ARID1A和GPR30与子宫内膜异位症恶变的分析研究

ARID1A和GPR30与子宫内膜异位症恶变的分析研究

子宫内膜异位症（Endometriosis，Ems）是育龄妇女的常见的病，近年来发病率有逐年增加的趋势，其组织病理学虽为良性，但具有恶性肿瘤的生物学特征，如远处转移、广泛粘连及易复发等，严重影响妇女的健康及生活质量。AT丰富结构域1A（ARID1A）是新近发现的抑癌基因，主要参与细胞周期的负向调节和肿瘤细胞的抑制。ARID1A在全身多种组织中均有表达，它与肿瘤细胞的异常增殖、黏附、血管生成、转移等方面密切相关。G蛋白偶联受体30（GPR30）是一种新型的雌激素受体，它可参与介导雌激素的非基因组效应，迅速激活细胞内磷脂酰肌醇3激酶/蛋白质丝氨酸苏氨酸激酶（PI3K-AKT）信号转导通路和细胞外信号调节激酶（ERK）通路，发挥促进细胞生长增殖的生物学效应。故本文探讨二者在在EMs发生发展中的作用及其相关性。

标签：Ems；ARID1A；GPR30；PI3K-AKT

EMs是指具有生物活性的子宫内膜组织出现在子宫腔以外的部位（如卵巢、盆腔腹膜、阴道直肠凹陷等），其中以卵巢受累最为多见，Sampson早在1925年就提出卵巢EMs可恶变为卵巢癌。ARID1A是最近发现的一种新的抑癌基因，它是参与Fas介导的细胞凋亡的重要基因，并且能够与启动子结合产生抑制细胞周期的作用。研究表明，ARID1A基因的突变常与PI3K通路共同发生，与PI3K 激活相关，故推测ARID1A是PI3K信号通路上的一个新的调节因子。Ems是一种雌激素依赖性疾病，雌激素与GPR30结合后可激活细胞信号通路及下游效应分子[1]，介导雌激素的快速非基因组效应及基因组转录的反应，影响下游效应分子，进而影响细胞周期的进程或使细胞功能发生变化，从而参与一些雌激素相关的恶性肿瘤的发生发展。

1 ARID1A与子宫内膜异位症

ARID1A是作为染色质重塑复合SWI/SNF家族的一员被首次发现的，该基因位于人染色体的1p36.11域，1号染色体短臂缺失，是肿瘤中最常见的染色体畸变之一。研究发现在1p13、1p21、1p22、1p32and1p36上出现了不同的缺失区域，推测这可能就是隐藏的肿瘤抑制基因。Lowery等的研究表明，ARID1A基因突变导致BAF250a蛋白缺失在子宫内膜样卵巢癌发病机制中起重要作用。ARID1A突变和在癌前病变中观察到的其编码的蛋白BAF25Oa丧失或功能障碍（非典型的子宫内膜移位症）是EMs转化为透明细胞癌的早期事件[2，3]。此外研究还发现，非典型增生的EMs中也存在ARID1A的突变。子宫内膜缺失表达还可能提示器质性恶变的风险，这可能有利于今后的个体化治疗。总之，ARID1A 在子宫内膜中缺失表达可大大增加EMs恶变的风险。

2 GPR30与子宫内膜异位症

GPR30是近几年发现的一种新型的雌激素受体广泛存在和表达于多种雌激素依赖性疾病。GPR30具有经典的7次跨膜疏水区域，该区域包含链接着20～

26个氨基酸的6个相互交替的细胞内外袢。G蛋白偶联受体与配体结合后，可激活所偶联的G蛋白及下游调节蛋白和效应器，启动不同的信号通路而发挥相应的生物学效应。近年来，在雌激素依赖的恶性肿瘤中发现GPR30的过表达。研究发现，雌激素与GPR30有高度的亲和性，即细胞膜上的GPR30与细胞外的17β-雌二醇结合，可刺激细胞的增殖、增强细胞的迁移能力以及调控细胞的凋亡等。而正常妇女子宫内膜中GPR30mRNA的表达是有周期性的，以增生期的表达最高，提示GPR30的高表达可能与子宫内膜增殖有关[4]。

3初步探讨ARID1A与GPR30在PI3K/AKT信号通路上与EMs的相关性

3.1 ARID1A与PI3K/AKT信号通路的相关性PI3K/AKT信号通路广泛存在于人体内，其可通过激素受体、跨膜酪氨酸激酶受体及各种细胞内因子应答各种细胞内、外信息，从而调控细胞增殖、生长、分化、凋亡以及细胞骨架重排等。研究表明，在人类癌症中该通路经常被特异性激活。

Yamamot等研究发现，在卵巢透明细胞癌中，ARIDIA基因突变常伴随PIK3CA基因突变，推侧ARID1A和PI3K信号转导通路可能存在相关性。Wang 等在研究胃癌患者与ARID1A基因的相关性时亦发现，ARIDIA基因与PIK3CA 基因突变呈伴随发生，ARIDIA/PIK3CA通路可能是胃癌发生的关键分子通路。Yamamoto等在研究PIK3CA基因的突变时发现EMs可能是内异症相关透明细胞癌的前期病变。因此，PIK3CA基因突变有望成为EMs恶變的预测因子。

3.2 GPR30与PI3K/AKT信号通路的相关性研究表明，雌激素与GPR30结合后可参与一些雌激素相关的恶性肿瘤的发生发展。张燕彩研究子宫内膜癌中发现，GPR30与AKT的表达一致，这提示GPR30极可能介导了PI3K/AKT信号通路，促进子宫内膜癌的发生。大量文献报道，GPR30高表达并与细胞膜上的受体GPR30与细胞外的17β-雌二醇结合，可通过PI3K/Akt信号传导途径及EGFR）反式激活ERK/MAPK信号传导途径，导致各种癌细胞株增殖、抗凋亡、侵袭、转移[5]。

4结论

综上所述，EMs的发生发展是一个多因素、多方面综合的过程，ARID1A作为一个重要的抑癌基因被受到广泛的重视，尤其在卵巢癌的研究已逐步应用于临床中。ARID1A过表达能使细胞的迁移、侵袭能力减弱，生长抑制率增高，凋亡增多。因此，ARID1A与GPR30在PI3K/AKT信号通路上参与内异症的发生发展还有待于更进一步研究。

参考文献：

[1]Long L，Cao Y，Tang LD.Transmembrane estrogen receptor GPR30 is more frequently expressed in malignant than benign ovarian endometriotic cysts and correlates with MMP-9 expression[J].Int J Gynecol Cancer，2012，22（4）：539-545.