阿奇霉素的合成工艺研究

张建州

(郑州师范高等专科学校化学系,河南郑州450044)

摘　要:以红霉素6,9-亚胺醚为原料,采用硼氢化钾还原,以简单方法制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物,然后再将其甲基化得到阿奇霉素,收率为92%,并确定了还原反应的温度、时间、以及甲基化水解反应的试剂和催化剂。

关键词:阿奇霉素;红霉素6,9-亚胺醚;结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物

Study on the Synthesis Route of Azithromycin

ZHA N G Jian2z hou

(Department of Chemistry,Zhengzhou Teachers College,Zhengzhou　450044,China)

Abstract:By using erythromycin6and92imino ether,a straightforward procedure was taken to obtain92 deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A that was methlated to obtain azithromycin with92%high field.Tempera2 ture of reducing reaction,time of reducing reaction,field of NaBH4different mole equivalent,dissolvent of metla2 te hydrolyse reaction and catalyst of metlate hydrolyses reaction were ascertained.

K ey w ords:azithromycin;erythromycin6;92imino ether;92deoxo29a2aza29a2homoerythromycin A hydrate

阿奇霉素(Azithromycin AZI)(3)是对红霉素A结构进行修饰后产生的衍生物;是新型红霉素的两个最具代表的药物之一,是将9位酮基肟化后进行Beckman重排和N上甲基化反应,内脂环被插入了一个氮原子而扩大的15圆氮杂环内脂类抗生素。与红霉素在抗菌机制上具有共同性,均通过与细菌细胞中核糖体50s亚基结合,阻碍细菌转肽过程,抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。其结构的改变,使其碱性更强,对酸稳定,抗菌谱比红霉素更广,特别是对革兰氏阴性菌作用增强。本品易口服吸收,组织分布广,组织浓度很高,大于血药浓度,半衰期大于24h。静脉注射用阿奇霉素可提高生物利用度,本品经静脉给药后能快速分布到组织间隙,并保持较高的组织浓度。广泛应用于呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织感染等,美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物。目前国内的抗感染类药物的应用中,阿奇霉素制剂已排到第一位,因此,前景非常广阔。

阿奇霉素的合成是以红霉素A为原料,经过肟化、贝克曼重排、还原和甲基化反应得到的。在阿奇霉素的合成中,肟化、贝克曼重排的技术已经相当成熟,还原反应是目前大家研究的热点和难点。还原反应是影响整个反应收率和成本的关键步骤,只有较好的解决还原反应,才能降低整个反应的成本,提高反应速度,以简单、经济的方式提供结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(2),本研究力求突破还原反应的瓶颈,以性质稳定、价格低廉的硼氢化钾为还原剂,为工业化生产打下坚实的基础。

1　实验材料与方法

111　实验仪器和试剂

数字显示熔点仪(WC-1型,上海物理光学仪器厂); AgiLent1100液相色谱仪(Agilent公司美国);惠普色谱工作站(Agilent公司美国);紫外检测器(Agilent公司美国);全自动进样器;大连依利特Hypersil-ODS柱(4.6×250mm,5μm)。

红霉素6,9-亚胺醚为自制,硼氢化钾,甲醛,甲酸,氯仿等试剂均为国产分析纯,阿奇霉素标准品(郑州思创化学生物科技有限公司提供)。

112　

阿奇霉素的合成方法

图1

11211　中间体的合成

在-20℃～10℃下用4～16摩尔当量的K BH4还原溶解在甲醇中的图(1)红霉素6,9-亚胺醚,用含枸橼酸的酸性丙酮溶液处理反应混和物,并且用稀氢氧化钠将溶液p H 调节至10.5至12.0,获得图(2)的9-脱氧-9a-氮杂-9a -同型红霉素A结晶水合物[1-5]。

