盐酸d3-Poziotinib的设计合成及体外肝微粒体稳定性研究
HER2阳性转移性乳腺癌治疗年度进展
HER2阳性转移性乳腺癌治疗年度进展柴洁;姚和瑞【摘要】乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性肿瘤,其中HER2阳性转移性乳腺癌在晚期乳腺癌占比为25％～30％.HER2阳性乳腺癌患者预后差,如何提高HER2阳性转移性乳腺癌的治疗效果,包括优化靶向治疗、化疗药物的选择、后线治疗的策略等具有重要的临床意义.本文基于2017年各大乳腺癌会议,针对HER2阳性转移性乳腺癌在临床中的常见问题,阐述HER2阳性转移性乳腺癌治疗策略的新进展.【期刊名称】《岭南现代临床外科》【年(卷),期】2018(018)002【总页数】6页(P123-127,132)【关键词】HER2阳性;转移性乳腺癌;靶向优化;年度进展【作者】柴洁;姚和瑞【作者单位】中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心,广州510120;中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心,广州510120【正文语种】中文【中图分类】R737.9乳腺癌是我国女性发病率最高的恶性疾病，其中HER2阳性型转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）占所有类型晚期乳腺癌的25%～30%［1］。
HER2阳性型乳腺癌预后差，中位生存期仅为2～3年，但曲妥珠单抗以及其他抗HER2治疗药物的出现，使HER2阳性型乳腺癌的治疗发生了翻天覆地的变化，HER2阳性不再是预后不良绝对象征，HER2阳性患者的总生存也与HER2阴性相差无几［2］。
临床上如何进一步提高HER2阳性MBC的治疗效果，包含优化靶向治疗、化疗药物的选择、后线治疗的策略等问题具有重要临床意义。
本文结合HER2阳性MBC 在临床中的常见问题和2017年各大乳腺癌会议阐述HER2阳性MBC治疗策略的新进展。
1 HER2阳性MBC靶向治疗的优化选择以曲妥珠单抗为基础的抗HER2治疗一直是HER2阳性MBC一线治疗的金标准。
近年来，新型靶向药物的出现，如帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛，成为了一线治疗的新标准，进一步延长OS至56.5个月［3］。
牛磺酸对肝微粒体膜的保护作用研究
牛磺酸对肝微粒体膜的保护作用研究
周建伟;庄志雄
【期刊名称】《卫生毒理学杂志》
【年(卷),期】1996(10)1
【摘要】以四氯化碳（ＣＣｌ４，１０ｍｍｏｌ．Ｌ＾－１）与分离的大鼠肝微粒体共同温育（３７℃，１０，２０，３０，６０，１２０分钟），预先或同时加入牛磺酸（Ｔａｕｒｉｎｅ，Ｔａｕ），观察其对肝微粒体膜的保护作用，结果表明，ＣＣｌ４引起孵育体系中外源性加入的还原型谷胱甘肽（ＧＳＨ）、微粒体膜蛋白巯基（Ｐ－ＳＨ）含量降低，膜脂流动性（ＬＦＵ）降低，Ｔａｕ对此均有罗明显的保护作用；在用Ｔａｕ预孵育的实验体系中，Ｔａ
【总页数】4页(P9-12)
【作者】周建伟;庄志雄
【作者单位】不详;不详
【正文语种】中文
【中图分类】R992
【相关文献】
1.肝微粒体和肝S9转化藜芦酸葡萄糖酯比较研究 [J], 乔姗姗;郑时奇;方明月;师朵芝;李德利;王腾宇;王如峰
2.牛磺酸对肝纤维化大鼠肝微粒体细胞色素P450和b5的影响 [J], 谢智光;梁劲松
3.镉对大鼠肝微粒体膜的毒性作用及维生素C的拮抗效应 [J], 叶建锋;卓鉴波
4.四氯化碳体外与大鼠肝微粒体膜作用的研究 [J], 张瑾岗;仲来福
5.牛磺酸对大鼠小肠缺血再灌注后肝、肾损伤的保护作用 [J], 佟立权;乔海泉;宋光平;王毓利;孟凡强;周保国;孙学英
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ADC联合治疗的研究进展
ADC联合治疗的研究进展抗体偶联药物(ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
ADC由三个主要部分组成：负责选择性识别癌细胞表面抗原的抗体，负责杀死癌细胞的药物有效载荷，以及连接抗体和有效载荷的连接子。
ADC目前已成为治疗血液恶性肿瘤和实体瘤的一类热门药物，进行了广泛的临床前和临床研究。
然而，与大多数细胞毒性药物的情况一样，由于耐药机制的出现，ADC作为单一疗法产生的客观反应或临床益处的持续时间仍然受到限制。
因此，ADC与其他抗癌药物的组合成为ADC药物开发的一个重要方向。
目前，监管部门已批准了针对血液肿瘤的ADC与化疗/化学免疫治疗的组合，FDA也授予了enfortumab vedotin和pembrolizumab的突破性疗法认定。
与ADCs组合最有吸引力的药物是那些对肿瘤细胞或其微环境具有加成或协同作用而没有不可接受的重叠毒性的合作伙伴。
包括抗血管生成药物、HER2靶向药物、DNA损伤应答剂和免疫检查点抑制剂（ICIs）的联合用药是目前积极研究的方向。
ADC联合化疗ADC与化疗药物的最佳组合需要更好地理解独特的细胞周期相互作用以及细胞毒性伴侣对表面抗原表达的调节。
到目前为止，越来越多的临床前和临床数据显示出良好的应用前景，并为指导进一步的药物开发提供了宝贵的见解。
细胞周期相互作用作用于S期并产生G2/M期阻滞的DNA损伤剂（例如抗代谢药物、铂和拓扑异构酶抑制剂）可与微管抑制剂组合。
卡铂与mirvetuximab soravtansine、anetumab ravtanine或luveltamab tazevibulin在卵巢癌模型中的成功组合，说明了这一概念。
在早期临床试验中，以ravtansine为基础的ADCs 与卡铂或阿霉素联合治疗对铂敏感和耐药的卵巢癌患者，以及以deruxtecan为基础的ADCs与卡培他滨或顺铂联合治疗胃癌和肺癌患者的疗效显著。
盐酸利多卡因脂质纳米粒的制备及理化特性检测
盐酸利多卡因脂质纳米粒的制备及理化特性检测作者：尚杨戴茗烁杜春燕来源：《发明与创新（中学生）》 2021年第4期本期点评专家张胜武湖南省青少年科技创新大赛资深评委，湖南省创造学会特聘专家。
北京市第三十五中学尚杨戴茗烁杜春燕在科技课的学习中，我们在学校的纳米实验室开展了项目式学习。
顾名思义，纳米实验室首先定位的是纳米材料的学习与研制。
纳米材料具有独特的物理、化学和光学性质，目前已被广泛应用于各个领域。
有了这么好的硬件学习条件，我们选择什么样的课题去进行具有创新性的实践？通过上网搜索相关资料，我们了解到，在医疗领域，功能化纳米材料具有能精准定向把治疗药物输送到病灶、降低药物对非病灶组织的副作用的特点，所以利用纳米材料作为治疗药物的载体已成常态。
如果在其中加入具有缓释作用的添加剂，还可提高治疗效果，减轻患者的痛苦。
于是，我们踏上了为药物寻找合适的纳米材料载体、研制纳米粒的征途。
一、选材背景在调研中我们了解到，盐酸利多卡因是一种酰胺类局部麻醉药，血液吸收或静脉给药后，对中枢神经系统有兴奋和抑制双向作用，且对搭载的其他药物有较高的包封性能和缓释延时作用。
能否选用盐酸利多卡因来研制纳米粒治疗药物的载体？我们咨询了指导老师，在她的建议下，我们进一步了解到，理想的载药纳米粒材料还必须具备以下6个性质：有较高的载药量，有较高的包封率，有适宜的制备和提纯方法，载体材料可生物降解、毒性较低或没有毒性，有适当的粒径和粒子形态，有较长的体内循环时间。
经反复论证，盐酸利多卡因是比较合适的材料。
由此，我们设计研制方案，准备材料和设备，开始研制。
二、研制过程本实验采用脂质纳米粒制剂技术，先在高压均质机15 000psi和20 000psi不同压力下，制备盐酸利多卡因脂质纳米粒，然后通过激光粒度分析仪测定不同压力下脂质纳米粒粒径大小、粒径分布情况和电位情况，为判断制备的靶向载药纳米粒是否合格提供科学依据。
依据以上方案，我们的实验研制过程如下。
盐酸丙哌维林原料与制剂的研制
Me Me
COOH
Me
Ibuprofen
布洛芬的(S)-(+)活性较强，无效的异构体 经体内转化，逐渐形成(S)-型，所以有人 主张消旋体给药，但由于患者的个体情况 不同，这种代谢转化过程差异很大，所以 其单一异构体也于1994年上市。
Ar OH
Ibuprofen
HOH2C
Ar
Ar
Metab. of Ibuprofen 代谢O 迅H速，主要发生在异丙H 基OO 的C 氧化
COOH NH
R
Mefenamic Acid, R=2,3-di-Me Chlofenamic Acid, R=m-Cl Flufenamic Acid, R=m-CF3 Meclofenamic Acid, R=2,6-di-Cl, 3-Me
昔康类(Oxicams) 多数半衰期较长，属长效药物。美洛昔 康属于选择性COX-2抑制剂。
Me
R
N Me N
O
Antipyrine, R=H;
Aminopyrine, R= -NMe2
Analgin,
R= -N(Me)CH2SO3Na
3,5-吡唑二酮类 1946年合成保泰松(Phenylbutazone),发现 解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治 疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、 肝脏和对血象的影响。
6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用减弱，如以 较小的基团取代活性保留，基团较大活性降低， 羧基部分如换成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。
O
M eO
萘 普 酮 (N am bu m eton e)
Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎药，它的 胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢成6-甲氧基萘 乙酸而被激活。 6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在 关节中抑制prostaglandins的合成。而 Nambumetone在胃黏膜中并不影响 prostaglandins的活性，这是前体药物成功设计 的范例。
^(99)Tc^m-Cl_2MDP-明胶微粒的制备及其肝脾靶向性研究
^(99)Tc^m-Cl_2MDP-明胶微粒的制备及其肝脾靶向性研究谭忠华;李培勇;朱以华【期刊名称】《中华核医学杂志》【年(卷),期】2005(25)3【摘要】目的研究粒径300～500nm、表面带正电荷的明胶微粒对二氯亚甲基二膦酸盐(Cl2MDP)的包封技术,并观察明胶微粒和载药明胶微粒在SD大鼠体内的分布。
方法通过静电吸附将Cl2MDP连接到明胶微粒表面完成药物包封。
用99Tcm 标记,进行SD大鼠生物学分布实验和显像,观察明胶微粒和Cl2MDP明胶微粒的组织靶向特性。
结果通过静电吸附法可将Cl2MDP连接到明胶微粒表面,其药物包封效率约为20%,最大载药量达6mgmg明胶微粒;生物学分布实验和放射性核素显像示其具有较好的肝脾靶向性,可将Cl2MDP定向输送到巨噬细胞,肝脾的摄取超过注射量的60%。
结论该明胶微粒具有良好的肝脾网状内皮系统靶向性,是较理想的以肝脾巨噬细胞为作用靶点的药物靶向输送载体;明胶微粒通过静电吸附的方法包封Cl2MDP简便可行,具有较高的药物包封效率和载药量。
【总页数】4页(P181-183)【关键词】靶向性研究;微粒;明胶;肝脾;^99Tc^m标记;亚甲基二膦酸盐;放射性核素显像;生物学分布;制备;药物包封;网状内皮系统;SD大鼠;静电吸附;脾巨噬细胞;包封技术;靶向输送;作用靶点;载药量;吸附法;连接;实验【作者】谭忠华;李培勇;朱以华【作者单位】上海第二医科大学附属瑞金医院核医学科;华东理工大学超细材料制备与应用教育部重点实验室【正文语种】中文【中图分类】R979.1;R472.9【相关文献】1.99Tcm-Cl2MDP-明胶微粒的制备及其肝脾靶向性研究 [J], 谭忠华;李培勇;朱以华2.^(99m)Tc-半乳糖基明胶的制备及其作为肝显像剂的可能性 [J], 宋志平;庞其捷;李铜铃;管昌田;邓志宏;毛洁3.功能高分子微球研究——^(99m)Tc明胶微球的制备及其动物活体显像 [J], 李雄伟;严昌虹;王丹青;陈晓理4.肝受体显像剂^(99m)Tc-NGA的制备及临床前研究 [J], 孔令山;徐登仁;潘文舟;褚建雄;李鸿勋5.化学法制备变性^(99m)Tc-RBC 用于脾功能显像的初步研究 [J], 杜延荣;陈方;周辉;李军;吴贵华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
盐酸沃尼妙林微丸的制备与质量评价
盐酸沃尼妙林肠溶微丸的制备及质量评价胡晓芬1张金林1陈向丹2马立保3*1.武汉华扬动物药业有限责任公司,武汉430205;2.湖北兽药监察所,武汉430070;3.华中农业大学动物科技学院,武汉430070摘要采用挤出滚圆法制备盐酸沃尼妙林微丸,将含不同比例丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ及不同包衣增重的几种微丸进行体外释放度试验,选择合适的丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ比例及包衣增重,同时对制剂的稳定性进行考察,以对自行研制的盐酸沃尼妙林质量进行初步评价㊂结果显示:丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的比例为2ʒ1㊁包衣增重为15%时,包衣样品具有典型的肠溶特征,在模拟胃部环境中前2h累积释放量均小于标示量10%,进入肠道内45m i n的累积释放量大于70%,具有明显的定位释放功能㊂稳定性试验结果表明,在模拟市售包装的条件下,本品外观㊁含量等指标均保持稳定,说明微丸具有良好的稳定性㊁制备工艺可靠㊂关键词盐酸沃尼妙林;肠溶微丸;丙烯酸树脂Ⅱ;丙烯酸树脂Ⅲ;质量评价;制备沃尼妙林(V a l n e m u l i n)是新一代截短侧耳素(P l e u r o m u t i l i n)类半合成抗生素,属二萜烯类,与泰妙菌素属同一类药物,是动物专用抗生素,主要用于防治猪㊁牛㊁羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染㊂沃尼妙林主要浓集于肺部,是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物[1]㊂沃尼妙林原料为盐酸沃尼妙林(V a l n e m u l i n H y d r o c h l o r i d e),其味苦㊁粉末刺激性强㊁对光不稳定㊁吸湿性强㊁不耐高温,给其制剂的开发带来了极大的困难㊂为了改善盐酸沃尼妙林的适口性㊁提高其治疗肠道疾病的效果㊁降低其刺激性及吸湿性,本试验采用挤出滚圆法制备盐酸沃尼妙林微丸,选用丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ,应用流化床对盐酸沃尼妙林进行肠溶包衣,并对盐酸沃尼妙林微丸体外释放度进行测定㊂1材料与方法1.1仪器挤出滚圆机和流化床包衣机,由深圳信宜特科技有限公司生产;R C-6释放度测定仪,由天津天光光学仪器有限公司生产;L C-10A T型高效液相色谱仪,由岛津仪器有限公司生产;P H S-3C精密p H计,由上海精密科学仪器有限公司生产㊂1.2药品与试剂盐酸沃尼妙林原料,购自湖北龙翔药业有限公司,含量95.80%,批号20120925;酒石酸单氢沃尼妙林标准品,购自欧洲药品质量管理委员会(E D QM),含量98.70%,编码Y0000533;不同肠溶包衣材料制得5批(分别标示为1㊁2㊁3㊁4㊁5)盐酸沃尼妙林肠溶微丸,规格为10%,由武汉华扬动物药业有限责任公司提供;10%盐酸沃尼妙林粉,由武汉华扬动物药业有限责任公司提供,含量9.84%;微晶纤维素,购自湖州展望化学药业有限公司;丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ,购自连云港万泰医药材料有限公司㊂淀粉㊁乳糖和微晶纤维素均为医药级原料;纯水,自制;乙腈和磷酸为色谱纯;其他试剂均为分析纯㊂1.3盐酸沃尼妙林微丸的制备以盐酸沃尼妙林为原料,把淀粉㊁乳糖和微晶纤维素按最适比例混合均匀后作为载体,加适量水制成软材,经挤出机筛板挤成细条状;然后置滚圆机㊃41㊃试验研究养殖与饲料2013年第4期收稿日期:2013-01-17*通讯作者胡晓芬,女,1983年生,硕士,主要从事兽药研发㊂内,调节转速㊁滚圆时间等,使颗粒完全滚圆;最后于流化床中50ħ干燥3~4h,筛分后以不同比例的丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ配制包衣液进行包衣,并考察其外观性状㊁含量等指标,选择各指标最佳者进行稳定性试验㊂1.4盐酸沃尼妙林微丸含量测定色谱柱:十八烷基键合硅胶柱(依利特C18色谱柱,4.6mmˑ150mm,5μm);流动相:磷酸盐缓冲液(取N a2H P O4940m g㊁K H2P O48700m g,加水使之溶解并定容至1000m L,用磷酸调节p H值至2.5)-乙腈(57ʒ43);流速:1m L/m i n;检测波长:210n m;进样量:20μL㊂检测方法:取本品适量,研细;然后精密称量本品(以沃尼妙林计)20m g,放入25m L容量瓶中,用50%乙腈溶液溶解并定量稀释;超声提取15m i n,冷却至室温;加50%乙腈定容,过滤,20μL进样㊂另取酒石酸单氢沃尼妙林对照品适量,同法测定㊂按外标法以峰面积计算并乘以0.791,即得样品中沃尼妙林含量㊂1.5盐酸沃尼妙林微丸释放度测定参照‘中华人民共和国兽药典“[2]2010版第一部附录的释放度测定法的第二法进行测定,称取适量样品,以0.1m o l/L盐酸溶液(人工胃液)为释放介质,转速为100r/m i n,依法操作;2h后取释放液5m L,用直径0.45μm的微孔滤膜过滤,精密吸取各滤液20μL注入高效液相色谱仪㊂弃去上述各释放杯中的酸液,立即加入温度为(37.0ʃ0.5)ħ的磷酸盐缓冲液(即人工肠液,p H 6.8)900m L,转速100r/m i n,分别于10㊁20㊁30㊁45㊁60㊁90㊁120㊁180㊁240和360m i n定点取样,每次取5m L于100m L容量瓶中,及时补充(37.0ʃ0.5)ħ的释放介质5m L,用流动相定容㊁0.45μm 滤膜过滤,取20μL进样㊂另取酒石酸单氢沃尼妙林对照品适量,放入25 m L容量瓶中,用50%乙腈溶液溶解并定量稀释;超声提取15m i n,冷却至室温;加50%乙腈定容,过滤,20μL进样㊂然后按下式计算累积释放度㊂累积释放度=测定沃尼妙林量ˑ稀释倍数/药物总量ˑ100% 1.6盐酸沃尼妙林微丸稳定性试验依据‘中华人民共和国兽药典“[3]附录指导原则进行了影响因素试验和加速试验㊂强光照射:将3份供试品置120mm的培养皿内,裸露,置于光照箱中,光照度设为(4500ʃ500) l x,分别在第5天和第10天取样检测㊂高湿:将3份供试品于25ħ㊁相对湿度(90ʃ5)%的恒温恒湿箱中放置10d,分别在第5天和第10天取样检测㊂高温:将3份供试品密封置于洁净容器中,在60ħ条件下放置10d,于第5天和第10天取样检测㊂加速试验:将3份供试品按市售包装置于温度(40ʃ2)ħ㊁相对湿度(75ʃ5)%的药品稳定性试验箱内6个月,于第1㊁2㊁3㊁6个月末分别取样1次,对样品的性状㊁含量等进行检测㊂2结果与分析2.1盐酸沃尼妙林微丸载药量的测定采用高效液相法对各批样品平均载药量进行了测定,结果如表1所示;酒石酸单氢沃尼妙林对照品主峰的保留时间与包衣前后样品的主峰保留时间如图1㊁图2和图3所示㊂表1不同包衣类型及增重盐酸沃尼妙林肠溶微丸的载药量批次12345载药量/%9.869.739.929.819.66图1酒石酸单氢沃尼妙林对照品主峰保留时间图2盐酸沃尼妙林微丸包衣前主峰保留时间㊃51㊃养殖与饲料2013年第4期试验研究图3 