比伐卢定杂质经验总结分享
【2017年整理】注射用比伐芦定说明书
注射用比伐芦定产品类别化学药品请仔细阅读使用说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用。
【药品名称】通用名称：注射用比伐芦定英文名称：Bivalirudin For Injection汉语拼音：zhusheyongbifaluding剂型：注射剂【成份】抗凝成分是水蛭素衍生物(片断)，系一合成 20肽，相对分子质量 2 180。
结构式为 Phe—Pro——Arg——Pro ——Gly——Gly——Gly——Gly——Ash——Gly——Asp—— Phe—Glu—Glu—Ile—Pro—Glu—G1u—Tvr—Leu。
【性状】【作用类别】【药理作用】本品为凝血酶(thrombin)直接的、特异的、可逆性抑制剂。
无论凝血酶处于血循环中还是与血栓结合，本品均可与其催化位点和阴离子结合位点(又称底物识别位点)发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性…1，其作用与肝素不同，它不依赖于抗凝血酶1V(NI1_Ⅳ)、肝素辅因子Ⅱ等。
凝血酶是凝血反应中起核心作用的丝氨酸蛋白酶：它水解纤维蛋白原生成纤维蛋白单体；激活凝血因子XⅢ；促进纤维蛋白交联形成稳定血栓的共价结构。
同时，凝血酶激活凝血因子V，Ⅷ；激活血小板，促进血小板聚集和颗粒释放。
因凝血酶可水解本品多肽顺序中Arg3和 Pro4之间的肽键，使本品失活，所以本品对凝血酶的抑制作用是可逆而短暂的。
在体外实验中，本品以浓度依赖方式延长健康人血浆的活化部分凝血酶时间 (activated partial thromboplastin time，af T)、凝血酶时间 (thrombin time，1vr)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)。
本品与游离型凝血酶或血栓型凝血酶的结合不受血小板释放物质影响。
健康志愿者试验显示：本品以剂量和浓度依赖方式延长活化凝血时间(activated clotting time，ACT)，af耵，Prr和1vr。
比伐芦定
泰加宁国内多中心随机、对照临床试验
广州军区总医院牵头多中心试验
中国的第一个比伐芦定随机盲法、阳性药平行 对照、多中心临床试验，与肝素作对照，观察比 伐芦定对择期ＰＣＩ中国患者的疗效
泰加宁试验分组
218 例冠心病择期ＰＣＩ患者
阿司匹林, 氯吡格雷 R 1:1
108 例肝素
110 例泰加宁
疗效评价标准：1）PCI 手术成功率； 2）PCI 术后 30 天内无心脏事件生存率 安全性指标：１）术后 24 小时及 30 天的出血并发症 ２）穿刺血管损伤并发症和非血管并发症
试验结果(一)
试验结果(二)
P<0.05
结论
泰加宁具有至少不逊色于肝素的抗凝效果,但 显著地降低 24小时和 30天的出血事件。
信立泰药业使用国际先进技术研制的泰加宁可有 效、安全地应用于择期 PCI 术中的抗凝治疗。
十二.五国家科技支撑计划课题《 冠心病抗血小板治疗的优选方案研究 》子课题 ID: NCT01696110
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
比伐芦定(12μg/mL)或肝素0.1 to 1.0 U/mL给药30分钟后的 健康受试者血小板
Anand SX et al. Am J Cardiol. 2007
40 15 5 Thrombin U/mL Schneider et al Cor Ar Dis 2006
颗粒分泌物
时间(分:秒)
时间(分:秒)
时间 (分:秒)
人血小板富集型血浆体外试验； 肝素浓度0.1-1 U/mL模拟治疗剂量范围； 低分子肝素和磺达肝葵钠给药浓度相同
Adapted from Gao C. et al and supplemental data Blood 2011; 117(18):4946-52.
比伐卢定抗凝机制篇
治
凝药物的疗效和安全性优化药 物选择
出血危险
疗
3. 减少出血事件成为进一步提ຫໍສະໝຸດ 治疗结果的主要目标缺血危险
Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al. Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.
