病因学研究的循证医学评价

Ｙａｔ－ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ ５１０６３０，Ｐ尼Ｃｈｉｎａ
［ห้องสมุดไป่ตู้ｂｓｔｒａｃｔ Ｊ
Ｅｔｉｏｌｏｇｙ
ｅｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｓ
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ｌｏｏｋｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｕ∞８ ｏｆ ｄｉ∞ａ∞ｏｒ ｔｈｅ Ｂｉｄｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｒａｐｙ．ｔｈｅ ｍｌａｔｉｏｎ
ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ
１
１．１ １．１．１
研究的结果是否真实…——真实性评价
主要标准 是否采用了论证强度高的研究设计方法？ 病因学研究的方法通常为随机对照试验、队列
研究、病例对照研究、成组病例分析和病例报告，不 同的设计方法其论证强度不同。 １）随机对照试验（ＲＣＴ）：通过随机化分组的方 法将研究对象分配至接受假定的有害因素的“试验 组”和不接受该因素的“对照组”，然后前瞻性随访这
０１１
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ｏｆ ｅｖｉｄｅｎｃｅ－ｂａｓｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．Ｔｈｅ ｖａｌｉｄｉｔｙ．ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ ａｂｏｕｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｍｅｄｉｅＭ
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ｅｔｉｏｌｏｇｙ ｓｈｏｔｄｄ ｂｅ目ｓｓｅｓｓｅｄ．
万方数据
—三墼——一
度较低。
一
型垒鲞：量：堑垦兰堕壅箜堕堡垦兰篓丝
研究，而其它研究方法都不能确定。
１．２．２
如同队列研究一样，病例对照研究也容易受到
未识别的混杂因素的影响，因此所得结果的论证强 ４）成组病例分析和病例报告：成组病例分析和 病例报告不设立任何比较组，因而不符合本条标 准。虽然描述性研究偶尔能证实那些需要立即改变 医师行为的非常显著的发现（如沙利度胺与新生儿 缺陷），但如果根据对这种论证强度低的研究结果作 出决策，很可能会发生不希望出现的后果。一般来 说，临床医师不应根据病例报告来得出因果关系的 结论，但可以由此产生问题向药政部门和临床研究 人员提出，以便进一步的研究。 总之，对涉及临床治疗的问题，应寻找ＲＣＴ的 文章来解决是否存在有害作用。但有时不能找到这 类方法的文章，则也可使用论证强度低于ＲＣＴ的文 章。但无论是何种设计，在对有害作用作出有较高 论证强度的推论前，必须寻找合适的对照人群。
靠证据应用于临床实践，首先对该文献按照病因学 研究文献评价原则进行评价，判断其设计是否严 谨，有无偏倚，结论是否可信，判断预后研究结果的 真实性（ｖａｌｉｄｉｔｙ）；其次，在对文献结论的真实性感到 满意后，应对其临床重要性进行评价；再者，如所得 结论既有真实性，又有临床重要意义，则评价它的临 床实用性（ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ），看是否适用于自己的临床 病人…。
