药剂学第十六章固体分散技术介绍

• 固体分散技术的特点是提高难溶性药物 的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸 收和生物利用度。 • 难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶 或无定形状态分散在另一种水溶性、或 难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 • 固体分散体可看做是中间体，用以制备 药物的 速释或缓释制剂，也可制备肠 溶制剂。
制成固体分散体的特点：
第三篇 制剂新技术
第十六章 固体分散技术
一、概述 二、常用载体材料 三、速释原理及类型 四、固体分散体的制备 五、固体分散体的物相鉴别
第一节
概述
固体分散体（solid dispersion）系指药 物高度均匀分散在适宜的载体物质中所 形成的一种固体物质，又称固体分散体 系。 将药物制成固体分散体所采用的制剂 技术称为固体分散技术。
• 常用载体材料可分为水溶性、难溶性和 肠溶性三大类。
（一）水溶性载体材料
• 常用高分子聚合物、表面活性剂、有机 酸以及糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．有机酸类 4．表面活性剂类 5．糖类与醇类 6. 其它亲水性材料
1.聚乙二醇类
• 聚乙二醇（ PEG ）是最常用的水溶性载 体之一，是一大类结晶性高分子聚合物 的总称。最常用的 PEG4000 和 PEG6000 。 最适合用于固体分散体的分子量在 1000 到20000，熔点较低（55~65℃），毒性 小 。 化 学 性 质 稳 定 （ 但 180℃ 以 上 分 解），能与多种药物配伍。不干扰药物 的含量分析。
• PVP 对许多药物有较强的抑晶作用，用 PVP 制成固体分散体，其体外溶出度有 明显提高，在体内起效快，生物利用度 也有显著改善。 • 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的 稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药 物结晶。如尼莫地平—PVP固体分散物能 显著提高尼莫地平的体外溶出速率，但 经相对湿度75%，40℃放置三个月后，溶 出速率又回到原药的水平。
（三）肠溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类
1．纤维素类
• 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP ）、羟丙甲 纤维素酞酸酯（ HPMCP ，其商品有两种规格， 分 别 为 HP50 、 HP55 ） 以 及 羧 甲 乙 纤 维 素 （ CMEC ）等，它们不溶于胃液，但均能溶于 肠液中。 • 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使 其只在肠道中释放和吸收，使制剂获得较高的 疗效（即生物利用度较高）。 • 也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释 放，使制剂获得缓释的效果。
载药量小。不适合剂量较大的难溶性药 物。 药物处于高度分散状态，久贮易产生老 化现象（稳定性不高）。 工业化生产困难。
第二节 载体材料
• 载体材料应具备的条件：无毒、无致癌 性、不与药物发生化学变化，不影响主 药的化学稳定性、不影响药物的疗效与 含量检测、能使药物得到最佳分散状态 或缓释效果、廉价易得。
• 药物为油类时，宜用分子量更高的 PEG 类作 载体。单用 PEG6000 作载体，则固体分散体 变软，特别是温度较高时载体发粘。
2. 聚维酮类
• 聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物、 无毒、对热稳定（150℃变色），易溶于 水和多种有机溶剂。由于熔点较高，不 宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固 体分散物。
• • • • • 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率； 控制药物释放； 掩盖药物的不良嗅味和刺激性； 使液体药物固体化； 利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化 增加药物的稳定性。 • 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分 散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药 物的毒副作用。
固体分散体的缺点：
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3．脂质类
1．纤维素类
常用的是乙基纤维素（ EC ），它只能 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶 性载体材料。多采用溶剂分散法制备 （乙醇为溶剂）缓释的固体分散体：
EC的用量和粘度对药物的释放速率均有影 响，尤其是EC的用量影响更大；药物释放 的机理是扩散控制。 加入 HPC 、 PEG 、 PVP 等水溶性物质作致孔 剂可以调节释药速率，获得更为理想的缓 控释效果。
3．有机酸类
• 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石 酸、胆酸、去氧胆酸等。 • 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。 • 本类不适用于对酸敏感的药物。
4．表面活性剂类
• 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧 乙烯基，是较理想的速效载体材料。其 特点是溶于水或有机溶剂、载药量大、 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。 • 最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆 188 （poloxamer188），为片状固体、毒性 小、对粘膜刺激性极小、可采用熔融法 和溶剂法制备固体分散体，可大大提高 药物的溶出速率和生物利用度。
5．糖类与醇类
• 糖类有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等， 醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 • 它们的特点是水溶性强、毒性小， 因分子中有多个羟基，可与药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于 剂量小、熔点高的药物，尤以甘露 醇为最佳。
6．其它亲水性材料
• 一些常用的固体制剂优良辅料，如改 性淀粉、微晶纤维素、淀粉、低粘度 HPMC、胃溶性聚丙烯酸树脂以及微粉 硅胶等也可用作固体分散体的载体。 • 它们具有良好的亲水性，除起到药物 的分散作用外，本身还是优良的润湿 剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此 类固体分散体可采用来自百度文库剂分散法制备。
2．聚丙烯酸树脂类
• 主要为为含季铵基的聚丙烯酸树脂 （商品名：Eudragit，包括RL和RS等 几种型号）。 • 此类产品在肠液中不溶，在胃液中可 溶胀，广泛用于制备缓释固体分散体 的材料。 • 也可在此类固体分散体中加入 PEG 或 PVP等可调节释药速率。
3．脂质类
• 脂质类材料（如胆固醇、β-谷甾醇、 棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴 西棕榈蜡等）也可作为载体制备缓释 的固体分散体。应采用熔融法制备。 • 这些脂质类载体可降低药物的释放速 率达到缓释的目的。也可加入PVP、表 面活性剂、糖类等水溶性材料，以调 节释放速率，达到满意的缓释效果。