传统抗凝药：第一代肝素分子量大，抗凝疗效不可预测
• 1916年发现，肝素分子量3000-30000ku的硫酸多糖（现称作“普通肝素”）， 通过与抗凝血酶结合，形成肝素-抗凝血酶复合物，抑制凝血酶活性
人群
SCAD NSTE-ACS
STEMI
推荐内容
如有肝素诱导的血小板减少症，使用比伐芦定（一 次性静脉注射0.75 mg/kg，随后1.75 mg/kg/h维持 至术后4h） 高出血风险患者，使用比伐芦定（一次性静脉注射 0.75 mg/kg，随后1.75 mg/kg/h维持至术后3~4h）
PCI 术 中 使 用 比 伐 芦 定 （ 一 次 性 静 脉 注 射 0.75 mg/kg，随后1.75 mg·kg-1·h-1维持至术后3~4 h） 作为普通肝素合用GPI的替代治疗
比伐芦定血药浓度与ACT值成正比，疗效可预测
Biol. Pharm. Bull. 2011,34(12):1841—1848
10000
比伐芦定给药后即刻起效，半衰期短，血药浓度相对稳定
• 比伐芦定静脉给药后即刻起效，半衰期较短，约25min • 比伐芦定给药10min至静滴结束，血药浓度相对稳定，波动在3100~4500μg/L之间，
1
10
100
比伐芦定浓度(mcg/mL)
1000
对照组血小板
肝素组血小板
比伐芦定组血小板
一种比伐芦定的制备方法[发明专利]
![一种比伐芦定的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/9beb963191c69ec3d5bbfd0a79563c1ec5dad7db.png)
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202010858578.6(22)申请日 2020.08.24(71)申请人 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司地址 610000 四川省成都市都江堰市彩虹大道南段802号申请人 四川海汇药业有限公司(72)发明人 曹康平 叶鑫发 杨柱柱 张丽君 谢义鹏 (74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务所(普通合伙) 51222代理人 李高峡 张娟(51)Int.Cl.C07K 14/815(2006.01)C07K 1/06(2006.01)C07K 1/04(2006.01) (54)发明名称一种比伐芦定的制备方法(57)摘要本发明提供了一种比伐芦定的制备方法，属于多肽药物制备方法技术领域。
该方法以2‑CTC树脂为载体，采用固相法合成三肽片段Boc ‑D ‑Phe ‑Pro ‑Arg(Pbf)‑OH和六肽片段Fmoc ‑Pro ‑Gly ‑Gly ‑Gly ‑Gly ‑Asn(Dod)‑OH；再以Wang树脂或2‑CTC树脂为载体，通过逐步法偶联Fmoc保护氨基酸，获得中间体(10‑20)‑肽树脂，脱除Fmoc保护基后，依次逐个偶联以上的六肽片段和三肽片段，经裂解获得比伐芦定粗品，最后经纯化获得比伐芦定精品。
此方法极大地提高了产品收率和纯度，精品纯度达99.89％，单杂均控制在0.1％以下，也降低了成本，利于大规模、产业化生产。
权利要求书6页 说明书15页序列表3页 附图2页CN 112062835 A 2020.12.11C N 112062835A1.一种比伐芦定的制备方法，其特征在于：它包括如下步骤：(1)使用2-CTC树脂，采用多肽固相合成法逐一偶联Fmoc保护氨基酸，分别合成三肽片段Boc-D-Phe-Pro-Arg(Pbf)-OH和六肽片段Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Dod)-OH；(2)使用Wang树脂或2-CTC树脂，采用多肽固相合成法，按比伐芦定序列从C端向N端偶联，逐一偶联Fmoc保护氨基酸，得到中间体(10-20)-肽树脂，所述中间体(10-20)-肽树脂的结构为：Fmoc-Gly-Asp(OtBu)-Phe-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Ile-Pro-Glu(OtBu)-Glu(OtBu)-Tyr(tBu)-Leu-树脂；(3)采用多肽固相合成法，在中间体(10-20)-肽树脂上依次逐个偶联六肽片段Fmoc-Pro-Gly-Gly-Gly-Gly-Asn(Dod)-OH和三肽片段Boc-D-Phe-Pro-Arg(Pbf)-OH，得到侧链全保护的比伐芦定肽树脂；(4)侧链全保护的比伐芦定肽树脂经TFA体系裂解后，得到比伐芦定粗品；(5)比伐芦定粗品经粗分、反相HPLC纯化，再经等电点沉淀，得到比伐芦定精品。
比伐芦定的规格
比伐芦定的规格比伐芦定（Bivalirudin）是一种新型的口服抗凝剂，被广泛用于心脏病等病症的治疗。
比伐芦定的规格是在用药前需要了解的重要信息之一。
