抗肿瘤药物新进展(一)

抗肿瘤药研究新进展
执业药师继续教育 进入21世纪，随着现代医学的发展和肿瘤分子机制研究的逐步 深入，全球抗肿瘤药研发硕果累累。自2005年至今，美国食品 与药品监督管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMEA）正式 批准上市的抗肿瘤药有24个（孤儿药除外）。据不完全统计， 2010年全球正处于临床研究阶段的抗肿瘤新药达470多个，共 涉及2 760余项临床研究，其中Ⅲ期临床试验达231项，涉及新 药50多个。
课程内容
执业药师继续教育 第一部分：抗肿瘤药物的分类方法 第二部分：近年来进入临床应用的抗肿瘤新药 细胞毒类药物 基因药物…… ~~~~~~ 分子靶向治疗药物 单克隆抗体药 酪氨酸激酶抑制药 抗血管生成药物…… 第三部分：处于临床研究阶段的抗肿瘤新药
执业药师继续教育 第一部分 抗肿瘤药物的分类方法
抗肿瘤药物发展简史
执业药师继续教育 1941年，应用氮芥治疗恶性淋巴瘤，奠定了肿瘤药物治疗的基 础，亦为烷化剂的研究揭开了序幕 1947年，甲氨蝶呤第二个成功用于治疗儿童急性白血病 1953年，6-巯基嘌呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病 1954年，放线菌素D治疗转移性儿童肾母细胞瘤 1963年，长春碱、长春新碱治疗白血病、恶性淋巴瘤 1972年，顺铂治疗多种恶性肿瘤 …他莫昔芬、门冬酰胺酶、足叶乙苷、替尼泊苷、多柔吡星… 1990s，紫杉类、拓扑异构酶抑制剂 2000s，靶向药物……
六、其它
执业药师继续教育 丙卡巴肼（甲基苄肼）、达卡巴嗪（氮烯咪胺）、替莫 唑胺（达卡巴嗪的前体物） L-门冬酰胺酶 去甲斑蝥素、甲基斑蝥素 顺铂、卡铂、奥沙利铂 伊马替尼（格列卫）、吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼 （特罗凯）、索拉非尼（多吉美）、舒尼替尼（索坦） 曲妥珠单抗（赫赛汀）、利妥昔单抗（美罗华）、西妥 昔单抗（爱必妥） 血管内皮抑素（恩度）
抗肿瘤药物的分类（三）
执业药师继续教育 与细胞增殖动力学相关的分类 按照抗肿瘤药物的来源和作用机制分类 按照抗肿瘤药物的作用分子靶点分类 按照抗肿瘤药物的作用机制和临床应用分类
抗肿瘤药物的分类（三）
执业药师继续教育 按照抗肿瘤药物的作用分子靶点分类 作用于DNA化学结构的药物 包括烷化剂、蒽环类和铂类化合物 影响核酸合成的药物 主要是抗代谢药，如吉西他滨 作用于 DNA模板影响DNA转录，或抑制DNA依赖RNA聚合酶而抑制RNA合 成的药物 如放线菌素 D 、阿克拉霉素等 影响蛋白质合成的药物， 如高三尖杉酯碱、紫杉类、长春碱类、鬼臼碱类等 其他类型的药物， 如激素类、门冬酰胺酶、维A酸类等
抗肿瘤药物的分类
执业药师继续教育 目前临床常用的抗肿瘤药物近百种，分类方法有： 与细胞增殖动力学相关的分类 按照抗肿瘤药物的来源和作用机制分类 按照抗肿瘤药物的作用分子靶点分类 按照抗肿瘤药物的作用机制和临床应用分类
抗肿瘤药物的分类（一）
执业药师继续教育 与细胞增殖动力学相关的分类 抗肿瘤药物的疗效和毒性与恶性肿瘤细胞的增殖动 力学密切相关，按其对细胞周期各期的影响，又将 抗肿瘤药物分为两大类： 周期特异性药物 周期非特异性药物
抗肿瘤药物对生物大分子作用机理（3）
执业药师继续教育 嵌入DNA中干扰核酸合成的药物 放线菌素类：放线菌素D（ACD） 蒽环类：柔红霉素、阿霉素（多柔比星，ADM），表阿霉素 （表柔比星，EPI）、吡喃阿霉素（吡柔比星，THP）、阿 克拉霉素A（阿柔比星，ACM-A）等。 人 工 合 成 的 DNA 嵌 入 剂 ： 米 托 蒽 醌 （ MIT ） 、 安 丫 啶 （AMSA）
细胞增殖动力学
