影响药物效应的因素及合理用药原则

影响药物效应的因素及合理用药原则刘毅【教学目的】掌握影响药物作用的主要因素。

了解合理用药原则。

【教学重点与难点】本章重点是药物作用的个体差异性、机制方面对药物作用的影响；难点是药物作用的个体差异性以及药物的相互作用。

【教学内容】药物有其固有的药理学特点。

在一定条件下，绝大多数个体对同一药物可产生预期的类似的药理反应。

但同样剂量的某一药物在不同病人不一定都能达到相等的血药浓度和等同的药效，甚至还可能出现意想不到的药理效应，即在量反应上表现为高敏性或耐受性，在质反应上表现为变态反应或出现“特异质”反应。

这种因人而异的药物反应现象称为个体差异(individual variation)。

种族间的药物反应的差异现象称为种族差异（interethnic variation）。

产生这些差异的原因是复杂的，可以存在于药物产生效应的任何一个环节，但归纳起来主要有四个方面的因素，即先天遗传因素和后天的生理、病理及环境因素。

这些因素往往相互联系、相互影响，导致药物效应的差异性。

如果不了解这些因素，不结合患者的具体情况合理选择用药，就难以达到产生最大疗效和最小不良反应的用药目的。

本章着重从药物和机体两个方面介绍影响药物作用的因素，并在了解这些影响因素的基础上概括说明临床合理用药的原则。

第一节药物方面的因素一、药物结构对药物作用的影响每个药物都有其特定的化学结构，它是决定药物特性的物质基础。

无论药物和受体的分子性质如何，药物都是通过各种化学键与受体结合而形成药物-受体复合物，继而引起一系列生物化学反应而发挥药物效应。

研究药物结构与药理活性或毒性之间的关系称为构效关系。

药物通过各种键合作用（范德华力、氢键、离子键、静电作用或疏水相互作用等）与其作用部位结合。

一般而言，主要功能基团相似的药物（如各种磺胺类药物、β-受体阻断剂等）因具有相似的基本结构而产生相似的作用。

在基本结构上引入不同的功能化学基团，可改变药物的作用性质、作用强度或影响药物在机体内的转运。

如与磺胺类药物相似的对氨基苯甲酸不但没有抗菌活性，反而成引入三氟甲基，其抗精神为微生物生长的必需物质。

氯丙嗪分子中吩噻嗪环C2病作用增强3～5倍。

由于各种受体和酶具有严格的空间结构，因此要求药物分子应具有相互适应的立体构型。

这种立体构型互补性愈强，则说明药物的立体特异性愈高，药物效应亦愈特异或愈强。

影响药理活性的立体结构因素主要有旋光异构、几何异构和构象异构三种。

因此，不难理解为何一些化学结构完全相同，但有关基团在空间排列的位置不同的光学或几何异构体的作用并不相同。

如左旋体（S-构型）的普萘洛尔拮抗异丙肾上腺素引起的心动过速的作用较之右旋体（R-构型）强100倍。

泰尔登的反式异构体的药效较其顺式异构体强5～10倍。

乙酰胆碱的顺式和反式异构体分别作用于N-胆碱受体和M-胆碱受体，从而产生两种不同的药理效应。

二、药物理化性质对药物作用的影响药物的理化性质包括药物的溶解度、分配系数、解离度、表面活性等。

由于生命有机体和细胞的主要成分是水。

药物以一定制剂形式（如片剂）进入体内直至其活性成分释放到体液为止的那段时间被称为药学相（Ⅰ相）；释放出的药物有效成分转运至靶组织继而从体内消除的过程（包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄）被称为药动学相（Ⅱ相）；药物与靶组织中的受体或其它生物靶分子相互作用并引发效应的过程被称为药效学相（Ⅲ相）。

由于上述三相的生物反应均发生在机体内水相介质或在水-脂质接触的表面，因此，与其有关的药物溶解度、分配系数、表面活性等性质主要影响药物的Ⅰ、Ⅱ相，而药物结构则主要影响药物与生物靶分子（包括酶、受体）间的相互作用（Ⅲ相），从而影响药物的效应。