ｒｅｓｅａｒｃｈ；ｅｔｉｏｌｏｇｉｅａｌ ｆａｃｔｏｒｓ；ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ｅｖｉｄｅｎｏｅ．ｂａａｅｄ ｍｅｄｉｃｉｎｅ
病因学研究是寻找疾病的病因或治疗措施的副 作用、各种病因因素的相互关系以及它们对疾病发 生发展的影响。病因学研究是临床上诊断、预防和 治疗疾病的基础，因此具有重要的临床意义。传染 病是单因性疾病，而许多慢性非传染病是多因性疾 病，如动脉粥样硬化是由多重危险因素（高血压、 高血脂、糖尿病、吸烟和肥胖等）综合作用所致。危 险因素是指那些受其暴露后患病危险性增加的因 素。危险因素与病因之间没有必然的因果关系，它 存在一个概率，同时多种危险因素具有相互作用。 ｌ临床医生经常需要考虑一些危险因素对患者的影 响，例如吸烟或高胆固醇血症是否增加患冠心病的 危险？高盐饮食是否增加患高血压的危险？要回答 这些问题，就需要进行病因学研究和在病因学研究 中寻找证据。一篇病因学研究文献是否可以作为可
ｔｒｉａｌ，ＣＡＳＴ）”１是一
个随机化、安慰剂对照的国际性多中心临床试验，目 的是验证心肌梗死后长期用抗心律失常药物治疗， 是否降低心肌梗死后患者的病死率。试验随机化分 为治疗组和安慰剂对照组。但结果却出人意料地显 示：ＣＡＳＴ—Ｉ试验药物（英卡胺、氟卡胺）治疗组的心 律失常病死率、非心律失常病死率和总病死率均高 于安慰剂对照组；ＣＡＳＴ－ＩＩ试验药物（莫雷西嗪）治疗 组最初２周的治疗也有害处。该试验的严密设计及 严格随机化，使这一结果的可靠性勿庸置疑，因而惊 动了医学界。ＣＡＳＴ试验结果证明：心肌梗死后用抗 心律失常药物治疗，可减少猝死率，改善存活率的假 设是错误的。对心肌梗死存活者的无症状或轻微症 状性室性早搏，用Ｉ类抗心律失常药治疗不仅未被 证明有益，用Ｉｃ类抗心律失常药恩卡尼、氟卡尼和 莫雷西嗪还会增加死亡。因而，经验性抗心律失常 药物治疗是不合适的。这一试验结果戏剧性地改变 了临床医师对心肌梗死后复杂室性早搏治疗的态度 和措施，是“心律失常治疗的分水岭”。 ２）队列研究：在前瞻性研究中，如果无法对研究 对象进行随机分组（由于缺乏可行性，或者不符合伦 理学原则），研究者则可采用队列研究，即研究者首 先将被观察的人群按其是否接触某一危险因素，分 为暴露组和非暴露组病人，然后对他们进行前瞻性 研究，监测结果的发生。队列研究结果的论证强度 仅次于ＲＣＴ，但其可行性较好。 当不良结果的发生率较低时，采用队列研究也 比较合适。例如在非类固醇抗炎药（ＮＳＡＩＤ）的使用 者中，临床上显著的上消化道出血的发生率约为 １．５次／１ ０００暴露人年，而未服ＮＳＡＩＤ者发生率为 １．０次／１ ０００暴露人年。如进行一项ＲＣＴ来研究这 一作用将需要６ ０００个人年的暴露才能达到有９５％ 的可能发现治疗组病人中至少有１例严重的上消化 道出血的增加；而要有足够的把握度来检验ＮＳＡＩＤ 能增加出血这一假说，则需要大得多的样本量（每组 约７５ ０００暴露人年）。这样～项ＲＣＴ将无法实施，但 采用队列研究（尤其当资料来自一个较大的管理数
表１暴露组和非暴露组病人的ＲＲ和ＯＲ计算
试验组和对照组的结果与暴露是否都采用
相同的测定方法？是否采用了盲法？ 在病例对照研究中，暴露的确定是一个关键问 题。例如白血病患者在被问及既往放射线的暴露史 时，往往比无白血病的对照组患者更容易回忆得起， 或者由于他们回忆的主动性更强（回忆偏倚），或者 由于调查者在询问时更为仔细（调查者偏倚）。应当 注意，研究者是否采用了盲法来减少这些偏倚。如 果观察者和受试者都不知道研究假设，不知道分组 的情况。盲法记录观察结果，就能避免上述偏倚所造 成的影响。增加结果的真实性。
２
研究的结果是什么【１１——临床重要性评
价
２．１