执业药师继续教育 细胞增殖周期 G0 ：静止期细胞，是后备细胞，但暂不分裂。当增殖周期细胞被 大量杀灭后，静止期细胞可进入增殖周期，以补充丢失的细胞 G1 ：合成前期或称分裂后期，是分裂出来的子细胞继续长大，合 成RNA（关键是合成mRNA) 及酶蛋白等，为S期做准备 S：DNA合成期，是进行DNA复制的时期，同时有组蛋白的合 成。RNA及蛋白质继续合成。 G2 ：合成后期或称分裂前休期，此时DNA合成已结束，正进行分 裂的准备工作，继续合成RNA和蛋白质。 M：细胞有丝分裂期，分为4个时相-前、中、后、末相，最终产生 2个子细胞，完成一个细胞增殖周期
细胞增殖周期
执业药师继续教育
周期特异性药物
执业药师继续教育 仅对细胞增殖周期中的某一期有较强的作用，对 G0期不敏感。 包括多数抗代谢药和植物来源的抗肿瘤药 如氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等影响核酸生物合成，对S期 细胞作用显著 长春碱、长春新碱、长春地辛等影响蛋白质合成，主要作用于 M期 门冬酰胺酶等作用于 G1期，高三尖杉酯碱等作用于G1和G2 期，依托泊苷、替尼泊苷等作用于S和G2期
执业抗药肿瘤师药物继的新续进展（教一）育
北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 药剂科/张艳华
肿瘤治疗手段
执业药师继续教育 物理性、化学性或生物性方法祛除局部肿瘤 手术、放疗、激光治疗、热疗、冷冻切除杀灭肿瘤 抗肿瘤药物、无水乙醇或某些病毒局部涂抹或注射杀灭肿瘤 针对肿瘤播散的内科治疗 各类抗肿瘤药物 针对机体抗病能力的生物治疗 封闭肿瘤表面特异性受体—靶向治疗 企图阻断新生血管的治疗 企图改变肿瘤调控的基因治疗 器官移植-肝癌，已取得一定成功 中医药治疗或辅助治疗 ……
抗肿瘤药物对生物大分子作用机理（2）
执业药师继续教育 直接破坏DNA结构与功能的药物 烷化剂：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、卡莫司汀、司莫司 汀、塞替哌、白消安、丙卡巴肼等 与DNA起烷化作用的抗生素：丝裂霉素 产生自由基而破坏DNA结构的抗生素：博莱霉素 抑制拓扑异构酶而引起DNA断裂的药物： 作用于拓扑异构酶Ⅰ：羟喜树碱、托泊替康、伊立替康 作用于拓扑异构酶Ⅱ：依托泊苷、替尼泊苷 与DNA结合的金属化合物：铂类化合物
例如：环磷酰胺给药方法 单药，静脉注射，每次500~1000mg/m2，每周 一次，连用2次，休息1~2周重复
抗肿瘤药物的分类（二）
执业药师继续教育 与细胞增殖动力学相关的分类 按照抗肿瘤药物的来源和作用机制分类 按照抗肿瘤药物的作用分子靶点分类 按照抗肿瘤药物的作用机制和临床应用分类
四、植物来源的抗肿瘤药及其衍生物
执业药师继续教育 长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨 羟喜树碱、依托泊苷、替尼泊苷 高三尖杉酯碱、三尖杉酯碱 托泊替康、伊立替康 紫杉醇、多西他赛
五、抗肿瘤激素类
执业药师继续教育 他莫昔芬（三苯氧胺） 来曲唑（弗隆）、阿那曲唑（瑞宁得）、依西美 坦（阿诺新） 托瑞米芬（法乐通）、氟他胺（福至尔）、比卡 鲁胺（康士得）、戈舍瑞林（诺雷德）、亮丙瑞 林（抑那通） 甲羟孕酮、甲地孕酮
二、抗代谢药
执业药师继续教育 甲氨蝶呤、氟尿嘧啶 替加氟、替加氟／尿嘧啶、氟尿苷 阿糖胞苷 卡培他滨（希罗达） 吉西他滨（健择） 氟达拉滨（福达华） 培美曲塞（力比泰）
三、抗肿瘤抗生素
执业药师继续教育 丝裂霉素 平阳霉素、博莱霉素 柔红霉素 多柔比星（阿霉素，楷莱-脂质体） 阿柔比星（阿克拉霉素） 表柔比星（表阿霉素） 吡柔比星（吡喃阿霉素）
抗肿瘤药物对生物大分子作用机理（4）
执业药师继续教育 干扰蛋白质合成的药物 干扰微管蛋白合成药物 与微管蛋白结合，阻止微管蛋白解聚，干扰有丝分裂中纺锤丝的形 成，使细胞停止于分裂中期：长春碱（VLB）、长春新碱（VCR）、长 春地辛（VDS）、长春瑞滨（NVB）、秋水仙碱类 促进微管聚合，阻止微管蛋白解聚：紫杉醇（TAX）、多西紫杉醇 干扰核蛋白体功能的药物-使核蛋白体分解，抑制蛋白质合成的起 始阶段：三尖杉酯碱、高三尖杉酯碱、鸭胆子素、司帕霉素等 影响氨基酸供应的药物：L-门冬酰胺酶（L-ASP）-可将门冬酰胺 水解，使肿瘤细胞缺乏原料L-门冬酰胺而不能合成蛋白质。