盐酸沃尼妙林肠溶微丸主峰保留时间由表1可知,各批样品的平均载药量差异不明显㊂由图1㊁图2和图3可知,包衣前后样品的主峰保留时间与酒石酸单氢沃尼妙林对照品的保留时间一致㊂2.2 盐酸沃尼妙林微丸释放度的测定考察不同比例的丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ对微丸释放度的影响㊂丙烯酸树脂Ⅱ在p H6以上的介质中溶解,丙烯酸树脂Ⅲ在p H 7以上的介质中溶解㊂丙烯酸树脂Ⅱ外观较差㊁粘度低,包衣时不易发生粘连㊂丙烯酸树脂Ⅲ易成膜㊁光泽较好,但易粘连㊂实际应用的是丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的混和物,不同比例丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ包衣盐酸沃尼妙林微丸释放度的测定结果见表2㊂表2 不同比例丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ包衣盐酸沃尼妙林微丸释放度%丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例(包衣增重15%)前2h 人工胃液中释放度人工肠液中各时间段释放度15m i n30m i n 45m i n 60m i n 90m i n 120m i n 180m i n 240m i n 360m i n 4ʒ110.2640.1558.4780.3486.2792.3195.2495.3894.5696.112ʒ19.7536.2852.3171.1377.7488.7296.4893.7697.2593.961ʒ18.3132.1738.3043.2855.1761.7663.4170.1676.8483.49由表2可见,随着丙烯酸树脂Ⅲ比例的增加,药物的释放速度减慢;但考虑到随着丙烯酸树脂Ⅲ的增加微丸在包衣过程中的粘连也比较严重,最终确定丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的合适比例为2ʒ1㊂固定丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的比例为2ʒ1,包衣增重分别设为10%㊁15%和20%,进行释放度测定试验,结果见表3㊂表3的结果表明,包衣增重10%的肠溶微丸在酸中释放度大于10%;15%和20%的包衣增重均可以满足肠溶的要求,即在前2h 人工胃液中累积释放度均小于标示量10%㊁在人工肠液(p H6.8的磷酸盐缓冲液)中45m i n 的累积释放度大于70%,考虑到生产成本故决定将包衣增重定为15%㊂2.3 盐酸沃尼妙林微丸的稳定性高温㊁高湿㊁强光照射试验结果见表4,加速试验结果见表5㊂表3 丙烯酸树脂不同包衣增重微丸的释放度%肠溶包衣增重前2h 人工胃液中释放度人工肠液中各时间段释放度15m i n 30m i n 45m i n 60m i n 90m i n 120m i n 180m i n 240m i n 360m i n 1018.5240.1356.2379.6685.2492.1496.2395.4795.3892.11159.7536.2852.3171.1377.7488.7296.4893.7697.2593.96205.3337.6846.2754.2959.5960.9067.0865.7073.0679.21表4 高温㊁高湿㊁强光照射试验结果样品处理5d外观含量标示量/%含量变化/%10d外观含量标示量/%含量变化/%10%盐酸沃尼妙林粉原始样品白色粉末98.39白色粉末98.39强光照射白色粉末94.88-3.51白色粉末94.62-3.77高湿白色粉末,结块,潮湿,药味较浓85.19-13.20微黄㊁结块㊁潮湿㊁药味浓85.99-12.40高温白色粉末,结块,药味较浓100.20+1.81微黄粉末㊁结块㊁药味浓102.79+4.4010%盐酸沃尼妙林微丸原始样品类白色微丸97.48类白色微丸97.48强光照射类白色微丸96.54-0.94类白色微丸96.11-1.37高湿类白色微丸95.24-2.24类白色,轻微结块,手捏即散94.38-3.10高温微黄96.48-1.00微黄,结块,手捏即散95.47-2.01由表4可以看出,10%盐酸沃尼妙林粉在强光照射下,样品有一定的降解;高湿条件下,样品含量急剧下降,与样品的引湿性有关;样品在5和10d 的高温条件下含量增高,可能与水分的减少有关㊂表明10%盐酸沃尼妙林粉在高温㊁高湿及强光照射条件下均不稳定㊂㊃61㊃试验研究养殖与饲料2013年第4期10%盐酸沃尼妙林微丸在光照强度为(4500ʃ500)l x条件下放置10d,色泽㊁含量均无显著变化;在相对湿度(90ʃ5)%条件下放置10d,样品色泽㊁含量均无明显变化,但有点粘连;在60ħ条件下放置10d,色泽㊁含量均有少许变化㊂说明本品在光照条件下较稳定,湿度和温度对本品有一定影响,但本品对高温高湿和强光的稳定性明显好于10%盐酸沃尼妙林粉㊂表510%盐酸沃尼妙林微丸加速试验结果时间/月性状含量均值/%含量变化/% 0类白色微丸97.331类白色微丸97.98+0.65 2类白色微丸97.21-0.12 3类白色微丸96.67-0.66 6类白色微丸,稍有结块,手捏即散96.16-1.17由表5可以看出,10%盐酸沃尼妙林微丸在温度(40ʃ2)ħ㊁湿度(75ʃ5)%的模拟上市包装条件下加速试验6个月,样品表观及含量无明显变化,均在质量标准规定范围内,表明本品在高温㊁高湿条件下较为稳定㊂3讨论丙烯酸树脂是目前国内应用最为广泛的包衣材料,具有安全㊁操作简单㊁干燥好㊁受湿热影响较小㊁成本低㊁质量好等优点[4]㊂试验采用丙烯酸树脂Ⅱ和丙烯酸树脂Ⅲ的适当比例及包衣增重来控制药物的释放速度㊂发现随着丙烯酸树脂Ⅲ用量的增加,药物在酸中释放减慢,但粘连也随之加重;丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例为2ʒ1时,药物释放稳定,微丸粘连也不严重㊂盐酸沃尼妙林微丸在0.1m o l/L盐酸溶液及p H6.8磷酸盐缓冲溶液中的释放度表明,丙烯酸树脂Ⅱ和Ⅲ的比例为2ʒ1㊁包衣增重为15%时,包衣样品具有典型的肠溶特征;在模拟胃部环境中前2h 累积释放度均小于标示量10%,可避免胃酸对药物的破坏及降效[5];进入肠道内45m i n的累积释放量大于70%,具有明显的定位释放功能,微丸在碱性介质中以壁材溶解的方式释放,是临床理想的肠溶制剂㊂影响因素试验结果显示,光照对本品影响不大,湿度和温度对本品有一定影响,但本品对高温高湿和强光的稳定性明显好于10%盐酸沃尼妙林粉,建议本品于干燥处密闭避光保存㊂加速试验结果表明,在模拟市售包装的条件下,本品外观㊁含量等指标均保持稳定,说明微丸具有良好的稳定性㊁制备工艺可靠㊂参考文献[1] E M E A.E c o n o r,I N N-V a l n e m u l i n[D B/O L].h t t p://w w w.e m e a.e u r o p a.e u/v e t d o c s/P D F s/E P A R/e c o n o r/003199e n6.p d f,2004.[2]中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典[S].北京:中国农业出版社,2010:附录117.[3]中国兽药典委员会.中华人民共和国兽药典[S].北京:中国农业出版社,2010:附录246.[4]杨季,毕茹,王征.肠溶包衣材料的发展及应用[J].中国药学杂志,2006,41(12):885-888.[5]杨秀玉,岳光,黄显会,等.沃尼妙林注射液的研制[J].中国兽医科学,2009,39(9):830-834.(责任编辑:郭会田)㊃71㊃养殖与饲料2013年第4期试验研究。
肝靶向甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子的合成和表征
肝靶向甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子的合成和表征查瑞涛;贺晓婷;杜田;袁直【期刊名称】《高等学校化学学报》【年(卷),期】2007(28)6【摘要】肝靶向给药系统[1]（Hepatic targeted drug delivery system，HTDDS）是药剂学研究领域中的热点之一，HTDDS可将药物有效地输送至肝脏的病变部位，减少用药剂量和给药次数，并减少对其它脏器的伤害，提高治疗效果，因此，HTDDS对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用。
【总页数】3页(P1098-1100)【作者】查瑞涛;贺晓婷;杜田;袁直【作者单位】南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津,300071;天津科技大学材料科学与化学工程学院,天津,300457;南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津,300071;南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津,300071;南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津,300071【正文语种】中文【中图分类】O625【相关文献】1.甘草次酸衍生物修饰去甲斑蝥素脂质体在小鼠体内肝靶向性研究 [J], 吴超;郭伟英2.甘草次酸修饰化壳聚糖的制备及表征 [J], 赵瑞娟;赵晓莉;狄留庆;任爱农;李俊松;陈新璐;蒯美玉3.具有肝靶向潜力的甘草次酸酯和酰胺类衍生物的合成研究 [J], 木合布力·阿布力孜;董长治;MASSICOT;徐方野;高苗苗;郑大成;马红艳;热娜·卡斯木;王永波4.疏水修饰磁性壳聚糖载药纳米粒子的制备与表征 [J], 郝和群;郑慧芳;张舰5.羧甲基壳聚糖的肝靶向修饰及导向效果研究 [J], 王学东;曲春枫;苗乃法;冯永堂因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肝靶向甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子的合成和表征
