一般杂质的检查方法

注意：1，2，4法与3法所用显色剂和酸度的不同
重金属
• USP法
– 供试品① – 对照品② →同法操作→ ① ＜ ②≦ ③ – 监控管③（ ①+ ②）
• BP法
– 供试品12ml ① – 对照品10ml ② +2ml ① → ① ﹤ ②﹥③ – 水10ml ③+2ml ① – (空白管用来检查对照管的呈色是否正常)
重金属
– 供试品为Fe3+ ：可利用Fe3+在比重1.1031.105的HCl（9mlHCl+6ml水）中成为 HFeCl62¯，用乙醚提取，除去大部分Fe3+ ， 再加KCN，将残留的Fe3+掩蔽起来。
– 药物本身能生成不溶性硫化物时，可加入适当 掩蔽剂，如KCN，酒石酸等，使与药物形成稳 定的络合物。
重金属
– 第二法 炽灼破坏后测定法
• 应用范围：适合于含芳环或杂环等能与重金属离子 形成配位化合物的有机药物。
• 方法：采用三酸处理，然后按第一法测定。
– 取炽灼残渣项下遗留的残渣（H2SO4处理） – 残渣+HNO3→加热处理，蒸干→ 残渣 – 残渣+HCl →溶解→加热蒸干（除残留HCl ） – 残渣+水→溶解，调pH→ 转移至比色管中 – 按第一法检查
铁盐检测
• 原理：
• 铁盐在盐酸酸性溶液中与硫氰酸铵生成红色可溶 性硫氰酸铁配位离子，与一定量的标准铁溶液用 同法处理后所呈的颜色进行比较。
• Fe3++6SCN-=[Fe(SCN)6]3• 方法： • 样品：一定量样品→25ml水溶解+稀盐酸
4ml+50mg过硫酸铵+水到约35ml+30%硫氰酸铵 溶液3ml+水到50ml。 • 标准：一定量的标准铁，同上方法制备。
水分
• 原理：碘和二氧化硫反应需要定量的水参 与。以此来定量样品的水分。
• I2+SO2+3C5H5N+CH3OH+H2O=
•
2C5H5N·HI+C5H5NH·OSO2OCH3
• 试剂：I2、SO2、吡啶、和甲醇。（也有不含吡
啶的）
• 标定：可以用纯水、酒石酸二钠作为标定物质。
• 简单、快速
砷盐
– 第一法 古蔡法
• 金属锌与酸作用产生新生态的氢，与砷反应，生成具有挥 发性的砷化氢气体，遇溴化汞试纸，产生黄色至棕色的砷
斑，与一定量标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较
– AsO33¯+ 3Zn +9H+ → AsH3↑+Zn2+ – AsH3↑+ 2HgBr2 （试纸）→ 砷斑
– 与2ml标准砷溶液同法操作。
• SnCl2的作用:
– I2 + Sn2+ →2 I¯+ Sn4+ – AsO43¯+ Sn2+ → AsO33¯ + Sn4+ – SnCl2 + Zn → Zn-Sn齐
• SnCl2和KI还可抑制SbH3的生成
砷盐
• 醋酸铅棉花的作用:
– Zn粒及供试品中可能含有少量S2¯,在酸性条件 下产生 H2S↑，与HgBr2作用，生成HgS↓， 干扰测定，故在测砷管中部，用Pb(Ac)2棉花填 充，以消除干扰 ：
重金属
– 定义——重金属是指在实验条件下能与S2¯作 用显色的金属杂质(Ag , Pb, Hg, Cu, Cd, Sn, Bi 等），以铅为代表。
– 中国药典ChP收载4种方法: – 第一法 直接测定法
• 原理： • CH3CSNH2 + H2O → CH3CONH2 +H2S • H2S = 2H+ + S2¯ • Pb2+ + S2¯ → PbS↓（黄-黑色）
• 供试品为铁盐：消耗KI，SnCl2 并氧化AsH3，
– 可先加酸性SnCl2，使Fe3+→ Fe2+，再检查。
砷盐
第二法 二乙基二硫代氨基甲酸银法 [简称 Ag(DDC)法]
本法的原理为砷化氢与Ag(DDC)吡啶溶
液作用，使Ag(DDC)中的银还原为红色
胶态银。
AsH3↑+ 6Ag(DDC) +3吡啶 →
– 砷斑： As(HgBr)3 (黄色)；
–
AsH(HgBr)2(棕色)；
–
As2Hg3 (棕黑色)
古 蔡 法
砷斑
Hg(Br)试纸
Pb(Ac)2棉花
导 气 管
测 砷 瓶
反应液 (KI, SnCl2)
Ag(DDC)法 玻璃 试管
Ag(DDC)
砷盐
• KI的作用：
– AsO43¯+ I¯→ AsO33¯+ I2 – 4 I¯+ Zn2+ → ZnI42¯
上盖 垫圈 滤膜
辅助 滤板
滤器下部 支撑器
上盖 连接头
滤器下部 支撑器
重金属
• 注意
