盐酸d3-Poziotinib的设计合成及体外肝微粒体稳定性研究

收稿日期：２０１８０９０５ 基金项目：烟台大学博士基金资助项目（ＹＸ１３Ｂ０４）；山东蓝色经济区人才发展项目（ＲＳ１１ＹＸ）． 作者简介：邵明莎（１９９２ ），女，山东临沂人，硕士研究生． 通信作者：姚雷（ｙａｏｌｅｉｙｔｕ＠１６３．ｃｏｍ），教授，博士，研究方向：药物化学．
第 ３期
以已知化合物 ４－氯 －７－羟基 －６－特戊酰氧 基喹唑啉（１，图 ２）为原料，在碱性条件下，与氘代碘 甲烷反应生成中间体 ２．中间体 ２中的氯原子首先 被 ２－氟 －３，４－二氯苯胺取代，然后在氨的甲醇溶 液作用下，脱掉特戊酰保护基得到中间体 ３．中间体 ３在碱性条件下与 Ｎ－Ｂｏｃ－４－哌啶 －对甲苯磺酸 酯（ＴＳＰ，４）发生醚化反应得到中间体 ５．中间体 ５在 浓盐酸作用下，脱掉 Ｂｏｃ保护基团后，直接与丙烯酰 氯反应，得到丙烯酰胺衍生物，随后该衍生物再与盐 酸成盐即可得到盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ（６）［１４－１５］．
摘要：为研究盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的合成方法，本实验以 ４－氯 －７－羟基 －６－特戊酰氧 基喹唑啉为起始原料与氘代碘甲烷醚化后，经与 ３，４－二氯 －２－氟苯胺的胺代反应，脱 特戊酰保护，再与 ４－Ｂｏｃ－哌啶醇对甲苯磺酸酯（ＴＳＰ）的 ＳＮ２反应，脱 Ｂｏｃ保护基后，与 丙烯酰氯反应及最后与盐酸成盐，经 ７步反应制备得到了盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ，总收率为 ９０２％．终产品结构经１ＨＮＭＲ，１３ＣＮＭＲ，及 ＨＲＭＳ确证．同时，体外肝药酶稳定性实验显 示氘代的 Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的半衰期（ｔ１／２＝４６ｈ）明显较母药（ｔ１／２＝３５ｈ）延长． 关键词：Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ；ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ；代谢封闭 中图分类号：Ｏ６２１ 文献标志码：Ａ
Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ（图 １，ＨＭ７８１－３６Ｂ）是 一 种 ｐａｎ－ ＨＥＲ酪氨酸激酶抑制剂，目前处于 ＩＩ／ＩＩＩ期临床研 究阶段 ［１－５］，可单 独 或 联 合 使 用，用 于 胃 癌 ［６］、非 小 型细胞性肺癌［７］及乳腺癌［８］的治疗．临床研究中发 现，Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ在体内的主要代谢途径是通过肝药酶 代谢生成活性代谢产物 Ｍ２（图 １）．而 Ｍ２ 被认为是
基于以上事实，在保持 Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ药理活性的 前提下，为 减 少 或 封 闭 不 良 代 谢，提 高 药 物 的 耐 受 性，本课题组设计合成了盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ．
１ 实验部分
１１ 试剂与仪器
３，４－二 氯 －２－氟 苯 胺 （玛 雅 试 剂 ）；ＣＤ３Ｉ （Ａｌｄｒｉｃｈ），Ｎ－Ｂｏｃ－哌啶 －４－醇（百灵威科技有限 公司），７Ｎ氨的甲醇溶液（Ａｌｄｒｉｃｈ），丙烯酰氯（安耐 吉化学），ＮＡＤＰＨ＋（Ａｃｒｏｓ），ＳＧＷ －Ｘ４型显微熔点 仪（上海精密科学仪器有限公司）；ＢｒｕｋｅｒＡＣＦ－４００ 型核磁共振波谱仪（瑞士 Ｂｒｕｋｅｒ公司）；ＦＴＩＲＮｉｃｏｌｅｔ Ｉｍｐａｃｔ４１０型 红 外 光 谱 仪 （美 国 Ｎｉｃｏｌｅｔ）；ＨＰＬＣ （Ａｇｉｌｅｎｔ１２００）；ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓＣＭＳ （美 国 Ａｄｖｉｏｎ公 司）；ＡｇｉｌｅｎｔＧ６５３０Ａ． １２ 化合物的合成路线
盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的设计合成及 体外肝微粒体稳定性研究
邵明莎１，马术超１，彭祥福１，白信法２，张少云２，姚 雷１，２
（１．烟台大学新型制剂与生物技术药物研究山东省高校协同创新中心、分子药理和药物评价教育部重点 实验室（烟台大学），山东 烟台 ２６４００５；２．绿叶制药集团有限公司，山东 烟台 ２６４００３）
该药产生主要毒副反应如严重腹泻，呕吐等的主要 原因．
封闭代谢位点是一种常见的改善药物代谢稳定 性的修饰策略．通过封闭药物的代谢位点，可以延缓 药物的清除速率，阻断活性代谢物的生成，延长药物 在体内的作用时间．