Vol .28高等学校化学学报No .62007年6月 CHE M I CAL JOURNAL OF CH I N ESE UN I V ERSI TI ES 1098～1100[研究快报]肝靶向甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子的合成和表征查瑞涛1,2,贺晓婷1,杜 田1,袁 直1(1.南开大学高分子化学研究所,功能高分子材料教育部重点实验室,天津300071;2.天津科技大学材料科学与化学工程学院,天津300457)关键词 甘草次酸;壳聚糖;肝靶向中图分类号 O625 文献标识码 A 文章编号 025120790(2007)0621098203收稿日期:2006212204.基金项目:教育部天津大学2南开大学科技合作基金和天津市自然科学基金(批准号:07JCZ DJC00700)资助.联系人简介:袁 直(1961年出生),女,博士,教授,博士生导师,从事生物医用材料研究.E 2mail:zhiy@nankai .edu .cn肝靶向给药系统[1](Hepatic targeted drug delivery syste m ,HT DDS )是药剂学研究领域中的热点之一,HT DDS 可将药物有效地输送至肝脏的病变部位,减少用药剂量和给药次数,并减少对其它脏器的伤害,提高治疗效果,因此,HT DDS 对肝脏疾病的治疗具有积极的推动作用.甘草为豆科植物,它的药理作用的有效成分主要是甘草酸(Glycyrrhizic acid,G L )和甘草次酸(Gly 2cyrrhetinic acid,G A ).甘草次酸在肝脏中高度蓄积[2～4],甘草酸在体内水解为甘草次酸,脂质体经甘草酸表面修饰后具有良好的趋肝性和肝细胞靶向性[5].壳聚糖(CTS )来源广泛,廉价易得且具有很好的生物相容性和可降解性,作为一种新型药用辅料在缓控释给药系统中,特别是在微球中的应用已引起了人们浓厚的兴趣[6].本文合成了修饰甘草次酸的壳聚糖(G A 2CTS ),采用离子交联法制备了G A 2CTS 纳米粒子.该材料可能具有肝细胞主动靶向作用,为进一步的肝靶向药物控释的研究奠定了基础.1 实验部分1.1 试剂与仪器 甘草次酸(HP LC 纯度≥98%),西安富捷公司;水溶性壳聚糖(分子量10000,脱乙酰度>95%),浙江玉环海洋生物公司;其它化学试剂均为分析纯.M illi pore 微孔滤膜(450nm ,低蛋白吸附).Varian UN I TY Plus 2300MHz 核磁共振谱仪(室温,015mol/L DCl/D 2O,T MS 内标);N icolet5DX FTI R 光谱仪(漫反射法,在397～4000c m -1范围内扫描);E M 400ST 透射电镜仪(TE M )(Phili p s公司);光子相关谱仪(PCS 美国B r ookhaven ).1.2 甘草次酸修饰壳聚糖的合成 将1g 甘草次酸(G A )的50mL DMF (N ,N 2二甲基甲酰胺)溶液和质量分数为1%的壳聚糖(CTS )水溶液混合搅拌均匀,向混合液中缓慢滴加EDC ・HCl [12(32二甲氨基丙基)232乙基碳二亚胺盐酸盐]的水溶液,反应24h 后,倾入到800mL 丙酮中,静置24h .将沉淀过滤,依次用丙酮、乙醇、乙醚洗涤,室温真空干燥.合成路线如Sche me 1所示.取代度(每100个壳聚Sche m e 1 Syn thesis route of the GA 2CTS糖糖环单元修饰甘草次酸的个数)通过紫外光谱确定.1.3 G A 2CTS 纳米粒子的制备 分别配制修饰甘草次酸的壳聚糖(015mg/mL )和离子交联剂TPP (三聚磷酸钠,012mg/mL )的水溶液.取2mL TPP 溶液,在超声条件下滴加到2mL G A 2CTS 溶液中.1.4 G A 2CTS 纳米粒子对牛血清白蛋白(BS A )的包封 将不同浓度的BS A 加入到5mL 的G A 2CTS 溶液中,使BS A 的最后质量浓度分别为012,015,110,210mg /mL,并使G A 2CTS 的最后质量浓度为210mg/mL,再加入2mL 016mg/mL TPP 溶液,在室温磁力搅拌条件下,自发生成包封有BS A 的纳米粒子.将样品在15℃下以17000r/m in 转速离心30m in,从水溶液中分离出纳米粒子,冷冻干燥.上层清液用紫外分光光度仪测定λ=278n m 处的吸收,计算游离的BS A 质量,平行测定4次.按下式计算样品的包封率(EE )和载BS A 率(LC ):EE =[(W 总-W 游)/W 总]×100%,LC =[(W 总-W 游)/W 纳米粒]×100%,式中,W 总表示(BS A )药物总量,W 游表示游离(BS A )药物质量;W 纳米粒表示纳米粒质量.1.5 包封牛血清白蛋白(BS A )的G A 2CTS 纳米粒子的体外释放 将包封有BS A 的G A 2CTS 纳米粒子置于含有10mL 缓冲液的试管中,在转速80r/m in 的摇床中于37℃恒温处理,适当间隙.样品在4℃下以17000r/m in 的速度离心30m in,取出2mL 上层清液,用新鲜生理盐水补充.用考马斯亮蓝法测量释放出的BS A 的质量,绘制纳米粒子的释放曲线,取4次测定的平均值.用未包封BS A 的纳米粒子作校正曲线.1.6 G A 2CTS 纳米粒子的稳定性 将G A 2CTS 纳米粒子溶液过M illi pore 450n m 微孔滤膜;取2mL 滤液加入到光学试剂瓶中,在室温下保存,每间隔一段时间观察.2 结果与讨论2.1 G A 2CTS 的合成与表征 壳聚糖在3363c m -1处出现ν(O —H )和ν(N —H )伸缩振动吸收峰,在2877c m -1处出现ν(CH 2)伸缩振动吸收峰.在1590和1310c m -1处分别出现δ(N —H )弯曲振动和ν(C —N )伸缩振动吸收峰.在1400c m -1附近分别出现δ(CH 2)弯曲振动吸收峰.在1155c m -1处出现糖苷键ν(C —O —C )伸缩振动吸收峰,在1095和1050c m -1附近出现多糖ν(C —OH )伸缩振动吸收峰.G A 2CTS 的红外光图谱与壳聚糖相比,在1657和1540c m -1处出现了较明显的酰胺峰,1590c m -1处的F i g .1 1H N M R spectra of CTS(a )and GA 2CTS(b )NH 2峰减弱,说明在氨基上进行了酰化反应.壳聚糖的1H NMR 谱(图1谱线a )(400MHz,DCl/D 2O ),δ:417(H1),219(H2),314～319(H3,H4,H5,H6),119(NHCOCH 3).在G A 2CTS 的1H NMR 谱(图1谱线b )中,δ215和217处出现了新的吸收峰,分别是G A 基团的CH 2和与G A 基团相联的H2.其它的基团归属,δ:417(H1),219(H2),316～411(H3,H4,H5,H6),119(NHCOCH 3).核磁共振谱说明壳聚糖NH 2上已经修饰了G A 基团.2.2 纳米粒子的表征 用动态光散射研究了G A 2CTS 2TPP 纳米粒子的粒径分布,结果表明,过膜的纳米粒子平均直径为(12012±214)n m ,分布较窄.由透射电镜照片(略)可见,G A 2CTS 2TPP 和BS A 2G A 2CTS 2TPP 纳米粒子都具有较好的球形外观.2.3 G A 2CTS 纳米粒子BS A 的包封 由图2可见,BS A 的初始浓度越高,制备的纳米粒子对BS A 的包封率越低.当BS A 的质量浓度从012mg/mL 增加到215mg/mL 时,G A 2CTS 2TPP 纳米粒子对BS A 的包封率从81%下降到52%,但BS A 的负载量从26%增加到47%.随着BS A 浓度的增大,单个BS A 分子与TPP 发生离子相互作用的几率降低,同时与壳聚糖的吸附作用的相对几率也降低,所以BS A 包封率降低.但随着BS A 浓度的增大,与TPP 和G A 2CTS 发生离子作用与吸附作用的BS A 总量在增多,所以BS A 的负载量增大.BS A 的包封也受到G A 基团取代度的影响(图3).当G A 基团取代度从1%增加到5%时,G A 2CTS 2TPP 纳米粒子对BS A 的包封率从45%增加到75%.这主要是由于随着G A 基团的疏水作用和空间位阻作用的加大,G A 2CTS 主链上氨基与TPP 的相互作用减弱,BS A 的氨基可以和TPP 发生更多的相互作用,BS A 的包封率升高.9901 No .6 查瑞涛等:肝靶向甘草次酸修饰的壳聚糖纳米粒子的合成和表征F i g .2 I nfluence of BSA i n iti a l concen tra ti on onencapsul a ti on eff i c iency F i g .3 I nfluence of GA substituen t on encapsul a ti on eff i c i ency2.4 G A 2CTS 纳米粒子的稳定性 将过膜前后的G A 2CTS 纳米水溶液于室温下放置,观测其稳定性 F i g .4 S i ze d istr i buti on s of GA 2CTS 2TPP nanoparti 2cles before(A)and after f iltra ti on(B)(见图4).