– 供试品溶液有色：在对照管中加少量稀焦糖溶 液，（也可加其他无干扰的指示剂等）使两管 色调一致。如果外消色法不能消除干扰，可采 用内消色法。
– 供试品含有微量Fe3+ ：会氧化H2S析出S↓， 可加VitC 0.5-1.0g，使Fe3+ → Fe2+ ，同时在 对照管中加等量的VitC，再依法测定。
– As (DDC) 3 + 6Ag （红色胶态银）
10min。
硫酸盐检测
• 要点： • 1.硫酸钾标准溶液每1ml相当与100μg的SO42¯。浓度以
50ml中含100μg-500μg的SO42¯（相当与硫酸钾标准溶液 1.0-5.0ml）所显浑浊梯度较明显。如SO42¯的浓度小于50 μg/50ml，产生的硫酸钡浑浊不明显，如SO42¯的浓度大 于1000μg/50ml，产生的硫酸钡浑浊较大，无法区分浓度 差异，并且重现性不好。 • 2.在酸性条件下:稀盐酸，50ml含2ml，溶液的PH值约为1 为宜，目的避免碳酸钡、磷酸钡的干扰。 • 注意：酸度增加，灵敏度下降，应注意控制加入盐酸的量。 • 3.加入氯化钡试液后应立即充分摇匀，防止局部过浓而影 响产生浑浊的程度。 • 4.放置10分钟后，置黑色背景下，从比色管上方向下观 察，比较。
重金属
– 酸度：本反应的pH对显色有很大影响，在pH33.5时，PbS↓较完全，酸度增大，呈色变浅， 甚至不呈色。
– 因此用强酸处理过的溶液必须先用 NH3·H2O调pH值至中性。
– 标准液配制与用量：取Pb(NO3)2，先配成储备 液(为防水解），临用时再稀释成10ug Pb /ml 。
– 用量以10～20 ug Pb/27ml为宜（相当于标 准Pb溶液1∼2ml）。
恒重—连续二次称重重量差＜0.3mg。 注意
含氟药物对磁坩埚有腐蚀，应采用铂坩埚。
炽灼残渣
练习题：
某药物炽灼残渣：在550℃炽灼至恒重的坩埚重 78.5510g，加入样品后共重79.5827g，于550℃下炽灼 5h，称重78.5523g，再炽灼30min，称重78.5522g。 求炽灼残渣百分率？
• JP法
– 用硫化钠显色。
炽灼残渣
炽灼残渣也称硫酸盐灰分---有机药物经炽灼炭化，加硫酸湿 润，低温加热至硫酸蒸气除尽后，于高温（700～800℃） 炽灼灰化逸出，残留下非挥发性无机杂质（金属氧化物或 无机盐类）成为硫酸盐。 遗留的炽灼残渣需留作重金属检查时， 炽灼温度应控 制在500-600°C 炽灼至恒重的第二次称重应在规定温度继续炽灼30分 钟以上。
• 注意：标准管同法处理
重金属
• 第三法 在碱性条件下，以硫化钠为试液， 适合于不溶于稀酸而溶于碱的药物。
– 取供试品适量+NaOH+H2O→溶解+Na2S试 液，与一定量标准铅液同法处理后的颜色比较。
• 第四法 微孔滤膜过滤法，适合于重金属含 量低的药物（原理与一法同）。
– 显色后用 50ml注射器转移至滤器中进行压滤， 取下滤膜，干燥，比较生成的斑点颜色。
– H2S↑ + Pb(Ac)2→ PbS ↓沉积在棉花上
• 标准砷液（As2O3溶液，1ugAs/ml）
– 药典规定为2ml。
砷盐
• 注意 • 供试品为硫化物: • （S2¯,SO32¯,S2O32¯）+H+→H2S↑或SO2↑ 遇
HgBr2试纸→HgS↓或Hg↓(干扰测定)，
• 可先加HNO3处理，使硫化物氧化成SO42¯, 以 消除干扰。例 硫代硫酸钠。
铁盐检测
• 要点： • 1.标准铁溶液每1ml相当与10μgFe3+。 • 2.当50ml含Fe3+为5-90μg溶液的吸收度和浓度呈良好的
线性关系。目视比色以50ml溶液中含10-50μgFe3+为宜。 在酸性条件下：稀盐酸，50ml含稀盐酸4ml，可防止Fe3+ 的水解 • 3.加氧化剂过硫酸铵，使Fe2+转化成 Fe3+，同时防止光线 使硫氰酸铁还原或分解褪色。 • 4.铁离子与硫氰酸根离子的反应是可逆反应，因此，加入 过量的硫氰酸铵，可以增加配位离子的稳定性，提高反应 灵敏度 硅胶、硫酸、无水氯化钙、五氧化二磷等。 – 其中五氧化二磷吸水效力最强，但P2O5吸水
后产生H3PO4，若样品对酸不稳定，可能会受 影响。
干燥失重
– 3.减压干燥法 – 适用于mp低，受热不稳定及难除去水分的药物。
减压干燥时可用减压干燥器或恒温干燥箱，一 般压力﹤2.67KPa[20mmHg]，温度60℃。
药物的杂质检查方法
化学分析测试方面
-----质量部
杂质检查
氯化物 硫酸盐 铁盐 重金属 砷盐 炽灼残渣（硫酸灰分） 干燥失重 水分
氯化物检查