羟丙甲

羟丙甲纤维素在药物制剂方面的应用与研究
刘峰
安徽中医学院2007级药物制剂专业
摘要：目的介绍羟丙甲纤维素（HPMC）在药物制剂方面的应用及研究进展。方法查阅近年国内文献，根据HPMC的性质和特点，阐述它在片剂、缓释与控释材料、胶囊囊材和混悬型液体制剂等方面的应用。结果HPMC作为黏合剂和崩解剂能显著提高片剂的溶出度或释放度，作为包衣成膜材料可大大提高药物稳定性，作为缓控释骨架材料可阻滞药物释放而达到缓控释药物的目的，作为胶囊囊材在药物的崩解溶出和稳定性方面优于明胶囊材，作为助悬剂使混悬型液体制剂更加稳定。结论HPMC是一种优良的药用辅料，具有广阔的应用前景。
以HPMC（型号974p）和卡泼沫（型号974P）为生物黏附聚合物A加入碳酸氢钠制备的非洛地平口腔黏膜黏附片，其表面PH值为7.01+-0.11。非洛地平从黏附片中释放的机制是非费克扩散（super case ），体内试验表明，与口腔黏附性较为一致，且黏附片对口腔黏膜的刺激较小。
（六）作为助悬液
混悬型液体制剂是临床上常用的剂型，为难溶性固体药物分散在液体分散介质中的非均相分散体系。该体系的稳定性决定了混悬型液体制剂质量的优劣。HPMC胶体溶液能降低固液界面张力，降低固体微粒表面自由能，使非均相分散体系趋于稳定，是一种优良的助悬剂。用HPMC制备的炉甘石洗剂，固体微粒疏松，质地细腻均匀，振摇能使沉降物重新分散如初。12个月留样观察表明，沉降容积比(F平均值为89.3%)、重新分散性及含量均无变化，稳定性良好。对白色洗剂留样观察24个月，其外观色泽正常，白色微粒细腻，分散均匀，沉降的微粒经轻轻振摇就能迅速均匀分散，含量无变化。
胃肠道生物乳附制剂是近年来研究较多的新型给药系统，它不仅能延长药物制剂在胃肠道的停留时间，还能改善药物与吸收部位细胞膜的接触，改变细胞膜的流动性，提高药物对小肠上皮细胞的穿透力，从而提高了药物的生物利用度。用HPMC和卡波姆制备的蔡呱地尔生物粘附性缓释胶囊，其内容物与大鼠离体胃肠组织的乳附力明显大于普通胶囊，生物乳附性缓释胶囊在离体胃组织的留存率为838 %，普通胶囊仅为192 %，两者有显著差异（P＜0 01 )，生物乳附材料能明显提高制剂与组织的乳附力。
（二）作为口服制剂的缓控释材料
HPMC为缓释制剂中常用的水凝胶骨架材料，高黏度的用于制备混合材料骨架缓释片，作为亲水凝胶骨架缓释片的阻滞剂和控释剂；低黏度的用作缓释或控释片剂的致孔道剂。遇水时水化形成凝胶层，药物从骨架片中释放的机制主要是凝胶层扩散和凝胶层溶蚀两种。以HPMC为缓释骨架材料，采用湿法制粒压片的氧化苦参碱缓释片具有明显的缓释作用，药物的体外释放符合一级动力学规律。处方筛选发现，HPMC（型号K100M）的用量超过20%时，它才表现出良好的缓释效果，且随用量的增加，缓释作用增强，释药速度减慢。
以卡波姆（型号71G)HPMC（型号SH4000）为骨架材料;可以制备出释药理想的氢氯噻嗪骨架缓释片，释放曲线符合一级释放方程。研究发现，辅料用量和性质对药物释放的影响因骨架类型的不同而不同。HPMC黏度对骨架释放的影响因骨架释药机制的不同而不同。李凤前等以阿魏酸（SF）为模型药物，对其HPMC片剂的体外释药特征进行了描述，药物与辅料之间基本无相互作用,HPMC基质的膨胀率及药物释放与水分扩散系数密切相关SF从HPMC片剂中整体释药的曲线和释放机制可用二次函数式较满意地拟合和阐释。
三、结语
HPMC在药物制剂中有着非常广泛的应用,但还存在很多尚待解决的问题，如：如何确定它是否具有药理作用，并准确定量其所含杂质；目前已知的各组成成分、不同分子量的单体在制剂中具体起何作用，在体内是否有一定的毒副作用。总之，在广泛应用HPMC的同时，这些问题也需要一并考虑。
【参考文献】：
[1]林东武，俞宁，孙朝珊.药用辅料羟丙甲纤维素的应用.[J]海峡药学,
释放介质的PH值影响缓释片的释药特性。试验表明，释放介质的PH值对盐酸恩丹西酮包芯缓释片的释药性影响较大，在酸性介质及中性蒸馏水24h释药完全(>=95%)。在PH=6.8的磷酸盐缓冲液中释药不完全(<45%)，0~14小时的体外释放符合零级动力学过程。研究提示，神经网络可用于预测由不同药物、不同处方组成的HPMC缓释片中药物的释放，并能同步优化HPMC缓释骨架片的处方。
（七）其他
以低取代羟丙基纤维素L-HPC与HPMC（以一定比例混合）作为溶胀层，以乙基纤维素水分散体作为控释层的琥珀酸美托洛尔脉冲控释微丸，当内包衣层增重为17%和外包衣层增重为16%时，在模拟人体内胃肠道ph值变化条件下达到了时滞)4.5h，时滞后1.5h,累积释药80%以上的脉冲释药效果。以HPMC作为增黏剂还可制备加替沙星缓释滴眼剂（以氯化钠为渗透压调节剂）。采用HPMC的制剂，处方、工艺简单，质量稳定，对家兔眼睛无刺激性。
2003,15(1):77.