发现过膜后的纳米粒子可以稳定放置14个月而未发生明显变化,光散射研究结果表明,纳米粒子平均粒径仅增大约510n m.没有过膜的纳米粒子水溶液在3d 后有轻度混浊,光散射研究结果表明,此时体系内有约5μm 的较大粒径粒子存在.没有过膜的纳米水溶液在14d 后有沉淀生成.由于没有过膜的G A 2CTS 纳米水溶液存在较大颗粒的灰尘或比较大的交联粒子,溶液在放置后,其它纳米粒子以它们为核团聚而形成沉淀.参 考 文 献[1] Kumar V.,Banker G .S ..Targeted O riented D rug Delivery System s[A ].Banker G .S .,Rhodes C .T .Eds .;Modern Phar maceutics,3ed .,Vol .72[M ],Ne w York:Marcel Dekker,1996:611—680[2] W ang Z .,N ishi oka M.,Kur osaki Y .,et al ..B i ol .Phar m.Bull .[J ],1995,18(9):1238—1241[3] Y ANG Shan 2Mai (杨山麦),ZHOU Fang 2Cheng (周方成),G U Yun 2Ti (顾云娣).Chinese Journal of Hepat ol ogy (中华肝脏病杂志)[J ],1999,7(S1):27—29[4] NegishiM.,Irie A.,Nagataa N.,et al ..B i ochi m ica et B i ophysica Acta (BBA )B i ome mbranes[J ],1991,1066(1):77—82[5] Sayoko O.,H ideki T .,H ir oshi K ..B i ol .Phar m.Bull .[J ],1994,17(7):940—943[6] ZHENG J ian 2Hua (郑建华),L I U Chao 2W u (刘朝武),BAO De 2Cai (包德才).Chem.J.Chinese Universities (高等学校化学学报)[J ],2006,27(6):1182—1185Syn thesis and Character i za ti on of Ch itos an Nanoparti cles M od i f i edby Glycyrrheti n i c Ac i d a s a L i ver Targeti n g D rug Carr i erZ HA Rui 2Tao 1,2,HE Xiao 2Ting 1,DU Tian 1,Y UAN Zhi 13(1.Key L aboratory of Functional Polym erM aterials,M inistry of Education,Institute of Polym er Che m istry,N ankai U niversity,T ianjin 300071,China;2.College of M aterial Science and Che m ical Engineering,T ianjin U niversity of Science &Technology,Tianjin 300457,China )Abstract Chit osan derivative with glycyrrhetinic acid (G A ),which was accu mulated s pecifically in liver,was synthesized .By i on 2cr osslinking of TPP in G A 2CTS s oluti on,G A 2CTS 2TPP comp lex nanoparticles were obtained .The physicochem ical p r operties of these nanoparticles were investigated by using TE M and DLS .The experi m ent in vitro BS A entrapped was studied .G A 2CTS 2TPP nanoparticles are well dis persed and stable in aqueous s oluti on in 14months .Keywords Glycyrrhetinic acid;Chit osan;L iver targeting (Ed .:H,J,Z )0011高等学校化学学报 Vol .28 。
大鼠肝微粒体中的脂肪酸分析
大鼠肝微粒体中的脂肪酸分析刘惠敏;骆子生;魏素珍;姜玲玲【期刊名称】《医学研究杂志》【年(卷),期】2001(030)008【摘要】用双-2-乙基己基酚酞酸酯(DEHP)诱导大鼠肝过氧化物酶体增殖,然后用蔗糖密度梯度离心法分离大鼠肝微粒体,用毛细管气相色谱法测定肝微粒体中的脂肪酸含量.结果:不饱和脂肪酸占所测14种脂肪酸总量的比例,青年诱导组小于青年正常组(P＜0.01),老年诱导组大于老年正常组(P＜0.05).青年正常组大于老年正常组(P＜0.01).所测14种脂肪酸的总量及长链脂肪酸占总量的比例,各实验组之间均无明显差异.说明DEHP对大鼠肝微粒体脂肪酸的组成,进而对微粒体膜结构的影响,青年鼠与老年鼠不同.结论:青年鼠与老年鼠对药物代谢的能力不同.【总页数】3页(P10-12)【作者】刘惠敏;骆子生;魏素珍;姜玲玲【作者单位】河北医科大学基础医学研究所,石家庄,050017;河北医科大学基础医学研究所,石家庄,050017;河北医科大学基础医学研究所,石家庄,050017;河北医科大学基础医学研究所,石家庄,050017【正文语种】中文【中图分类】R3【相关文献】1.大鼠肝细胞微粒体及线粒体的脂肪酸组成分析 [J], 满洪升;刘晓芳;仲来福2.东莨菪内酯在大鼠肝微粒体孵育体系中的代谢产物分析及其含药血清对大鼠肝星状细胞的影响 [J], 杨增艳; 张颖; 李嘉; 陈少锋; 黄鑫; 靳洪涛3.新型降糖化合物LSM-13在大鼠肝微粒体中的稳定性研究及代谢产物分析 [J], 杜瑶;陈瑞;朱高峰;张吉泉;汤磊4.大鼠肝微粒体温孵体系中(+),(-)-黄皮酰胺及其代谢产物的LC-MS分析 [J], 姚庆强;王琰;杨树民;王慕邹5.超高效液相色谱-高分辨质谱分析大鼠肝微粒体中厚朴酚与和厚朴酚的体外代谢[J], 黄彧;刘春明;吴桐;王乐奇;侯万超;李赛男因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
烟台大学学报(自然科学与工程版)总目次
２０１９年度第 ３２卷 第 １期 ～第 ４期总 目 次Biblioteka 第 １期（总第 １１６期）
点面图的基尔霍夫指标 王大勇，杨玉军（１） 基于多元回归模型的任务定价问题 李清华，王 旭，朱义九，李浩远（５） 多旋翼无人机低空航迹规划问题 杨君刚，王程远，贾 茹（１１） 海洋沉积物来源哈茨木霉 Ｒ５－１萜类化合物的分离鉴定与抗弧菌活性研究
马新癑，赵 业，梁小蕊，季乃云（１５） 异甘草素减轻小鼠离体心脏缺血再灌注损伤
刘 敬，石晓冰，张一鸣，郝雪言，何 杰，马成俊，李 忌，王振华（２０） 粗糙化金纳米棒 ＳＥＲＳ探针用于生物成像研究 梅荣超，殷颖超，王运庆（２５） ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法测定人血浆中 ４种非典型抗精神分裂药物及 ２种代谢物
Ⅰ
不同药材中迷迭香酸甲酯及迷迭香酸的含量测 丁丽敏，刘茜茜，苏超男，巩 钊，刘荣霞（１２４） 氮唑骈缀的齐墩果酸衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究
雷 蕾，徐阳荣，张建强，刘 智，王洪波，孟庆国（１２９） ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法测定比格犬血浆中 Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ的浓度
刘文荣，庄绪慧，孙合园，朱丽萌，康毅敏，王 帆，王文艳（３１） 莱州湾扇贝养殖区环境因子的变化特征及其对浮游植物的影响 杨俊丽，李希磊，于 潇，崔龙波（３８） ＩＤＯ抑制剂 ＮＬＧ９１９联合伊立替康抗小鼠结肠癌 ＣＴ２６研究
孙善月，姜 雪，孟祥敬，葛敏敏，王洪波，杜广营，田京伟（４７） 基于珍珠龙胆石斑鱼池塘网箱养殖的生态养殖容量估算
庄绪慧，刘文荣，董莉娜，孙合园，朱丽萌，王文艳（１３６） 苦木总生物碱含量测定的透射比浊法研究 李 乔，王 宁，郑晓丽，董星辰，许 卉（１４１） ＣＵＭＳ＋ＬＰＳ致小鼠抑郁模型的建立及人参皂苷 Ｒｂ１的抗抑郁机制研究
一种具有肝靶向功能的四氧化三铁纳米粒子的制备方法[发明专利]
![一种具有肝靶向功能的四氧化三铁纳米粒子的制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/750994c55901020206409cb7.png)
专利名称：一种具有肝靶向功能的四氧化三铁纳米粒子的制备 方法
专利类型：发明专利 发明人：查瑞涛,马静,王立军 申请号：CN201010116592.5 申请日：20100303 公开号：CN101766826A 公开日：20100707
摘要：一种具有肝靶向功能的四氧化三铁纳米粒子的制备方法，本发明属于生物医学领域，使用 肝靶向化合物和葡聚糖反应制备肝靶向化合物修饰的葡聚糖，并与铁盐和亚铁盐水溶液反应制备具有 肝靶向功能的四氧化三铁纳米粒子。这种四氧化三铁纳米粒子用于MRI核共振造影，可以显著提高 四氧化三铁纳米粒子在肝脏内的累积。
申请人：天津科技大学 地址：300222 天津市河西区大沽南路1038号 国籍：CN 更多信息请下载全文后查看
碘氧化铋纳米微球的室温合成与光催化降解苯酚综合实验设计