图 １ Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ和 Ｍ２的结构 Ｆｉｇ．１ ＴｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓｏｆＰｏｚｉｏｔｉｎｉｂａｎｄａｃｔｉｖｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅＭ２
邵明莎，等：盐酸 ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的设计合成及体外肝微粒体稳定性研究
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氘是氢的稳定性非放射性同位素，氘的重要特 点是其在药物分子中的形状和体积与氢基本上相 同．因此，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性 和选择性．但由于碳 －氘键的强度大于碳 －氢键，氘 代药物在药 理 学 方 面 有 以 下 几 个 优 点：（１）降 低 体 内清除率，增加药物的生物半衰期，从而减少副作用 增强疗效；（２）降低药物在胃肠道或肝脏的代谢，调 高药物的耐受性；（３）延长药物在体内的作用时间， 增强药物疗效．目前，首个 ＦＤＡ批准上市的氘代药 物是 Ｃｏｎｃｅｒｔ制药公司的用于治疗囊性纤维化的孤 儿药 ＣＴＰ－６５６．该药是氘代化的 Ｉｖａｃａｆｔｏｒ，氘化后， 由于半衰期的延长，给药次数变成 １天给药 １次，简 化了治疗方案 ［９－１０］．２０１７年，Ｔｅｖａ公 司 的 氘 代 丁 苯 那嗪（Ａｕｓｔｅｄｏ）被批准用于治疗亨廷顿舞蹈症相关 的舞蹈病症状［１１］．
第 ３２卷第 ３期 ２０１９年 ７月
烟台大学学报（自然科学与工程版）
ＪｏｕｒｎａｌｏｆＹａｎｔａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＥｄｉｔｉｏｎ）
Ｖｏｌ．３２Ｎｏ．３ Ｊｕｌ．２０１９
文章编号：１００４８８２０（２０１９）０３０２２００６
ｄｏｉ：１０．１３９５１／ｊ．ｃｎｋｉ．３７１２１３／ｎ．２０１９．０３．００４









图 ２ ｄ３－Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ的合成路线（１） Ｆｉｇ．２ Ｔｈｅｓｙｎｔｈｅｔｉｃｒｏｕｔｅｔｏｄ３Ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ
另外，课题组后期按照图 ３所示路线也得到了 目标化合物，即氘代化合wk.baidu.com ３′在碱性条件下，可与已 知化合物 ７发生分子间亲核取代反应，生成 ｄ３－Ｐｏ ｚｉｏｔｉｎｉｂ，然 后 与 浓 盐 酸 成 盐 可 制 备 盐 酸 ｄ３－Ｐｏｚｉ ｏｔｉｎｉｂ，此方法也是可行的，较路线（１）简捷，但路线 （１）所用原料经济易得，较适合工业化大规模生产， 所以选择路线（１）进行展开实验． １３ 合成步骤