暴露变量和结果变量的联系强度如何 相对危险度（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｉｓｋ，ＲＲ）是表示暴露因素
与不良结果之间相关性的最常用方法。ＲＲ是将暴 露组不良事件的危险度（发生率）除以非暴露组不良 事件的发生率。ＲＲ＞１表示暴露组不良事件的危险 性增加，＜１表示减少。如在一项评定男性退伍军 人非心脏手术后住院病死率的队列研究中，２８９例 有高血压史者中死亡２３侧，１８５例无高血压史者中 ３例死亡。因此，高血压男性死亡的ＲＲ为４．９。其意 义是高血压患者死亡的危险是正常血压者的５倍左 右。 因为病例对照研究中的病例和对照者的数量 （以及由此而产生的发生不良结果者所占的比例）是 由研究者选定的，因此，病例对照研究不应使用 ＲＲ，而应采用比数比（ｏｄｄｓ ｒａｔｉｏ，ＯＲ）：病例组比数 除以对照组比数。表１中所列为计算ＲＲ和ＯＲ的 ２×２表。
１．１．３
随访是否足够长而且完整？
（ｃａｒｄｉａｃ ａｒｒｈｙｔｈｍｉａ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ
由于队列研究中的研究对象是经过自我选择 （或由医师选择）而进人暴露组的，因此他们在所研 究结果的其他重要影响因素方面不会完全相同。因 此，研究者应当列出暴露组和非暴露组病人的特点， 或者证明两组对象具有可比性，或者采用统计学方 法对存在的差别进行校正。在ＮＳＡＩＤ暴露与上消化 道出血危险增加的联系中，年龄与暴露和消化道出 血均有关联，因而被称为可能的“混杂因素”。换言 之，由于老年人服用ＮＳＡＩＤ更多，因此难以说明消 化道出血的增加是由于老龄所致，抑或ＮＳＡＩＤ暴露 所致。如果这一混杂因素在暴露组和非暴露组分布 不一致，研究者就必须用统计学方法来校正这种不 平衡。 即使研究者已经证明暴露组和非暴露组研究对 象可能的混杂因素具有可比性，或采用统计学对２ 组混杂因素的不均衡进行了校正，２组结果的差别 仍然可能是由于研究者未知的或未测定的预后因素 在２组间有明显的分布不均衡所致。例如，可能是由 于所患的疾病需要服用ＮＳＡＩＤ，而该病又能使消化 道出血的危险增加，所以消化道出血并不是服用 ＮＳＡＩＤ的后果。 ３）病例对照研究：是一种回顾性对照研究方 法。首先收集已经发生所要研究的结果（如某种疾 病或死亡）的那些病例作为病例组，然后选择未发生 这类结果的人作为对照组【对照组应当在已知对结 果发生有影响的其他非研究因素（如年龄、性别、合 并用药）的分布上与病例组相仿１。研究者继而回顾 性地比较２组对象既往对所研究因素的暴露频率。 该方法适用于少见病、不良结果事件的发生率低或 事件发生所需的时间长的疾病，时间短，省钱省力， 对病人无害。例如要确定孕妇摄人雌二醇与其女儿 发生阴道腺癌之间是否存在联系。研究者可采用队 列研究来检验这一因果关系，但研究完成至少需要 ２０年时间，而且这种疾病也比较少见，研究所需的 病例数需数万侧。但是如果采用病例对照研究，研 究者则确定２组青年女性作为研究对象：已有阴道 腺癌为病例组，共８例；无腺癌者为对照组，共３２ 例。然后回顾性询问２组的雌二醇暴露率。研究者 必须确认２组研究对象在其他重要的危险因素（如 宫内Ｘ线暴露）的分布上保持均衡，或对不均衡进 行校正。研究结果发现宫内雌二醇暴露与阴道腺癌 之间有很强的联系（Ｐ＜０．００００１），无需在２０年后 就可得出结论。
１．１．２
有无剂量一效应关系？
如果随着有害因素的暴露量或暴露时间的增 加，不良结果的发生也增加，可以更加有把握地将不 良结果归因于该有害因素。如研究每Ｅｌ吸烟支数与 肺癌的关系，可按每日吸烟支数将人群分组，进行队 列分析。结果发现吸烟者死于肺癌的危险与吸烟量 呈量效关系：每天吸烟１—１４支、１５—２４支和２５支 以上者的肺癌死亡危险分别比不吸烟者增加５０％、 １３２％和２２０％Ｉｌ】。