三、药物的剂量、剂型和给药途径对药物作用的影响用药的份量称剂量。

每种药物根据药物本身的理化性质及临床的要求又制成一定的剂型，以便被机体吸收发挥作用或仅在局部组织发挥作用。

同一药物的不同剂型所含的药量（即药剂当量，pharmaceutical equivalance）虽然相同，但药效强度不尽相等。

因此需要用生物当量(bioequivalance，即药物不同制剂能达到相同血药浓度的剂量比值)作为比较标准。

药物的不同剂型亦决定了该药的给药途径。

因此，不同剂量、不同剂型和不同的给药途径因药物的吸收速度及吸收程度的差异而必定影响药物的起效时间、作用强度和作用维持时间。

药物不同给药途径的吸收速度快慢的一般规律依次为：静脉注射＞吸入＞肌肉注射＞皮下注射＞口服＞经直肠＞贴皮。

近年来，药剂学家根据临床需要研制出了多种新剂型。

为方便使用，同一药物可有不同剂型适用于不同给药途径，应用时尤其应注意区分选择。

如硝酸甘油有静脉注射制剂（含药5～10μg），舌下含片（0.2～0.4mg），口服制剂（2.5～5mg），贴膜剂（10mg）等剂型，其剂量相差很大，如使用错误，势必带来不良后果。

缓释制剂 (slow release preparation) 和控释制剂(controlled release preparation)均是利用无药理活性的基质或包衣阻止药物迅速溶出以达到比较稳定而持久的疗效（见图4-1）。

如茶碱控释片（含无水茶碱400mg）能精确而平稳地定量释放茶碱，昼夜可靠地保持稳定的血药浓度，每日只需口服一片。

子宫内避孕剂每年只需放置一次。

最近，缓控释制剂在工艺技术上逐渐向定速释放、定位释放和定时释放的方向发展。

这不仅保证了药物的疗效，减少了药物不良反应的发生，同时也大大方便了病人。

图1-4-1 控释制剂、缓释制剂和普通制剂的时间-血药浓度曲线（示意图）四、联合用药对药物作用的影响临床医师常开两种或两种以上的药物处方或复方制剂治疗疾病，其目的在于获得较好的疗效，减少用药量和不良反应。

联合用药的结果可能导致药物的原有效应增强称为协同作用(synergism)，也可能导致原有效应的减弱甚至消失称为拮抗作用(antagonism)。

因此必须考虑这种联合用药是否合理的问题，即弄清联合用药所产生的协同与拮抗作用对机体是有益的还是有害的。

药物的相互作用(interaction)是指一种药物的作用由于其它药物的存在而受到干扰，使药物的药理作用发生变化，而致预期的疗效减弱或消失，甚至发生意外的不良反应或死亡。

它包括两方面的问题，即药物在体外和体内发生的相互作用。

（一）体外相互作用药物在体外配伍直接发生物理性的或化学性的相互作用而影响药物疗效或毒性反应称为配伍禁忌(incompatibility)。

在静脉滴注时尤应注意配伍禁忌。

如将青霉素加入氨基酸溶液中后可形成导致变态反应的复合物而造成严重的临床后果。

羧苄青霉素与庆大霉素混合于静脉滴注液中，因可造成庆大霉素破坏而明显降低其血药浓度。

临床医务工作者应认真遵守“常见药物配伍禁忌”的规定，并在工作中不断研究解决新问题。

（二）体内相互作用1. 药物在药动学方面的相互作用（1）吸收：一般而言，药物在吸收过程中的相互影响主要发生在以下几个环节：①药物在消化道内相互鳌合形成难溶性复合物而影响彼此吸收。