1 实验背景
随着工业化的快速发展，由难降解有机污染物引 起的环境污染问题已严重影响了人类的生存和健康。 半导体光催化材料因其能够完全矿化和降解废水以及 废气中的各种有机污染物，而引起越来越多科技工作
收稿日期: 2019-10-05 基金项目: 河北省高等学校科学研究重点项目（ZD2017012）；河
北地质大学教学改革研究项目（2019J18） 作者简介: 刘超（1978—），男，河北保定，工学博士，副教授，
主要从事环境及催化材料的教学与研究。 E-mail: yikeschao@
者的关注[1-2]。卤氧化铋是一类高度各向异性的半导体 材料，具有特殊的层状结构、适合的禁带宽度及较高 的催化活性和化学稳定性，因而是光催化领域一个新 的研究热点[3-4]。其中碘氧化铋材料的禁带宽度最窄， 对可见光的吸收利用率最高，不仅能吸收太阳光中的 紫外光，还能利用大部分可见光，是一种优异的光催 化材料[5-7]。在目前的研究报道中，一般用溶剂热法合 成碘氧化铋的微纳结构，所得到的产品纯度高、晶型 好、结构规则，但是该法也存在条件苛刻、操作复杂、 反应时间长等缺陷。
(College of Gemology and Material Technics, Hebei GEO University, Shijiazhuang 050031, China)
Abstract: The preparation and research of the bismuth iodide oxide material, a hot material in the field of photocatalysis, are transformed into the experimental teaching project. Two kinds of bismuth iodide nanoparticles with different chemical composition are prepared by simple precipitation method at room temperature. The degradation of phenol by bismuth iodide in visible light is studied. Based on the analysis of the structure and structure-activity relationship of the catalyst, the main factors influencing the photocatalytic activity of the catalyst are explored. This experiment involves many knowledge points, such as the preparation of nano materials, characterization of structure, principle of photocatalysis and analysis of pollutant concentration. This experiment is helpful to cultivate students’ ability of comprehensive analysis and problem solving, as well as the promotion of scientific thinking and innovation ability. Key words: bismuth iodide; photocatalysis; phenol; nanospheres; comprehensive experiment
受体酪氨酸激酶抑制剂Dovitinib的合成
受体酪氨酸激酶抑制剂Dovitinib的合成喻理德;崔汉峰;王星;袁金斌【摘要】5-氟-2-硝基苯胺经N-甲基哌嗪取代,氢气还原,与3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐环合,最后与2-氨基-6-氟苯腈反应得Dovitinib,产物收率为43.6％,液相纯度达99.53％.目标产物结构经氢谱、质谱证实.%By substituting 5-chloro-2-nitroaniline by N-methylpiperazine and reduced eby hydrogen,dovitinib is obtained via two cyclizations.The target product structure is confirmed by hydrogen spectrum,mass spectrometry with yield 43％,and liquid purity to 99.53％.【期刊名称】《江西师范大学学报（自然科学版）》【年(卷),期】2013(037)002【总页数】3页(P152-154)【关键词】Dovitinib;抗肿瘤药;酪氨酸激酶抑制剂;合成【作者】喻理德;崔汉峰;王星;袁金斌【作者单位】江西中医学院药物中间体合成中心,江西南昌330004;江西中医学院药物中间体合成中心,江西南昌330004;江西中医学院药物中间体合成中心,江西南昌330004;江西中医学院药物中间体合成中心,江西南昌330004【正文语种】中文【中图分类】R914.50 引言肿瘤是指在各种致瘤因素作用下，机体局部组织的细胞在基因水平上无法调控自身的生长过程，导致单克隆性异常增生而形成的新生物.这种新生物常形成局部肿块，因而得名.恶性肿瘤如果未能及时发现与治疗，它就会转移至全身各处生长繁殖，最终导致死亡[1].蛋白酪氨酸激酶受体是最早一批被发现与肿瘤发生相关的激酶.通过与生长因子配体相结合，酪氨酸激酶通过形成同源二聚体或异源二聚体来激活它们胞内的激酶结构域，随后激活下游的信号通路级联反应，刺激细胞增殖和生长[2].Dovitinib是诺华制药有限公司研制出的口服小分子蛋白酪氨酸激酶受体抑制剂[3]，可直接作用于肿瘤细胞以及为肿瘤细胞提供营养支持的血管和基质，对多种生长因子有抑制作用，有抗肿瘤增殖和抗血管生成的作用，可用于治疗血癌和实体瘤等.因此，对Dovitinib的合成研究有重要意义，其合成线路见Scheme 1.Scheme 1 Dovitinib的合成路线1 实验部分1.1 仪器设备与实验试剂仪器：Varian mercury-Vx200核磁共振波谱仪(美国瓦里安公司)，Waters-600E 高效液相色谱仪(美国Waters公司)，Agilent1100LC/ MS 质谱仪(美国安捷伦公司)，低温冷却液循环泵(郑州长城科工贸有限公司)，WFH-203三用紫外分析仪(上海精科实业有限公司)，SGW X-4显微熔点仪(上海精密科学仪器有限公司，未校正)，Nicolet Impact 410 型红外光谱仪(美国尼高力公司).试剂：2，6-二氟苯腈(安耐吉化学)，5-氟-2-硝基苯胺(衢州市瑞尔丰化工有限公司，质量分数为98%)，N-甲基哌嗪(国药集团化学试剂有限公司)，Pd/C(国药集团化学试剂有限司)，3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐(武汉远城科技发展有限公司).1.2 实验步骤1.2.1 氨气饱和乙醇溶液的制备往搅拌下的乙醇溶液(500 mL)中通入氨气，一开始通入的氨气大部分被吸收，冒出的气泡比较小，体系放出一定的热量；当发现体系已经不再放热、变凉、冒出的气泡很大时说明氨气差不多已经饱和，停止通入氨气，密封溶液，存入冰箱备用.1.2.2 无水四氢呋喃的制备搅拌下往四氢呋喃溶液中加入切细的金属钠和少量二苯甲酮指示剂，此时溶液基本处于无色状态.在隔绝水汽状态下加热回流，直至体系变为深蓝色，常压蒸馏得到无水四氢呋喃溶液.1.2.3 2-氨基-6-氟苯腈(3)的合成[4-5] 向封管中加入2，6-二氟苯腈9.3 g(66.8 mmol)、氨气饱和乙醇溶液80 mL，密闭加热至140 ℃反应约6 h后有固体析出，TLC监测无反应物后，停止反应.冷却，旋转蒸发除去乙醇，残余物中加入水搅拌15 min，抽滤，滤饼用水洗涤后真空烘干得灰白色粉末中间体3 7.96 g，质量分数为87.5%.m.p.：124～127 ℃；1H NMR(400 MHz，CDCl3)，δ：4.57(s，2H)，6.42～6.52(m，2H)，7.23～7.29(m，1H).1.2.4 5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺(5)的合成[6] 在7.5 g(48.0 mmol)5-氟-2-硝基苯胺中加入N-甲基哌嗪5.8 g(58.0 mmol)、碳酸钾8.0 g(58.0 mmol)、100 mL DMF，加热至100 ℃反应，6 h后TLC监测停止反应，冷却，搅拌下缓慢倒入400 mL水中，析出黄色固体，抽滤，滤饼用水洗涤，真空干燥得5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺11.3 g，质量分数为99%.m.p.：151～152 ℃；ESI-MS，m/z：237.07[M +H]+；1H NMR(CDCl3)，δ：2.18(s，3H，CH3)，2.378～2.50(m，4H，piperazine-H)，3.30～3.32(m，4H，piper azine-H)，6.20(d，1H，J=2.8 Hz，Ph—H)，6.38(dd，1H，J1=7.1 Hz，J2=2.8 Hz，Ph—H)，7.25(br，2H，NH2)，7.81(d，2H，J=7.1 Hz，Ph—H).1.2.5 4-(4-4-甲基哌嗪-1-基)苯-1，2-二胺(6)的合成将11.35 g(48.0 mmol)5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-硝基苯胺加入80 mL EtOH中，加1.00 g 10%的Pd/C，通入氢气，50 ℃搅拌反应，24 h后TLC监测，停止反应，反应结束后滤除钯碳，用无水乙醇洗涤，得4-(4-4-甲基哌嗪-1-基)苯-1，2-二胺的乙醇溶液.