1121111　反应温度的确定

将反应中的时间定为10h,K BH

的摩尔量为红霉素6, 9-亚胺醚的16倍[7],分别测-20℃、-15℃、-10℃、-5℃、0℃、5℃下的收率。

?广州化工2007年35卷第2期

1121112　反应时间的确定

根据(1)温度的测定,选择适宜的温度,K BH4的摩尔量为红霉素6,9-亚胺醚的16倍[7],分别测5、8、10、15、20h 时的收率。

1121113　K BH4的摩尔量的确定

根据1121111温度的测定和1121112时间的测定,选择适宜的温度和时间,分别测5、7、9、12、16倍时的收率。11212　目标产物的合成

在有机溶剂中用含水甲醛-甲酸混和物将化合物(2)N -甲基化制备阿奇霉素[1-5]。

1121211　结构的确证

采用熔点和高效液相色谱测定。

2　结果与讨论

211　条件的测定

21111　还原反应温度的选择

表1　不同还原反应温度的收率

温度Π℃-20-15-10-505

收率Π%90.590.378.959.753.240.7

还原工艺中温度是最重要的影响因素,低温可明显地减少副产物的生成。K BH4在室温即可与反应溶剂剧烈反应,只有避免这种现象的发生,才能使还原试剂达到最高的利用率。K BH

分批加入的方法,使反应趋向于温和。根据表1可知,-20℃的收率最高,考虑到成本和操作的因素,决定选择的适宜反应温度为-15℃。

21112　还原反应时间的选择

表2　不同还原反应时间的收率

时间Πh58101520收率Π%62.585.690.490.590.7 延长中间体的合成的反应时间可使反应完全,明显提高还原反应收率,后处理简洁,根据表2可知,最好的反应时间为20h,但是反应时间过长还可能诱导较多的副反应,考虑到生产的实际情况和成本,选择适宜的反应时间为10h。21113　K BH4不同摩尔当量的选择

表3　不同摩尔当量的收率

摩尔当量5791216

收率Π%85.190.090.188.092.0

根据表3可知7倍～16倍当量的收率差别不大,考虑

到过多的K BH

会和红霉素6,9-亚胺醚生成较多的硼氢酸酯和成本问题,选择适宜的摩尔当量为6.58倍。

212　合成路线的确定

21211　中间体的合成

在100mL单口瓶中加入50mL甲醇和9.0g(0.012 mol)红霉素6,9-亚胺醚,然后使溶液冷至-15℃,在1小

时内加入3.0g(0.079mol)K BH

,之后,并在-15℃反应10 h。然后将溶液缓慢加热至室温并减压蒸馏浓缩。然后,向所得残余物中加入100mL二氯甲烷和100mL水,分离并浓缩有机层。向所得残余物中加入60mL丙酮和100mL水,并向其中加入8.0g柠檬酸一水合物。待柠檬酸溶解后,用6N盐酸将溶液p H调至2.5,并在室温下搅拌30min,将所得溶液冷却至10℃以下,向其中缓慢加入20%的氢氧化

钠,将p H值调到11.5,并在相同温度下搅拌1h。过滤沉淀的晶体,并用冷水洗滤,在40℃下干燥过夜。得到7.7g固体。(收率:85.5%)。[1-5]

21212　目标产物的合成

在反应液中加入1.5mL甲酸和2.5mL甲醛和二氯甲烷50mL。之后加热至回流,反应5h左右(TLC监控反应完全),加水100mL,调节p H至3.8～4,分层,分出水层。加入100mL二氯甲烷,调节p H至9.5,分层,弃水相。有机相加无水硫酸钠干燥、过滤,减压蒸馏,得到白色泡沫状阿奇霉素粗品9.4g,产率92%(阿奇含量90%)[1-5]。

21213　目标产物的确证

熔点(mp.)119～121℃。用液相测定和阿奇霉素标准品保留位置和紫外吸收峰一致。

213　合成处理方法及溶剂的选择

21311　还原工艺目前主要有以下三种:(1)催化还原(PtO2、RhΠC等)[1-3](2)电解还原[4](3)化学还原(金属硼氢化物、乙硼烷等)[1-2]。美国辉瑞公司和印度生产阿奇霉素的公司基本上也都是采用催化还原,药品的质量虽好,但昂贵的价格使阿奇霉素成为“贵族药”。美国专利第4328334号中公开了通过用诸如NaBH

