙ．Ｉｎ ２００９，ｔｈｅｒｅ ｗｅｒｅ １２ｄｏｍｅｓｔｉｃ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ ｉｎ Ｃｈｉｎａ ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ ３３ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｐｒｏｄｕｃｔｓ．２３ｋｉｎｄｓ ｏｆ ｉｍｐｏｒｔｅｄ ｐｒｏｄ－ｕｃｔｓ ｗｅｒｅ ａｌｌｏｗｅｄ ｂｙ ＳＦＤＡ ｔｏ ｓａｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅａｎｔｉｍｅ．Ｓｉｎｃｅ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒｓ ｕｓｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，ｐｒｏｄｕｃｔｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓ ａｒｅ ｑｕｉｔｅ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ．Ａｃｃｏｒｄｉｎｇ ｔｏ ｔｈｅ ＧＢ／Ｔ １６８８６．１－２００１，ｗｅ ｄｅｓｉｇｎｅｄ ａ ｐｉｌｏｔ ｐｒｏｇｒａｍ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｔｈｅｓｏｄｉｕｍ ｈｙａｌｕｒｏｎａｔｅ ｇｅｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅｌｙ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ．Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｓｈｏｗｅｄ ｔｈａｔ，ｅｘｃｅｐｔ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ａｂｅｒｒａ－ｔｉｏｎ ｔｅｓｔ ｏｆ ｇｅｌ Ａ ａｎｄ ｓｕｂｃｈｒｏｎｉｃ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｇｅｌ Ｃ ａｐｐｅａｒｅｄ ｐｏｓｉｔｉｖｅ，ｔｈｅ ｒｅｍａｉｎｉｎｇ ｓａｍｐｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｒｅ－ｓｕｌｔｓ ｗｅｒｅ ｎｅｇａｔｉｖｅ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｐｒｏｖｉｄｅｓ ａ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｗｒｉｔｅ ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ ｃｒｏｓｓ－ｌｉｎｋｅｄ ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｇｅｌ ａｎｄ ｔｈｅｒｅｖｉｓｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｎｄａｒｄ ＹＹ０３０８－２００４．Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ ｓｏｄｉｕｍ；Ｇｅｌ；Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｓａｆｅｔｙ；Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ △通讯作者。
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朱 彬 ，奚宏伟 ，魏长征
２ ０ １ １ ０ ６ ）
（ 上 海其胜 生物 制剂 有 限公 司 ，上 海
摘 要 ：采用 Ｌ ９ ２ ９ 细胞对不同浓度 Ｄ Ｖ Ｓ 进行细胞毒性试验，采用新西兰白兔对交联透明质酸钠凝胶进行皮内刺激和皮下
植入试验 ，对 Ｄ Ｖ Ｓ的急性 毒性 和交联透明质酸钠凝胶生物安全性 进行 了评 价。结果表 明 ：含量 ２ ． ５ ｍ ｇ ／ ｋ ｇ以 内的 Ｄ Ｖ Ｓ对 Ｌ ９ ２ ９细 胞不具备细胞毒性 ，交联透明质酸钠凝胶符合 Ｇ Ｂ ／ Ｔ １ ６ ８ ８ ６中皮 内刺激试验 和皮下植入试验 要求 ，交联 透明质酸钠凝 胶具有 较好 的 生物安全性 。
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透明质酸 （ Ｈ ｙ ａ ｌ ｕ ｒ ｏ ｎ ｉ ｃ ａ ｃ ｉ ｄ ，Ｈ Ａ） 是 一 种 由 Ｎ 一乙 酰 氨 基
全 性 方 面 的初 步研 究 。
葡萄糖和 Ｄ一葡 糖醛 酸 双糖 重 复单 元组 成 的高 分 子线 性 黏 多 糖 。 自然 界 中 的透 明 质 酸 主 要 以 钠 盐 的 形 式 存 在 ，广 泛 分 布于哺乳动物结缔组织 的细胞 外基质 中 ，尤 其 以眼玻 璃体 、脐 带 、软骨及润滑液 中含量 较高 。一 个重 量平均 ７ ０ ｋ ｇ的人 ，其
１ 材 料 与 方 法
１ ． １ 材 料
交联 透明质酸钠凝 胶 ，本公 司 自行 制备 ；注 射用修饰 透 明 体 内的透明质酸钠大约有 １ ５ ｇ ，约有 三分之一 的透 明质 酸钠是 质酸钠凝胶 ，瑞典 Ｑ—Ｍｅ ｄ Ａ ｋ ｔ ｌ ｅ ｂ ｏ ｌ ａ ｇ公司 ；大 鼠成纤维细胞细 在转换的 （ 不断 的降解 与合成 ） 。透明质酸钠最大量存 在于皮肤 Ｌ ９ ２ ９ ） ，中科 院 上 海 细 胞 库 ；二 乙烯 基 砜 （ Ｄ Ｖ Ｓ） ，美 国 组织 （ 平均每个 成年人有 ７～８ ｇ ） ；因此 ，人体所有 透 明质酸 胞 （ ｉ ｇ ｍ ａ公司 ；细胞培养基 （ Ｄ ＭＥ Ｍ） ，美 国 Ｈ ｙ ｃ ｌ ｏ ｎ ｅ公司 ；胎牛 血 钠大约 ５ ０ ％存在于皮肤 。随着岁月 的流逝 ，人体皮肤 内 的透 明 Ｓ ｙ ｃ ｌ ｏ ｎ ｅ公 司 ；二 甲亚 砜 （ Ｄ ＭＳ Ｏ） ，国药 集 团化 学试 质酸钠也会流失 ，从而使皮肤松 弛 ，出现皱 纹。而解决 这一 问 清 ，美 国 Ｈ 题最直接有效 的方法是通过直接 补充透 明质 酸钠 ，填充 松弛 的 剂 有 限公 司 。 皮肤 ，从而使皱纹消退或降低 ，达 到美 容 的效果 。然 而天然透 酶标仪 ＭＵ Ｌ Ｔ Ｉ Ｓ Ｋ Ａ Ｎ ＭＫ ３ ，美 国 Ｔ ｈ ｅ ｒ ｍ ｏ 公 司。
第４ ２卷第 １ １ 期 ２ ０ １ ４年 ６月
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州
化
工
Ｖｏ １ ． ４ ２ Ｎｏ ．１ ｌ
Ｇｕ ａ ｎ ｇ ｚ ｈ ｏ ｕ Ｃｈ ｅ ｍｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｄ ｕ ｓ ｔ ｒ ｙ
Ｊ ｕ ｎ ． ２ ０ １ ４
交联 透 明质 酸 钠 凝 胶 的生 物 安 全 性 研 究
关键 词 ：交联透明质酸；细胞毒性；生物安全性
中图分 类号 ：０ ６ ３ ６ ． １
文献 标 志码 ：Ａ
文章编 号 ：１ ０ ０ １ — ９ ６ ７ ７ （ ２ ０ １ ４ ） ０ １ １ — ０ １ ２ ２ — ０ ３
Ｂｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｏ ｆ Ｃｒ ｏ ｓ ｓ— ｌ ｉ ｎｋ ｅ ｄ Ｓ ｏ ｄ ｉ ｕｍ Ｈｙ ａ ｌ ｕｒ ｏ ｎ ａ ｔ ｅ Ｇｅ ｌ