化合物6不宜长时间暴露于空气中，故以理论产量直接投入下一步反应.ESI-MS，m/z：207.28[M +H]+.1.2.6 乙基 2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯(7)的合成[8-9] 向前面所得4-(4-4-甲基哌嗪-1-基)苯-1，2-二胺的乙醇溶液中搅拌下慢慢加入3-乙氧基-3-亚氨基丙酸乙酯盐酸盐18.72 g(96.0 mmol)，氩气保护下于50 ℃反应7 h，TLC监测反应完成后将乙醇旋干，残余物中加入水稀释，滴加质量分数为20%的NaOH水溶液调节pH值为9～10，用二氯甲烷萃取(250 mL×2)，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，得到黄色油状物，真空干燥后，投入下步反应.ESI-MS：m/z：303.21[M +H]+.1.2.7 4-氨基-5-氟-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮(1)的合成[6-7] 在上述粗品乙基 2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酸酯及2-氨基-6-氟苯腈(855 mg，6.283 7 mmol)混合物中加入100 mL THF，氩气保护，往体系中滴加六甲基二硅氮烷锂31.5 mL(31.5 mmol)，滴毕，加热至40 ℃反应过夜，TLC(DCM∶MeOH=10∶1)监测反应完全后，用饱和氯化铵淬灭反应，经乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩柱层析(CH2Cl2∶MeOH=25∶1～15∶1)得目标产物，将所得产物悬浮于乙醇中加热回流1 h，冷却，抽滤，滤饼用乙醇洗涤后真空干燥得4-氨基-5-氟-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)喹啉-2(1H)-酮1 110 mg，产率为44%(以化合物5计).HPLC：99.530%；m.p.：285～287℃；ESI-MS,m/z:393.20(M+H+)；1H NMR(400 MHz，DMSO-d6).δ：2.20(s，3H)，2.45～2.48(m，4H)，3.07～3.09(m，4H)，6.88～6.94(m，1H)，6.98～7.04(m，1H)，7.16～7.20(m，2H)，7.42～7.55(m，2H)，7.72(t，J=12.0 Hz，1H)，11.37(d，J=38 Hz，1H)11.59(s，1H)，12.72(d，J=7.2 Hz，1H).2 结果与讨论在合成2-氨基-6-氟苯腈的时候先是尝试使用2，6-二氟苯腈和碳酸铵在甲酰胺溶液中于110 ℃下反应，结果不理想，原料2，6-二氟苯腈反应不完全，反应结束后还得柱层析分离提纯，收率比较低(约为10%).后改用2，6-二氟苯腈在氨气饱和的乙醇溶液中于封管内加热至140℃反应6 h，反应较为彻底，后处理也比较简单，反应结束后，浓缩除去乙醇，残余物中加入水搅拌，过滤就得到很纯的产物，收率在85%左右.合成化合物6时，控制反应温度很重要.开始是选择在室温下进行，结果反应基本不进行，后加热到50℃，反应就能很顺利地进行了；所得到的产物最好立即投入下一步反应中，以防止产物被氧化.本文对化合物5的文献合成方法进行了改进，将DMF作为反应溶剂，提高体系温度至100 ℃，反应6 h 后，原料2-硝基-5-氯苯胺可反应完全.合成方法经改进后，提高了产物产率，节约了成本，且产物的后处理简便.3 结论以5-氟-2-硝基苯胺为原料，经过一系列的反应最终成功地合成了受体酪氨酸激酶抑制剂Dovitinib，合成产物经氢谱、质谱证实，液相纯度达99.53%，总收率达43.6%.本合成成本较低，操作简便.4 参考文献【相关文献】[1] 茆勇军，李海泓，李剑峰，等.蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物[J].药学学报，2008，43(4)：323-334.[2] Arora A，Scholar E M.Role of tyrosine kinase inhibitors in cancertherapy [J].J Pharmacol Exp Ther，2005，315(3)：971-979.[3] Sarker D，Molife R，Evans T R J，et al.A phase I pharmaco-kinetic and pharmacodynamic study of TKI258，an ora，l multitargeted receptor tyrosine kinase inhibitor in patients with advanced solid tumors [J].Clin Cancer Res，2008，14(7)：2075-2081.[4] John B Hynes，Alpana Pathak，Constantina H Panes，et al.Direct synthesis of 2，4-diaminoquinazolines from 2-fluorobenzonitriles [J].Journal of Heterocyclic Chemistry，1988，25(4)：1173-1177.[5] Dieter H Klaubert，John H Sellstedt，Charles J Guinosso，et al.N-(Aminopheny1)oxamic acids and esters as potent，orally active antiallergy agents[J].Journal of Medicinal Chemistry，1981，24(6)：742-748.[6] Calvin G，Harwood E，Ryckman D，et al.Methods for synthesizing heterocyclic compounds：WO，2006125130 [P].2006-11-23.[7] 喻理德，崔汉峰，袁金斌，等.异丁基硼酸的超声辐射合成[J].江西师范大学学报：自然科学版，2012,36(14)：415-416.[8] William R Antonios-McCrea，Kelly A Frazier，Elisa M Jazan，et al.LHMDS mediated tandem acylation-cyclization of 2-aminobenzenecarbonitriles with 2-benzymidazol-2-yl acetates：a short and efficient route to the synthesis of 4-amino-3-benzimidazol-2-ylhydroquinolin-2-ones [J].Tetrahedron Letters，2006，47：657-660.[9] Paul A Renhowe，Sabina Pecchi，Cynthia M Shafer，et al.Design，structure-activity relationships and in vivo characterization 4-amino-3-benzimidazol-2-ylhydroquinolin-2-ones：A novel class of receptor tyrosine kinase inhibitors [J].Journal of Medicinal Chemistry，2009，52(2)：278-292.。
液中干燥法制备盐酸小檗碱药物树脂缓释微囊的研究
液中干燥法制备盐酸小檗碱药物树脂缓释微囊的研究
周红祖;余惠旻
【期刊名称】《中南药学》
【年(卷),期】2010(8)3
【摘要】目的研究液中干燥法制备盐酸小檗碱药物树脂缓释微囊的处方工艺。
方法以司盘-85-液体石蜡-丙酮为乳化体系,丙烯酸树脂RL100为囊材,邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂,采用正交设计法优化处方。
结果盐酸小檗碱药物树脂缓释微囊的最佳处方为:包衣液浓度为15%,增塑剂浓度为15%,药物树脂与囊材比为4∶1。
结论该法制备的盐酸小檗碱药物树脂缓释微囊具有良好缓释效果,12 h累计释放
量>90%。
【总页数】4页(P196-199)
【关键词】液中干燥法;盐酸小檗碱;药物树脂;缓释微囊
【作者】周红祖;余惠旻
【作者单位】深圳市中医院;深圳大学医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R944.9;R927.2
【相关文献】
1.乳化-溶剂挥发法制备更昔洛韦药物树脂缓释微囊 [J], 周伟;谢欢;刘姹;杨大坚;陈新滋
2.流化床包衣法制备盐酸普萘洛尔药物树脂缓释微囊 [J], 孙西洋;刘宏飞;曹心珂;
潘卫三;
3.氢溴酸加兰他敏药物树脂缓释微囊的制备 [J], 徐佳; 刘宏飞
4.液中干燥法制备羟甲酰胺微囊及其缓释性研究 [J], 翟光喜;臧恒昌
5.液中干燥法制备盐酸丁咯地尔微囊及其缓释性研究 [J], 翟光喜;臧恒昌
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奥丙嗪衍生物的合成及其生物活性研究