(16倍当量或更多)的还原剂在保持于4℃的甲醇溶液中还原化合物(1)而制备化合物(2)的方

法。但是该方法需要大大过量的NaBH

,并且以硼酸络合物形式存在的还原产物必须接受诸如使用烟酸等无机酸的进一步水解,水解诱导副反应,产生大量的杂质[7]。西班牙的Astur公司研究利用NaBH4还原,不进行酸性水解,得到的产物甲基化反应后水解得到阿奇霉素,但中间体难分离,产率低,工业化前景不容乐观。电解还原需要使用大量的贵金属催化剂和65psi或更高的高氢气压力的问题,另外电还原不适于大规模生产。本研究发现在-15℃下用少量的K BH4还原红霉素6,9-亚胺醚和用枸橼酸的酸性溶液水解硼酸酯,接着中和,可以高收率的制备结晶9-脱氧-9a-氮杂-9a-同型红霉素A水合物。本反应中红霉素6,9-亚胺醚和K BH4的摩尔当量为1∶6.58,减少了K BH4的用量,降低了成本,保证了阿奇霉素的内在质量。

21312　甲基化的反应试剂与反应活性密切相关,实验中考察了二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯,只有二氯甲烷才能使甲基化顺利进行,所以选二氯甲烷为反应试剂。

3　结论

考虑到成本和操作的因素,在-15℃下,采用硼氢代钾作还原剂,且红霉素6,9-亚胺醚和K BH4的摩尔当量为1∶6158,还原时间10h,用枸椽酸的酸性溶液水解,选二氯甲烷为甲基化试剂,可以得到较高收率的阿奇毒素。

参考文献

[1]　Bing Wei V.Y ang,Intermediate for Azithromycin[P].US

56865871997,11-111

[2]　Slobodan Djokic,G abrijela K obrebel,G orjana lazarevski,et al.

Erythromycin Series.Part II.Ring expansion of erythromycin A

oxime by the Beckmann Rearrangement[J].J.Chem.Soc.Per2

2007年35卷第2期广州化工

kin Trans.I 1986,1881-18891

[3]　William Heggie ,Z ita maria De Mouro Vaz Azevedo mendes ,Pro 2

cess for the preparation of azithromycin [P ].US 601377820001

[4]　Vajtner ,Z;lopotar.N ;K obrehel ,G;Djokic ,S.,11-aza -10-de 2

oxo -10-dihydroerythromycinA[P].DD 24350119871[5]　Miguel Bayod -Jasanada ,Rodrigo J.,Fernando Lopez -Ortiz ,

Sythesis of 9-deoxo -9a -aza -9a -homoerythromycin A 11,12-hydrogen Borate and Azithromycin 11,12-hydrogen Bo 2rate.A new procedure to obtain Azithromycin Dihydrate [J ]https://www.360docs.net/doc/5315299441.html, .Chem.1997(62):7479-74811

[6]　任撑住.红霉素及其衍生物的构效关系[J ].中国兽药杂志.

2000,35(3):58-601

[7]　Djokic.J.Chem.Soc.Pekin Trans.I ,1881(1986)1

(上接第30页)

3　结　论

用醋酸纤维酯为单一碳源培养并筛分得到了能够降解醋酸纤维酯的微生物,其中菌株TS06和TS18经过21天的振荡培养,其降解率都接近10%,降解速度高于自然条件下的降解速度。这说明两个菌株在液体环境中对醋酸纤维酯的降解速率和自然条件下相比是较高的。但是从长远的角度来看,更高活性菌株和相关酶类的发现仍然是很必要的。对于已经分离的TS06和TS18株,我们将对它们的降解机理、菌的种类及其酶的分离和提纯等进行更深入的研究。

参考文献

[1]　K.Sakai ,T.Y amauchi ,F.Nakasu ,and T.Ohe ,Biodegrada 2

tion of cellulose acetate by Neisseria sicca.,Bosci.Biotech.Bio 2chem.,60,1617-1622(1996)1

[2]　K.Moriyoshi ,T.Ohmoto ,T.Ohe ,and K.Sakai ,Purification

and characterization of an esterase involved in cellulose acetate degradation by Neisseria sicca SB.,Bosci.Biotech.Biochem.,