如抗酸药（含二价或三价阳离子）可与四环素、普萘洛尔等药物形成复合物而相互影响吸收。

②通过改变胃肠道pH值而影响药物的崩解度、解离度和稳定性，继而影响药物的吸收。

如碳酸氢钠提高胃肠pH影响四环素的溶解度，从而减少后者的吸收。

③影响胃肠运动而影响药物吸收。

如促进胃排空的药（甲氧氯普胺）能加速药物吸收，抑制胃排空药如各种具有抗M胆碱作用药物能延缓药物吸收。

但对于吸收缓慢的灰黄霉素加快胃排空反而减少其吸收；对于在胃中易被破坏的左旋多巴而言，减慢胃排空反而使吸收减少。

④影响胃肠道粘膜的完整性而影响药物的吸收。

如同时口服苯妥英钠和呋噻米，因胃肠道粘膜受损而使速尿的吸收受到影响。

对于口服药物，饮食的性质和服药时间可不同程度地影响药物的吸收速度和程度。

一般而言，除少数药物如口服降糖药在饮食前服用外，一般都在饭后服用，旨在减少药物的消化道反应。

如果药物与饮食同服，有些药物的吸收速度加快（如美托洛尔），而有些药物的吸收速度则减慢（如地高辛）。

饮食性质不同对药物的影响表现在高蛋白饮食者对氨茶碱的代谢高于高碳水化合物者；低蛋白饮食可使酶的水平降低而使多种药物的氧化代谢速率下降；高脂饮食能促进细胞色素P450灰黄霉素的吸收；高铁高钙饮食因食物中的Fe2+，Ca2+可与某些药物（如四环素、环丙沙星）发生络合反应而互相影响吸收。

考虑到饮食对药物代谢动力学的影响，在新药临床药代动力学和生物利用度的研究中，为保证实验条件的一致性，一般要求空腹口服药物，并统一于服药2～4h后进食清淡食物。

（2）血浆蛋白结合：实验证明，绝大多数药物在血中将不同程度地与血浆蛋白结合。

当同时应用两种或两种以上药物时，对于那些与血浆蛋白结合率高的、分布容积小的、安全范围窄的及消除半衰期较长的药物易受其他药物竞争置换而使其游离血药浓度明显增加，作用加强。

如香豆素类抗凝药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热镇痛药置换而分别产生出血及低血糖反应。

（3）肝脏生物转化：药物生物转化时药物自体内消除或在体内活化的重要过程。

肝药酶在药物生物转化中发挥着重要作用。

肝药酶诱导药如苯妥英钠和肝药酶抑制药如氯霉素分别能增加或抑制在肝转化药物（卡马西平）的代谢而使药效减弱或增强（见表3-1和表3-2）。

另外，某些药物如泼尼松需在肝脏转化成泼尼松龙才能发挥作用，故肝功能障碍者不宜选用本品，而宜选用泼尼松龙。

（4）肾排泄：药物及其代谢产物的主要排泄器官是肾脏。

联合用药可能通过对肾脏排泄过程的作用而影响药物的消除。

改变尿液的pH可影响被动转运药物从尿中的排泄量，如同服碳酸氢钠可增加阿司匹林从尿中的排泄量和排泄速度。

另一方面，一些有机酸类和有机碱类药物可通过肾小管主动排泌。

如两种酸性药物或两种碱性药物联合使用，则可能通过竞争酸性物或碱性物的主动转运系统而影响其排泄，从而使血药浓度增加、作用增强或出现毒性反应。

如水杨酸盐竞争性抑制甲氨蝶呤自肾小管排泄而增加后者的毒性反应；丙磺舒可抑制青霉素的肾小管排泌，而增强其体内抗菌活性。

2．药物在药效学方面的相互作用（1）生理性拮抗或协同：服用镇静催眠药后饮酒或喝浓茶或咖啡会加重或减轻前者的中枢抑制作用。

抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林合用则可能导致出血反应。

万古霉素增强氨基苷类抗生素的肾毒性。

（2）受体水平的协同与拮抗：β-受体激动剂和拮抗剂在各脏器组织上的β-受体部位产生相互作用，后者拮抗前者对β-受体的激动效应。

（3）干扰神经递质的转运：三环类抗抑郁药抑制儿茶酚胺再摄取，可增加肾上腺素及其拟似药的升压反应，而抑制甲基多巴的中枢降压作用。

（4）通过不同的细胞机制而产生药物间的相互作用：如地高辛与钙拮抗剂合用，通过改变心肌细胞内的钙离子浓度而增强地高辛的正性肌力作用，甚至引起心脏毒性反应。