抗肿瘤药物的分类（ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ）
执业药师继续教育 按照抗肿瘤药物的来源和作用机制分类 一般分成六类 烷化剂 抗代谢药 抗肿瘤抗生素 植物来源的抗肿瘤药及其衍生物 抗肿瘤激素类 其它
一、烷化剂
执业药师继续教育 通过使肿瘤细胞内的DNA、RNA、核酸或蛋白质分子烷化或羟化，从而 破坏肿瘤细胞的生长，导致细胞死亡 环磷酰胺、异环磷酰胺 卡莫司汀（卡氮芥，BCNU） 尼莫司汀（宁得朗，NIDRAN，ACNU） 苯丙氨酸氮芥（美法仑） 苯丁酸氮芥 六甲蜜胺 塞替派 ……
肿瘤治疗
执业药师继续教育 肿瘤的综合治疗 根据病人的机体状况、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和 发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大 幅度地提高治愈率和延长生存期，提高患者的生活质量。 化学治疗： 宜联合使用不同药理作用机制的抗肿瘤药物组成联合化疗方 案，杀灭肿瘤细胞或干扰其生长和代谢。 抗肿瘤药物（antitumor drugs）定义： 可抑制肿瘤生长，对抗和治疗恶性肿瘤的药物。
抗肿瘤药物的分类（四）
执业药师继续教育 与细胞增殖动力学相关的分类 按照抗肿瘤药物的来源和作用机制分类 按照抗肿瘤药物的作用分子靶点分类 按照抗肿瘤药物的作用机制和临床应用分类
抗肿瘤药物的分类（四）
执业药师继续教育 细胞毒类药 改变机体激素平衡而抑制肿瘤的药物（激素类） 生物反应调节药 单克隆抗体 作用于转导的抑制药（主要为酪氨酸激酶抑制药） 其他 细胞分化诱导剂（亚砷酸、维A酸） 细胞凋亡诱导剂（熊果酸） 新生血管生成抑制剂（恩度、沙利度胺）
周期特异性药物
执业药师继续教育 作用特点：疗效呈给药时间依赖性，作用慢而弱，杀 伤力随给药时间延长而增加，宜小剂量持续给药。
例如：氟尿嘧啶的给药方法
静脉注射，按体重一日10～20mg/kg，连用5～10日，每疗 程5～7g（甚至10g）。
静脉滴注，按体表面积一日300～500mg/m2，滴注时间不 得少于6～8小时，可用输液泵连续给药维持24小时，连用 3～5日。
周期非特异性药物
执业药师继续教育 对细胞增殖周期中的各期及 G0期细胞均有杀伤作用 包括多数烷化剂、抗肿瘤抗生素和铂类药等 烷化剂：环磷酰胺、塞替派、氮甲、苯丁酸氮芥… 抗生素类：放线菌素D、阿霉素、柔红霉素、博莱 霉素… 铂类：顺铂、卡铂、奥沙利铂…
周期非特异性药物
执业药师继续教育 作用特点：呈剂量依赖性，以大剂量冲击治疗为 宜，选择性较高，杀伤骨髓和肿瘤细胞的量效曲线 斜度相差较大
抗肿瘤新药研究成果
执业药师继续教育 细胞毒类药物 烷化剂、抗代谢药、铂类药、蒽环类药、微管稳定剂等 内分泌治疗药 免疫治疗药 基因治疗药 靶向治疗药 单克隆抗体 酪氨酸激酶抑制剂 血管内皮细胞生长抑制剂 雷帕霉素靶蛋白抑制剂 其他
抗肿瘤药物对生物大分子作用机理（1）
执业药师继续教育 干扰核酸、DNA及RNA生物合成的药物 此类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质结构相似，能分别在不 同环节阻断核酸，特别是DNA形成和利用，起到杀伤肿瘤细胞的作 用。 根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶不同，又可分为： 抑制二氢叶酸还原酶药物（抗叶酸药）：甲氨蝶呤 抑制胸苷酸合成酶药物（抗嘧啶药）：氟尿嘧啶 抑制嘌呤核苷酸合成药物（抗嘌呤药）：6-巯基嘌呤 抑制核苷酸还原酶药物：羟基脲 抑制DNA多聚酶药物：阿糖胞苷、双氟脱氧阿糖胞苷（吉西他滨健择）