奥丙嗪衍生物的合成及其生物活性研究项光亚;杨杰;徐喆;石卫华;罗智【期刊名称】《中国药物化学杂志》【年(卷),期】2006(016)003【摘要】目的设计合成一系列NO供体型奥丙嗪,并考察它们的体外NO释放活性与抗炎活性.方法以奥丙嗪为原料,利用其羧基将奥丙嗪与呋咱环结构或硝酸酯结构偶联起来,得到NO供体型奥丙嗪.结果与结论合成11个NO供体型奥丙嗪衍生物,其中化合物Ⅰa、Ⅰg和Ⅱa～Ⅱd 6个化合物为新化合物,目标化合物的结构经MS 和1H-NMR确认.呋咱环型化合物在体外能有效地释放出NO,大多数化合物仍保持抗炎活性.【总页数】6页(P135-139,158)【作者】项光亚;杨杰;徐喆;石卫华;罗智【作者单位】华中科技大学,同济医学院药学院,湖北,武汉,430030;华中科技大学,同济医学院药学院,湖北,武汉,430030;华中科技大学,同济医学院药学院,湖北,武汉,430030;华中科技大学,同济医学院药学院,湖北,武汉,430030;华中科技大学,同济医学院药学院,湖北,武汉,430030【正文语种】中文【中图分类】R914【相关文献】1.一种含呋咱环奥丙嗪衍生物与牛血清白蛋白作用的光谱法研究 [J], 孙绍发;宋功武;刘洁2.哒嗪酮衍生物的合成和生物活性研究 [J], 李洪森;赵琳静;汤佳蓉;成嫕喆;陈婕;郑志怡;孙海琳3.异丙酰基为桥合成白杨素氨基酸衍生物及其抗癌活性研究 [J], 刘容芳;何军;沈洪秀;刘鼎;李洋;郑兴;唐国涛;郭玉;刘运美4.1,3,5-(噁)二嗪类衍生物的合成及生物活性研究进展 [J], 费强;吴文能;裴娟娟;郭正美;张永露;欧阳贵平5.5-肼基哒嗪酮衍生物的合成及其生物活性研究 [J], 杨卓鸿;刘天麟因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的设计合成及 体外肝微粒体稳定性研究
邵明莎１，马术超１，彭祥福１，白信法２，张少云２，姚 雷１，２
（１．烟台大学新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心、分子药理和药物评价教育部重点 实验室（烟台大学），山东 烟台 ２６４００５；２．绿叶制药集团有限公司，山东 烟台 ２６４００３）
Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ（图 １，ＨＭ７８１－３６Ｂ）是 一 种 ｐａｎ－ ＨＥＲ酪氨酸激酶抑制剂，目前处于 ＩＩ／ＩＩＩ期临床研 究阶段 ［１－５］，可单 独 或 联 合 使 用，用 于 胃 癌 ［６］、非 小 型细胞性肺癌［７］及乳腺癌［８］的治疗．临床研究中发 现，Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ在体内的主要代谢途径是通过肝药酶 代谢生成活性代谢产物 Ｍ２（图 １）．而 Ｍ２ 被认为是
第 ３２卷第 ３期 ２０１９年 ７月
烟台大学学报（自然科学与工程版）
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＹａｎｔａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＥｄｉｔｉｏｎ）
Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．３ Ｊｕｌ．２０１９
文章编号：１００４８２０（２０１９）０３０２２００６
ｄｏｉ：１０．１３９５１／ｊ．ｃｎｋｉ．３７１２１３／ｎ．２０１９．０３．００４
基于以上事实，在保持 Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ药理活性的 前提下，为 减 少 或 封 闭 不 良 代 谢，提 高 药 物 的 耐 受 性，本课题组设计合成了盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ．
１ 实验部分
１１ 试剂与仪器
３，４－二 氯 －２－氟 苯 胺 （玛 雅 试 剂 ）；ＣＤ３Ｉ （Ａｌｄｒｉｃｈ），Ｎ－Ｂｏｃ－哌啶 －４－醇（百灵威科技有限 公司），７Ｎ氨的甲醇溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ），丙烯酰氯（安耐 吉化学），ＮＡＤＰＨ＋（Ａｃｒｏｓ），ＳＧＷ －Ｘ４型显微熔点 仪（上海精密科学仪器有限公司）；ＢｒｕｋｅｒＡＣＦ－４００ 型核磁共振波谱仪（瑞士 Ｂｒｕｋｅｒ公司）；ＦＴＩＲＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ４１０型 红 外 光 谱 仪 （美 国 Ｎｉｃｏｌｅｔ）；ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ１２００）；ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓＣＭＳ （美 国 Ａｄｖｉｏｎ公 司）；ＡｇｉｌｅｎｔＧ６５３０Ａ． １２ 化合物的合成路线
邵明莎，等：盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的设计合成及体外肝微粒体稳定性研究
２２１
氘是氢的稳定性非放射性同位素，氘的重要特 点是其在药物分子中的形状和体积与氢基本上相 同．因此，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性 和选择性．但由于碳 －氘键的强度大于碳 －氢键，氘 代药物在药 理 学 方 面 有 以 下 几 个 优 点：（１）降 低 体 内清除率，增加药物的生物半衰期，从而减少副作用 增强疗效；（２）降低药物在胃肠道或肝脏的代谢，调 高药物的耐受性；（３）延长药物在体内的作用时间， 增强药物疗效．目前，首个 ＦＤＡ批准上市的氘代药 物是 Ｃｏｎｃｅｒｔ制药公司的用于治疗囊性纤维化的孤 儿药 ＣＴＰ－６５６．该药是氘代化的 Ｉｖａｃａｆｔｏｒ，氘化后， 由于半衰期的延长，给药次数变成 １天给药 １次，简 化了治疗方案 ［９－１０］．２０１７年，Ｔｅｖａ公 司 的 氘 代 丁 苯 那嗪（Ａｕｓｔｅｄｏ）被批准用于治疗亨廷顿舞蹈症相关 的舞蹈病症状［１１］．
收稿日期：２０１８０９０５ 基金项目：烟台大学博士基金资助项目（ＹＸ１３Ｂ０４）；山东蓝色经济区人才发展项目（ＲＳ１１ＹＸ）． 作者简介：邵明莎（１９９２ ），女，山东临沂人，硕士研究生． 通信作者：姚雷（ｙａｏｌｅｉｙｔｕ＠１６３．ｃｏｍ），教授，博士，研究方向：药物化学．
第 ３期
摘要：为研究盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的合成方法，本实验以 ４－氯 －７－羟基 －６－特戊酰氧 基喹唑啉为起始原料与氘代碘甲烷醚化后，经与 ３，４－二氯 －２－氟苯胺的胺代反应，脱 特戊酰保护，再与 ４－Ｂｏｃ－哌啶醇对甲苯磺酸酯（ＴＳＰ）的 ＳＮ２反应，脱 Ｂｏｃ保护基后，与 丙烯酰氯反应及最后与盐酸成盐，经 ７步反应制备得到了盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ，总收率为 ９０２％．终产品结构经１ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲ，及 ＨＲＭＳ确证．同时，体外肝药酶稳定性实验显 示氘代的 Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的半衰期（ｔ１／２＝４６ｈ）明显较母药（ｔ１／２＝３５ｈ）延长． 关键词：Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ；ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ；代谢封闭 中图分类号：Ｏ６２１ 文献标志码：Ａ
图 ２ ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的合成路线（１） Ｆｉｇ．２ Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｔｏｄ３Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ
另外，课题组后期按照图 ３所示路线也得到了 目标化合物，即氘代化合物 ３′在碱性条件下，可与已 知化合物 ７发生分子间亲核取代反应，生成 ｄ３－Ｐｏ ｚｉｏｔｉｎｉｂ，然 后 与 浓 盐 酸 成 盐 可 制 备 盐 酸 ｄ３－Ｐｏｚｉ ｏｔｉｎｉｂ，此方法也是可行的，较路线（１）简捷，但路线 （１）所用原料经济易得，较适合工业化大规模生产， 所以选择路线（１）进行展开实验． １３ 合成步骤
该药产生主要毒副反应如严重腹泻，呕吐等的主要 原因．
封闭代谢位点是一种常见的改善药物代谢稳定 性的修饰策略．通过封闭药物的代谢位点，可以延缓 药物的清除速率，阻断活性代谢物的生成，延长药物 在体内的作用时间．
图 １ Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ和 Ｍ２的结构 Ｆｉｇ．１ ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆＰｏｚｉｏｔｉｎｉｂａｎｄａｃｔｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅＭ２
以已知化合物 ４－氯 －７－羟基 －６－特戊酰氧 基喹唑啉（１，图 ２）为原料，在碱性条件下，与氘代碘 甲烷反应生成中间体 ２．中间体 ２中的氯原子首先 被 ２－氟 －３，４－二氯苯胺取代，然后在氨的甲醇溶 液作用下，脱掉特戊酰保护基得到中间体 ３．中间体 ３在碱性条件下与 Ｎ－Ｂｏｃ－４－哌啶 －对甲苯磺酸 酯（ＴＳＰ，４）发生醚化反应得到中间体 ５．中间体 ５在 浓盐酸作用下，脱掉 Ｂｏｃ保护基团后，直接与丙烯酰 氯反应，得到丙烯酰胺衍生物，随后该衍生物再与盐 酸成盐即可得到盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ（６）［１４－１５］．