63,1708-1713(1999)1

[3]　K.Moriyoshi ,T.Ohmoto ,T.Ohe ,and K.Saki ,Purication

and Characterization of an Endo -1,4-b -glucanase from Neis 2seria sicca SB that Hydrolyzes b -1,4Linkages in Cellulose Ace 2tate ,Bosci.Biotech.Biochem.,66,508-515(2002)1[4]　C.H.Park ,Y.K.K ang ,and S.S.Im ,Biodegradability of

Cellulose Fabrics ,J.Appl.Polym.Sci.,94,248-253(2004)1[5]　J.N.Nigam ,Ethanol Production from Wheat Straw Hemicellu 2

lose Hydrolysate by Pichia stipitis ,J.Biotech.,87,17-27(2001)1

[6]　R.Tammali ,G.Seenayya and G.Reddy ,Fermentation of Cel 2

lulose to Acetic Acid by Clostridium lentocellum SG 6:Induction of Sporulation and Effect of Buffering Agent on Acetic Acid Pro 2duction ,Lett.Appl.Microbio.,37,304-308(2003)1[7]　J.Puls ,C.Altaner ,B.Saake ,Degradation and Modification of

Cellulose Acetates by Biological Systems ,Macromol.Symp.,208,239-253(2004)1

[8]　R.Calilm , F.G aboardi , C.G. F.Guedes ,and S.Rosad ,

Comparison of the Biodegradation of Poly (

ε-caprolactone ),Cel 2lulose Acetate and Their Blends by the Sturm Test and Selected Cultured Fungi ,Polym.Test.,25(5),597-604(2006)1

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63?广州化工2007年35卷第2期

阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的效果

阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的效果目的探讨阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的临床效果。方法选取本院2012年2月～2014年3月收治的支原体肺炎患儿215例，将其随机分为观察组（107例）和对照组（108例），对照组采用红霉素序贯疗法治疗，观察组采用阿奇霉素序贯疗法。比较两组的临床疗效及不良反应情况。结果观察组总有效率为94.4%，高于对照组的75.9%，差异有统计学意义（χ2=14.468，P＜0.01）。观察组退热、咳嗽消失、啰音消失、呕吐消失时间及住院时间均明显短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组恶心、呕吐、泄泻等胃肠道反应，皮疹，ALT升高的发生率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎效果显著，可缩短治疗时间，减少不良反应的发生，效果优于红霉素，可成为治疗小儿支原体肺炎的首选疗法，具有临床推广意义。 [Abstract] Objective To explore the efficacy of azithromycin sequential therapy in the treatment of children with Mycoplasma pneumonia. Methods 215 children with Mycoplasma pneumonia treated in our hospital from February 2012 to March 2014 were selected，and were randomly divided into observation group （107 cases）and control group （108 cases），control group were given with erythromycin sequential therapy，observation group were treated with azithromycin sequential therapy.The clinical efficacy and adverse reactions of two groups was compared. Results The t otal effective rate of observation group was 94.4%，higher than 75.9% of control group，the difference was significant （χ2=14.468，P＜0.01）. The time of fever，cough disappeared，rales disappeared，vomiting disappeared and length of stay hospital in observation group was shorter than that in control group，the difference was significant （P＜0.05）.The incidence of gastrointestinal reaction，including nausea，vomiting，diarrhea etc.，rash and ALT increasing in observation group was lower than that in control group，the difference was significant （P＜0.05）. Conclusion The curative effect of azithromycin sequential therapy is significant，can shorten the treatment time，reduce the adverse reactions，its efficacy is better than erythromycin，therefore become the preferred therapy in treatment of Mycoplasma pneumonia in children，has clinical promotion. [Key words] Azithromycin；Sequential therapy；Mycoplasma pneumonia；Efficacy；Adverse reaction 肺炎支原体（Mycoplasma pneumoniae）是一种感染支原体肺炎的病原体，具有很强的传染性，儿童对其免疫力很低，在小儿呼吸道感染的病原体中所占比例>30%。肺炎支原体所引起的急性呼吸道感染并伴有肺炎被称之为支原体肺炎[1]。小儿支原体肺炎多发于0.05），具有可比性。 1.2 治疗方法