[2]单玉华,羟丙基甲基纤维素(HPMC)在片剂生产中的应用[J].齐鲁药事,2004,23(5):6.
[3]万发里,邓树海,苗彩云等.氧化苦参碱缓释片的制备及其体外释药动力学研究[J].中国药学杂志,2005,20(13)：1002.
由于阿昔洛韦半衰期短(2~3小时)，为了提高疗效，改善其血药浓度曲线，研究人员以HPMC和卡波姆为亲水凝胶型骨架材料研制出每日口服2次的阿昔洛韦缓释片，其持续释药时间可达12小时，药物释放规律符合Higuchi方程，释药速度比普通片更好。它不仅减少了给药次数，且有效减少了不良反应的发生。卢骏等以两种黏度的HPMC为骨架材料，研制了日服1次的格列齐特缓释片，使用单一规格（黏度）HPMC的片剂不能在体外8小时内维持药物的近零级释放，低黏度HPMC形成水化层的速度快，但不能长时间维持药物缓慢释放，与形成水化层速度较慢的高黏度HPMC配合使用，则可达到处方设计要求，所得片剂的体外释放曲线符合一级动力学规律，与参比制剂相似。
红霉素肠溶片在贮存过程中释HPMC放度易下降导致药品不合格。杨爱华等。对肠溶包衣材料处方及包衣工艺进行了改进，用$567代替粉衣层中的明胶，包衣时在肠衣层表面喷上一层保护液，结果红霉素肠溶片在贮存;年后，释放度高于标示量的85%，保证了红霉素肠溶片释放度在3年有效期内符合《中国药典》规定。
（四）作为胶囊囊材
以乙基纤维素（EC）、HPMC为缓释辅料，采用固体分散技术制备的葛根黄酮缓释胶囊，其体外释药在0 51，时为50％一53 % , 12h时近100 %，释药曲线符合Higuchi以动力学模型，基本达到理想的缓释效果。以HPMC制备的胶囊壳与明胶胶囊壳相比，其稳定性、对粉体的保护能力均优于后者，且碎片发生率也低于后者，因此更适合用于干粉吸入剂。
一、HPMC的性质
HPMC是纤维素的部分甲基和部分聚羟丙基醚;具有许多其他辅料所不具备的特性。它有优异的冷水水溶性，在冷水中稍加搅拌便能溶解成透明的溶液，反而在6０℃以上热水中基本不溶解仅能溶胀；它是一种非离子型纤维素醚，其溶液不带离子电荷，不与金属盐或离子有机化合物作用，它在制剂生产过程中不与其他原辅料反应；它具有较强的抗敏性，且随分子结构内取代度的提高，其抗敏性更强，也更稳定；它还具有代谢惰性，作为药用辅料，不被代谢，不被吸收，故在药品食品中不提供热量，对糖尿病患者需用的低热值、无盐、无变原性药品及食品具有独特适用性；它对酸和碱比较稳定，但若ＰＨ值超出２～１１并同时受较高温度影响或存放时间较长，其黏度则会降低；其水溶液能提供表面活性，呈现出适度的表面张力与界面张力值；它在两相体系中具有有效的乳化作用，可作为有效的稳定剂和保护胶体；其水溶液具有优良的成膜性能，是片剂和丸剂的良好包衣材料。由它形成的膜具有无色、坚韧的优点，加入甘油还可提高它的可塑性。
近年来，用HPMC空心胶囊代替传统明胶空心胶囊的呼声越来越高，已有资料证明后者不适用于充填具吸湿性的和对潮湿敏感的药物及可引起明胶分子交联的药物。但是能否代替的关键是药物的溶出是否受阻。通过对HPMC胶囊与明胶胶囊的体外溶出度进行比较，发现试验60min后，HPMC胶囊有较高的溶出度，最高可超出其他2种胶囊10％左右，HPMC胶囊的平均溶出时间（MDT )明显缩短，从生物利用度方面来看，HPMC胶囊与明胶胶囊无显著差异，即HPMC胶囊可部分替换传统明胶胶囊，同时也提示在制备靶向制剂时HPMC胶囊有较明显的优势。
二、HPMC在制剂中的应用
（一）HPMC作为黏合剂和崩解剂