这里，我将为大家详细介绍比伐芦定的规格。
首先，比伐芦定的化学名称是Bivalirudin，通用名为比伐卢定（Bivalirudin）。
其化学结构是一种短链多肽，主要由9个氨基酸残基组成。
它是由自然产生的血浆蛋白质，叫做胰腺素样蛋白（hirudin）改造而来。
比伐芦定是一种注射剂，它通常以粉末的形式供应，需要通过注射器注射给需要治疗的患者。
比伐芦定粉末常常被用于制备注射液，以便于给予患者。
比伐芦定的规格主要包括剂量、使用方式、适应症、禁忌症等。
首先，对于剂量的规格，需要根据患者的具体情况进行调整，因为不同的病情所需要的剂量是不同的。
一般情况下，剂量为每千克0.75毫克，根据患者的体重、性别、年龄等因素进行调整。
同时，需要注意，比伐芦定的使用剂量过多会导致出血的风险增加。
其次，比伐芦定的使用方式非常特殊，需要经过专业的医务人员进行注射，并按照医生的建议进行使用。
比伐芦定常常和其他抗血小板药物一起使用，以达到更好的治疗效果。
再次，比伐芦定的适应症包括：心脏病、心肌梗死、血栓性脉管炎、血栓栓塞性脉管炎、术后深静脉血栓形成等。
需要注意的是，这些病症的治疗需要由专业医务人员进行医疗指导和规范治疗。
最后，比伐芦定的禁忌症包括：过敏史、出血倾向、肝、肝肾功能不全及妊娠期等特殊情况。
因此，患者在使用比伐芦定前，需要告知医生有关自己病史和过敏历史等重要资讯，以便医生能够指导用药。
总的来说，比伐芦定是一种非常有效的抗凝药物，但是需要注重剂量、使用方式、适应症和禁忌症等规格，避免出现副作用或者引起其他疾病的发生。
因此，在使用比伐芦定前，一定要跟医生进行详细的沟通和评估。
比伐芦定在临床实践中的应用体会(全文)
比伐芦定在临床实践中的应用体会（全文）一、抗凝药物的概述血栓性疾病是临床上常见的疾病，同时也是致死、致残率较高的疾病。
抗凝治疗是预防血栓的核心策略。
抗凝药物经过很多年的发展与改进，最早使用的抗凝药是上个世纪30年代问世的普通肝素，40年代，华法林问世，80年代，低分子肝素问世，90年代，静脉直接凝血酶抑制剂问世。
到了21世纪，一系列新型的单靶点抗凝药物问世，包括2002年上市的比伐芦定，2008年上市的利伐沙班以及2010年上市的达比加群。
抗凝药物可分为间接凝血酶抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者包括普通肝素、低分子肝素、华法林、利伐沙班等，后者包括比伐芦定和达比加群等。
（1）华法林为香豆素类抗凝药，可以抑制维生素K参与的凝血因子IIa、VIIa、IXa、Xa在肝脏的合成。
对血液中已有的凝血因子IIa、VIIa、IXa、Xa并无抵抗作用；（2）肝素增强抗凝血酶IIIa与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活；（3）低分子肝素是指相对分子量小于7000的肝素，其抗血栓活性主要与对凝血因子Xa的抑制作用有关，对凝血因子IIa的活性略低于肝素，但不会延长APTT，出血不良反应叫肝素少；（4）比伐芦定是20 个氨基酸组成的多肽类药物，其半衰期短，仅为25分钟。
作用于凝血因子IIa，是凝血酶的直接抑制剂，与游离和血栓中的凝血酶均能直接结合，且过程可逆。
其抗凝效果可预测，耐受性好。
同时可以抑制血小板的激活；（5）利伐沙班是一种单靶点直接抑制Xa因子的新型口服抗凝药，其生物利用度接近100％，起效迅速，2－4小时达峰，无需监测INR 且食物药物相互作用少；（6）达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂，以浓度依赖的方式特异性阻断凝血因子IIa，同利伐沙班一样也无需监测INR且食物药物相互作用少。
二、比伐芦定的相关研究及指南变迁近年来比伐芦定的指南变迁可谓经历了过山车式的变化，由于Horizons－AMI研究震撼性的结果，2010年与2012年ESC的心肌血运重建指南与STEMI管理指南先后将比伐芦定作为I类推荐。
比伐芦定
物化性质
基本信息
安全信息
中文名称：比伐芦定 中文别名：;三氟醋酸比伐芦定;比伐卢定; 英文名称：bivalirudin 英文别名：Bivalirudin;Trifluoroacetate;Bivalirudin;Hirulog;bivalirudina;Hirulog1;Angiomax;BG-8967; 化学名称：D-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-天冬酰胺酰-甘氨 酰-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-异亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酸 CAS号：-60-0 分子式：C98H138N24O33 结构式： 分子量：2180. 精确质量：2178.
