2020肺癌脑转移放射治疗方式及进展(完整版)

2020肺癌脑转移放射治疗方式及进展（完整版）

2019年，美国有176.2万新确诊的癌症病例，并有60.7万人死于癌症或其相关事件。肺癌的发病和死亡人数最高，占癌症死亡人数的1/4。约30%～50%的肺癌在病程中出现脑转移，在小细胞肺癌(SCLC)中甚至超过了50%。随着诊断技术及综合治疗水平的提高，患者的生存期延长，肺癌脑转移的发生率也在上升。肺癌脑转移预后极差，自然平均生存时间仅1～2个月。近年来随着靶向以及免疫治疗药物相继研制成功，肺癌原发灶局部控制率得以提升，因此对其脑转移的治疗更加关注。现将肺癌脑转移放射治疗(以下简称放疗)方式及进展进行综述。

01

全脑放射治疗

全脑放疗(WBRT)是脑转移最为基础的放疗方式。对于多发脑转移患者(通常指病灶数＞3)，WBRT可以使中位生存期延长至3～6个月，并有10%～15%的患者生存时间超过1年。WBRT使约60%颅内肿瘤退缩，并改善了患者的神经系统症状及预后。

WBRT最常用的分割形式为30Gy/10f。Meta分析得出，高于30Gy/10f 的生物剂量不会改善患者的总生存率(OS)、症状控制率和神经系统功能(NFI)，而小于此生物剂量则会使患者的OS和NFI获益减少。对于递归分隔分析(RPA)分期高、分级预后评估(GPA)评分低的预后较差的患者，

20Gy/5f的分割方式在临床上可以作为次选方案(n=333，其中肺癌211例，占63.4%)。

Aoyama等报道在脑部病灶立体定向放射外科(SRS)/立体定向放疗(SRT)后联合WBRT较单纯的SRS/SRT虽然可以获得更好的颅内局部控制率，但OS无差异，亚组分析仅在GPA评分高、预后好的患者中带来生存获益，且神经认知功能损伤发生率增加。为了降低WBRT对患者神经认知功的影响，Gondi等利用调强放疗(IMRT)行保护海马的WBRT(HA－WBRT)。HA－WBRT比WBRT减少了神经干细胞80%的照射剂量，并使其余脑实质所受剂量不变。HA－WBRT不影响患者生存时间和低剂量区复发率，但减少了神经认知功能的损伤，提高患者近期和远期的生活质量。此外，容积旋转调强放疗(VMAT)和自动治疗计划系统(aTPS)具有进一步减少海马区的照射剂量、提高其余脑实质所受剂量的均匀性、减少在正常脑组织中产生不必要的热点(hot spot)等诸多优势。目前HA－WBRT还未被常规推荐，但VMAT和aTPS的出现将显著提高HA－WBRT在临床上的地位，并有望成为新的标准治疗。

以美金刚(memantine)和多奈哌齐(donepezil)等为代表的各种药物对改善WBRT造成的神经认知功能障碍的临床研究正在进行。一项随机双盲对照实验得出，在WBRT前和期间服用美金刚可以推迟患者神经认知功能下降发生的时间，延缓记忆能力、执行能力和处理信息能力下降的速度。有学者将乙酰胆碱酯酶抑制剂－多奈哌齐用于脑部放疗后的患者，使患者认知功能障碍出现的几率降低。美金刚联合普通WBRT或HA－

WBRT的三期、随机、双臂的临床试验(NCT02360215)正在进行中，预计2023年将获得初步的结果。

02

立体定向放射治疗/立体定向放射外科

SRT/SRS是一种定位精准、靶区剂量高、剂量变化梯度大且对周围正常组织损伤小的放疗方式。对于≤4个的寡转移病灶，SRS可以取代WBRT 成为此类患者的标准治疗。对于可以进行外科切除的脑转移患者，SRS 与手术相比已经取得了相似的预后结果，并可以获得更高的局部控制率。Mahajan等对于1～3个脑转移灶完全切除的患者行残腔SRS，得出可显著降低局部复发率。

SRS的单次边缘剂量与肿瘤的最长径成反比，目前较为认可的方案为:对最长径≤20mm、21～30mm、31～40mm的肿瘤，分别给予24Gy、18Gy和15Gy的剂量。近年也有学者提出，对最长径＜10mm、10～25mm、＞25mm的病灶，推荐剂量分别为22～25Gy、20Gy、18Gy。

Andrews等报道，脑转移病灶数为1～3的患者在WBRT后加用SRS，可使治疗后6个月的局部控制率和KPS评分提高，且在单发病灶的患者中得到了生存获益(n=333，其中肺癌211例，占63.4%)。脑转移数目1～3个患者WBRT后加用SRS对GPA评分为3.5～4.0患者有生存获益，但对绝大多数GPA评分＜3.5的患者，并不能带来生存获益(n=331，其中肺癌211例，占63.7%)。

Yamamoto等根据脑转移数量将患者分为单发(n=455)、2～4个(n=531)和5～10个(n=208)三组，三组患者的简易智力状态检查(MMSE)评分和并发症的发生率在行SRS后12、24、36、48个月时均无明显差异，且OS相近，同时提出对于脑转移患者，病灶的总体积相对于病灶数量是一个更为重要的预后因素(n=1194，其中肺癌912例，占76.4%)。Routman等比较了2～4个和＞4个脑转移病灶的行SRS 的患者，得出肿瘤的总体积(＞10cc)是影响预后的独立因素。Zindler等正在开展一项三期、随机、双臂、多中心的临床试验，旨在研究对于4～10个脑转移灶的患者，行SRS与WBRT的预后和并发症发生率的差异(NCT02353000)。也有NCT01592968(4～15个脑转移灶)、NCT03075072(5～20个脑转移灶)、NCT01731704(≥5个脑转移灶)等多项三期、随机临床试验正在进行中。

脑转移术后SRS与WBRT一样可以有效改善局部控制率、延长生存期，并可以减少WBRT的所带来的认知功能障碍，但术前新辅助SRS的可行性目前尚未有统一结论。Patel等将术前SRS和术后SRS对比分析(n=180，其中肺癌72例，占40%)，二者在生存时间、局部复发率、远处复发率上并无明显差异;术前SRS组与术后SRS组比:放射性坏死发生率明显低，软脑膜转移发生率高。脑转移患者行术前SRS所要面临的问题有:①没有病理的证实，仅凭临床诊断可能使一部分同时发生的非转移性的良性肿瘤和颅内原发恶性肿瘤受到错误的照射，尽管在临床中常常认为这种几率比较低，但Patchell等的研究表明，约有11%的病灶病理类型为非转移性;②在照射后发生一过性水肿、颅内压增高等放射反应会