合成药物工艺研究PPT课件

d[RCH dt
2Z
]
k[RCH
2Z
][OH
]
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H
OH- + H C
H
慢
Br
HH
δ－
HO
C
H
Br δ－
快
HH
过渡态
HO C
+ Br-
H
二级反应（SN2）
亲核试剂从离去基团的背面向它连接的碳原子进攻，先与碳原
子形成弱的键；与此同时，离去基团与碳原子的键有所减弱，两者
与碳原子呈直线状，碳原子上另外三个键逐渐由伞形转变为平面，
OMe
C O2M e C O2M e
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1
OMe
O Me
C O2M e FG I
C O2M e
C O2Me C O2Me
O Me
C O2Me
+
C O2Me
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W ittig O Me
P h3P CHO
+
C H2Br
肉桂醛
2
C H3 1. Me2S O4,或 2. Br2, 光
念；理解生产工艺规程和岗位操作法的编 写。
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主要内容
第一节 影响化学反应及产品质量
的工艺条件
第二节 通过实验室小试探索工艺条件
第三节 中试放大研究工艺条件
第四节 药品生产中工艺条件的确定
第五节 生产工艺规程和岗位操作法
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第一节 影响化学反应及产品质量
的工艺条件
2)溶剂
化学反应的介质、溶剂化作用
3)催化
酸碱催化、金属催化、相转移催化、
酶催化等，加速化学反应、缩短生产周
期、提高产品的纯度和收率。
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4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。
5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、
收率高。 6)后处理
化学反应的外因
反应条件，也就是各种化学反应单元在实际
生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓
度与纯度、加料H值、设备条件、
反应终点控制、产物分离与精制、产物质量
监控等。
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药物生产工艺研究的七个重大课题：
1)配料比
参与反应当各物料相互间物质量的比例 称为配料比。通常物料以摩尔为单位， 则称为投料的摩尔比。
反应过程的内因（物质的性能）
反应过程的外因（反应条件）
合成药物工艺研究需要探索化学反应条件对反 应物所起作用的规律性。只有对化学反应当内 因和外因，以及它们之间的相互关系深入了解 后，才能正确地将两者统一起来考虑，才有可 能获得最佳的工艺。
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化学反应的内因
主要指参与反应当分子中原子的结合态、键 的性质、立体结构、功能基活性，各种原子 和功能基之间的相互影响及理化性质等。
蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。 7)产品的纯化和检验
化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须 在符合GMP规定的条件下进行。
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• 现代有机合成反应特点: • 1）反应条件温和，反应能在中性、常温
和常压下进行；
• 2）高选择性（立体、对映体）； • 3）需要少量催化剂（1%）； • 4）无“三废”或少“三废”。
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one-pot reaction(一勺烩）－即 多个化学单元反应合并成一个合成 工序的生产工艺。也称一锅法。
后处理—包括产物的分离、精制。它是 药物工艺研究的重要组成部分，只有经 过后处理才能最终得到符合质量规格的 药物。
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探讨药物工艺研究中的实践及其有关理论， 需要研究反应物分子到生成物分子的变革及其 过程。
所需要消耗的能量即活化能，所以这一过程进行较慢，是控制反应
速度的一步。当反应进行和达到最高能量状态（即过渡态）时，亲
核试剂与碳原子之间的键开始形成，离去基团与碳原子之间键发生
断裂。碳原子上另外三个键由平面向另一边偏转，这时释放能量，
生成产物，这一过程进行的很快。
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化学反应过程
化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反 应两大类。
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一 、反应物的浓度与配料比
基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接 转化为生成物分子的反应称为基元反应。
非基元反应—凡反应物分子要经过若干步， 即若干个基元反应才能转化为生成物的反 应，称为非基元反应。
对于任何基元反应，反应速度总是与它的反
应物浓度的乘积成正比。如伯卤代烃的水
解：
简单反应—由一个基元反应组成的化学反应， 称为简单反应。
复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称 为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反 应等。
质量作用定律—当温度不变时，反应当瞬间反
应速度与直接参与反应当物质瞬间浓度的乘积
成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应
式中各反应物的系数。
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OH
C H2 Br 1. Ph3P 2. 碱
3. Ph O Me
CHO
C O2 Me
+
C O2 Me
C O2 Me
O Me 氧化
C O2 Me
C O2 Me C O2 Me
O Me
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O Me
O Me
3
250ml单口圆底烧瓶中加入2g3，4，5三羟基苯甲酸（没食子酸），无水碳酸钾 12g，硫酸二甲酯8ml和丙酮50ml，充分 搅拌回流反应4个半小时。滤除碳酸钾， 蒸馏除去丙酮，加入50ml水和50ml乙醚， 分取有机层，再依次用氨水（5ml*2）， 水（10ml），5%盐酸（10ml*2），水 （5ml）洗，加入3g无水硫酸钠干燥，蒸 馏除去乙醚，自然结晶，干燥。
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在设计和选择了合理的合成路线后，就 需要进行生产工艺条件研究。
合成路线通常可由若干个合成工序组成， 每个合成工序包含若干个化学单元反应。 这些化学单元反应往往需要进行实验室工 艺研究（小试），以便优化、选择最佳的 生产条件，也为中试放大作制备。
药物的生产工艺也是各种化学单元反应 与化工单元操作的有机组合会综合应用。
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例如：aA＋bB+ ┄ →gG+hH+ ┄
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HO
2(CH3)2SO4 +HO
HO
+ 2H2SO4
H3CO
COOHK2CO3 H3CO
H3CO
COOCH3
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化学制药生产工艺条件的探索
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• 学习目标：
• 理解影响化学反应及产品质量的工艺条件。 • 了解小试应完成的内容和基本方法。 • 理解中试放大的目的、任务、注意事项。 • 掌握合成药物产品技术经济指标的基本概