外观与性状：白色至灰白色粉末 密度：1.52 g/cm3 折射率：1.675
海关编码：
药理作用
比伐芦定是凝血酶的直接抑制剂，与游离及血栓上凝血酶的催化位点和阴离子外结合位点特异结合起抑制作 用。比伐芦定与凝血酶的结合过程是可逆的，凝血酶通过缓慢的酶解比伐芦定Arg3-Pro4之间的肽键可使凝血酶 恢复原来的生物活性。
详细内容请参阅药品说明书。
适应症
作为抗凝剂用于成人择期经皮冠状动脉介入治疗(PCI)。
ห้องสมุดไป่ตู้
用法用量
肾功能损伤患者
对于肾功能损伤患者需要减少剂量，同时监测患者抗凝状况，肾功能中度损伤患者（30-59 ml/min）给药剂 量为 1.75 mg/kg/h，如果肌酸酐清除率小于 30 ml/min，要考虑将剂量减为 1.0 mg/kg/h，如果是接受透析 的患者，静脉滴注剂量要减为 0.25 mg/kg/h，静脉注射剂量不变。肾功能损伤病人的药物半衰期详见药品说明 书。
注射用比伐卢定药液微生物方法学验证方案
目录1.概述32.目的33.依据及参考文件34.验证小组和各部门职责35.验证时间安排46.验证容47. 偏差处理及变更控制78.验证结果评价容7附件1 ：《培训确认》1附件2：《文件检查确认》1附件3 ：《设备确认结果》3附件4 ：《试验器材确认结果》4附件5 ：《试验用菌种确认结果》4附件6：《培养基确认结果》5附件7：《试剂确认结果》6附件8：《器皿确认结果》6附件9：《总菌落数计数验证结果记录》8附件10：《检验原始记录》101.概述对于非最终灭菌产品，由于除菌过滤是最终和唯一的除菌手段，所以对除菌过滤前药液的微生物污染更需严格控制。
根据《微生物负荷监测标准操作规程》（SOP-QA--V00），新建车间除菌过滤前药液需要定期监测微生物负荷量，标准为：≤10cfu/100ml。
注射用比伐芦定是我公司的冻干制剂，2013年拟在新建207车间生产。
为实现车间投产后药液的同步检验，现提前进行微生物限度检查方法验证，确定检查方法。
根据文件要求，药液日常监测的取样位置为除菌过滤前，注射用比伐芦定药液通过两级0.22μm滤芯过滤进入无菌区，两级滤芯均视为除菌过滤，故应在第一级滤芯前取样。
因207车间仍在筹建之中，实验用样品只能在203车间或实验室配制，药液成分、浓度应与正式投产一致。
2.目的根据《中国药典》2010年版确定注射用比伐芦定药液微生物限度检查方法。
3.依据及参考文件3.1《中国药典》2010年版二部附录XI J“微生物限度检查法”3.2《中国药品检验标准操作规》2010年版“微生物限度检查法”3.3《药品GMP指南》2011年版“无菌药品”3.4SOP-QC-0213-V01《微生物限度检查法》3.5 SOP-QA-017-V01《验证管理规程》4.验证小组和各部门职责4.1验证小组及对应职责6.1验证前准备6.1.1培训确认本次验证容是否已对相关人员进行培训，检查确认结果记录在附件1《培训确认》。
顶空气相色谱法测定比伐芦定中残留溶剂
顶空气相色谱法测定比伐芦定中残留溶剂段银;张睿懿;孙继福;张伟【期刊名称】《化学分析计量》【年(卷),期】2024(33)4【摘要】建立测定比伐芦定中4种残留溶剂甲醇、乙醚、异丙醇和乙腈含量的顶空气相色谱法。
采用Agilent DB-624毛细管柱(60 m×0.32 mm,1.8μm);柱温采用程序升温方式:初温为50℃,保持10 min,以10℃/min升温至200℃,保持3 min;进样口温度为200℃;FID检测器温度为250℃;流量为1.3 mL/min;顶空平衡温度为80℃;样品平衡时间为45 min。