HPMC作为黏合剂可降低药物的接触角，使药物易于润湿，且其本身吸水后能膨胀数百倍，故能显著提高片剂的溶出度或释放度。HPMC具有较强的黏性，对于质地酥松或脆硬的原料可增强其颗粒黏性，改善其可压性。本品低黏度者可作黏合剂和崩解剂，高黏度者仅作为黏合剂，用量因型号和要求而异，一般用量为2%~5%低黏度的HPMC在水中溶解，形成澄明至乳白色具有黏性的胶体溶液，可直接作为黏合剂，用HPMC水溶液与一定浓度的乙醇可制成HPMC复合黏合剂，能在颗粒表面形成一层薄膜，有利于保持药物的稳定性，特别适合于作不稳定药物的黏合剂。如：将2%的HPMC水溶液与55%的乙醇溶液混合，用于阿莫西林胶囊的制粒，可使阿莫西林胶囊的平均溶出度从不加HPMC的38%上升至90%；用HPMC代替原来的淀粉糊作黏合剂，用低取代羟丙基纤维素(L-PHC)作溶出度促进剂，可提高布洛芬片的溶出度。阿司匹林肠溶片有酸析出以及溶出度下降的问题，针对这一问题，用HPMC对阿司匹林肠溶片素片处方进行改进，同时以2%的HPMC醇溶液代替明胶作隔离层，可使阿司匹林肠溶片的溶出度从原来的76.4%源自文库升到96.5%,制剂稳定性和质量都有了很大程度的提高。HPMC的乙醇液及水溶液能提高药物溶出度，这主要由于它具有助悬性和表面活性，降低了溶液与固体药物间的表面张力，增加了润湿度
凝胶骨架型阿昔莫司缓释片释放机制的初步研究表明HPMC的种类、用量和片剂表面积对阿昔莫司体外释放速率有明显的影响。阿昔莫司缓释片的释放机制为非纯Fickian扩散机制，即药物扩散和骨架溶蚀协同机制，其中扩散机制起支配作用，说明用高黏度的HPMC作为亲水凝胶骨架片基质能起到较好的缓释作用。不同粒度、黏度和含量的HPMC随着用量的增加和释放介质PH值的增高，其释药速率减慢，释药过程符合Higuchi方程。以HPMC为基质的凝胶骨架的合适处方量为片重的30%以上，这种骨架能有效阻滞药物的释放。
（三）作为包衣成膜剂
HPMC具有良好的成膜性，它所形成的膜透明、坚韧，生产时不易粘连，尤其对易吸潮、不稳定的药物，用它作隔离层可大大提高药物的稳定性，防止片子变色。HPMC具有多种黏度规格，选用得当，包衣片的质量、外观都优于采用其他材料的，其常用浓度为2~4%。盐酸环丙沙星片是白色、双面刻字的平片。这类药片的薄膜包衣难度较大，试验表明，用黏度为50mPa·S的水溶性HPMC作为成膜剂，可使薄膜内应力减小，包衣片不会出现“出汗”、“桔皮”和“裂纹”等质量问题，有字处边缘无泄漏，字迹清楚，片面光亮、美观，与传统包衣液相比，处方简单，成本降低。
（五）作为口腔制剂膜材、辅料
HPMC和聚乙烯醇(PVA)。可以合用作为口腔膜材，当二者比例为2：1时，以聚丙烯酸酯 为外层的双层膜，在人口腔的溶解时间为(54.0+-22.3)min黏附力达(23.2+-3.4)牛顿，可延长药膜在口腔溃疡表面的黏附与溶解时间，有利于药效的发挥。还可以以HMPC为辅料制备口腔糊剂。药物细粉和高分子物质分散于液体石蜡中的糊剂，利用高分子的吸水性和黏着性，能使药物长时间发挥作用，家兔试验表明，采用此种糊剂，口腔溃疡面愈合明显快于冰硼散。用替硝唑与高黏度HPMC制备的片剂在含服过程中不易崩解，含化时间最长，口腔能维持治疗浓度长达4h。
关键词：羟丙甲纤维素；药物制剂；研究；应用
羟丙甲纤维素HPMC是一种优良的药用辅料，已被《中国药典》和美国等国家的药典收载。因其分子量大小及黏度不同，可作薄膜包衣材料，也可作黏合剂、崩解剂，还可作为固体制剂促溶出和缓释、控释的材料，目前已被广泛应用于制剂生产中，是国内外用量最大的药用辅料之一。笔者就近年HPMC在国内药物制剂中的应用与研究进行综述。