甲醇、乙醚、异丙醇和乙腈的质量浓度分别在1.977~197.7、0.2002~400.5、2.040~81.6、1.990~397.9μg/mL范围内与色谱峰面积的线性关系良好,相关系数分别为0.9998、0.9997、0.9997、0.9997,检出限分别为0.5931、0.06007、0.6118、0.5969μg/mL,定量限分别为1.977、0.2002、2.040、1.990μg/mL。
平均加标回收率为104.2%~110.4%,测定结果的相对标准偏差为3.3%~5.1%(n=9)。
该方法可用于比伐芦定中残留溶剂的含量测定。
【总页数】5页(P79-83)【作者】段银;张睿懿;孙继福;张伟【作者单位】昆明龙津药业股份有限公司【正文语种】中文【中图分类】O657.7【相关文献】1.顶空气相色谱法测定拉米夫定中残留溶剂2.顶空气相色谱法测定盐酸右美托咪定中3种有机溶剂残留量3.顶空气相色谱法测定比伐芦定原料药中三乙胺残留量4.顶空气相色谱法测定尼伐地平中的残留溶剂因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基于加权TOPSIS法的注射用比伐芦定药物利用评价
基于加权TOPSIS法的注射用比伐芦定药物利用评价李瑞娟;李美娟;米小龙;陈维红;李志宏;王孝敏;张进华【期刊名称】《药物流行病学杂志》【年(卷),期】2024(33)4【摘要】目的建立注射用比伐芦定药物利用评价(DUE)标准,并采用加权优劣解距离(TOPSIS)法对其使用情况进行评价,为比伐芦定的合理用药提供参考依据。
方法基于国内外药品说明书、权威文献,通过德尔菲法制定注射用比伐芦定的DUE标准细则。
采用加权TOPSIS法对山西白求恩医院2022年1—6月使用注射用比伐芦定的出院患者病历进行合理性评价。
结果纳入108份病历,用药方案与最优方案接近程度(C_(i))≥0.8(合理)的88例(81.48%),0.6≤C_(i)<0.8(基本合理)的19例(17.59%),C_(i)<0.6(不合理)的1例(0.93%)。
标准细则中各评价指标不合理问题主要表现为给药剂量不适宜(12.04%)、不良反应处置不适宜(11.11%)、超禁忌证用药(3.70%)、超适应证用药(1.85%)、疗效监护不适宜(1.85%)、药物转换不适宜(1.85%)和不良反应监护不适宜(0.93%)等。
结论采用加权TOPSIS法评价注射用比伐芦定,结果更直观和全面。
评价结果显示该院注射用比伐芦定在使用过程中存在一些不合理现象,需要在用法用量、不良反应处置、适应证和禁忌证等方面进一步规范注射用比伐芦定的使用。
【总页数】10页(P361-370)【作者】李瑞娟;李美娟;米小龙;陈维红;李志宏;王孝敏;张进华【作者单位】山西白求恩医院/山西医学科学院同济山西医院/山西医科大学第三医院药学部;华中科技大学同济医学院附属同济医院;山西医科大学第一医院药学部;山西白求恩医院/山西医学科学院同济山西医院/山西医科大学第三医院心血管内科;福建省妇幼保健院药剂科【正文语种】中文【中图分类】R47【相关文献】1.基于加权TOPSIS法的注射用两性霉素B药物利用评价2.基于加权TOPSIS法的注射用盐酸万古霉素药物利用评价3.基于加权TOPSIS法的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠药物利用评价4.基于加权TOPSIS法对注射用盐酸万古霉素的药物利用评价5.基于属性层次模型和加权TOPSIS法的注射用紫杉醇(白蛋白结合型)药物利用评价标准建立与应用因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。