医药行业市场调研我国医药行业现状调查分析及医药行业存在问题

医药行业市场调研：我国医药行业现状调查分析及医药行业存在问题药业是按国际标准划分的15类国际化产业之一，是世界贸易增长最快的朝阳产业之一。20世纪70年代，世界医药产业产值年均增长13%，80年代为8.5%，90年代为7.5%，预计 2001年-2010年间仍可维持在7％左右。自改革开放以来，我国医药业产值年均增长率在16.6％左右，"八五"期间是发展最快的5年（年均增长率为22%），"九五"期间仍保持了较高的发展速度（年均增长率为17％）。我国医药制药业总体规模在国民经济36个行业中排在18位～20位，属于中等水平。2001 年，我国医药工业总值为2770亿元，占我国GDP的2.9％； 2002年，我国医药工业总值为3300亿元，占我国GDP的 3.2％左右。医药行业整体呈现出良好的发展趋势。 1、我国医药行业基本情况根据2001年全国换发药品生产企业许可证的统计，目前我国原料药和药品制剂生产企业是5146家，其中包括1700 多家“三资”企业（世界跨国医药公司前20名都已在我国合资办厂）。国有及国有控股工业企业有1100家左右。按产值计算，股份制经济在全行业的比重已从“九五”初期的12％上升到目前的33.2%，“三资”经济从15%上升到18.8%，而国有经济比重则

从55%下降到36.1%。医药行业所有制结构得到进一步调整，基本形成了以公有制为主体、多种所有制经济共同发展的格局。在5000多家医药工业企业中，有生物制药企业 200余家、中药生产企业1100多家和化学药品生产企业4000 家左右。至2001年底，可以生产化学原料药近1500种，总产量 43万吨，位居世界第2；能生产化学药品制剂34个剂型、4000 余个品种；还有我国的传统中药，也已逐步走上科学化、规范化的道路，能生产包括滴丸、气雾剂、注射剂在内的现代中药剂型 40多种，总产量已达37万吨，品种8000余种。另外，我国能生产疫苗、类毒素、抗血清、血液制品、体内外诊断试剂等各类生物制品300余种，其中现代生物工程药品20种；能生产预防制品约9亿人/份。我国还可以生产包括X射线断层扫描成像装置、磁共振装置等在内的医疗器械11000多个品种、规格；可以生产8大类1200多个规格的制药机械产品。从我国医药企业的市场行为和品牌发展情况看，由于企业过度发展，数量众多，基本药物严重过剩，产品总量供过于求，而且著名药品品牌多数为境外品牌，其市场占有率高于国产品牌。从目前国内市场份额来看，"三资"企业产品占25％，进口产品占12％，国产品占35％，而大城市的大医院购进的"三资企业药品和进口药品高达60%～70%。可见，外资产品对中国医药币场有很大的影响。据统计，目前，在我国省级中医院应用的药品中，中药饮片、中成药和西药的比例为3：3：4，地市级的比例为2：3：5，县级比例为1.8：3：6.2。2001年。在我国药品币场中，西药、中成药、其它保健

阿奇霉素杂质的制备

收稿日期：２０１２－０８－０４基金项目：国家“十一五”科技支撑项目（２００８ＢＡ１５５Ｂ０４－２－１）作者简介：刘聪（１９８６—），男，博士生，Ｅ－ｍａｉｌ：ｅｃｃｏ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．通信作者：戴荣继（１９６５—），男，教授，博士生导师，Ｅ－ｍａｉｌ：ｄａｉｒｏｎｇｊｉ＠ｂｉｔ．ｅｄｕ．ｃｎ．第３４卷　第１期２０１４年１月北京理工大学学报Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ　ｏｆ　Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＶｏｌ．３４　Ｎｏ．１Ｊａｎ．２０１４阿奇霉素相关物的制备刘聪，　付艳杰，　聂乙娇，　姚国伟，　孙立权，　戴荣继（北京理工大学生命学院，北京　１０００８１）摘　要：为解决国内缺少阿奇霉素杂质对照品的现状，加强阿奇霉素的质量控制，通过化学合成或半制备液相色谱分离的方法制备了红霉素Ａ　６，９－亚胺醚，红霉素Ａ　９，１１－亚胺醚，３－去克拉定糖阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素，３′－Ｎ－去甲基－３′－Ｎ－对－乙酰胺基苯磺酰基阿奇霉素和阿奇霉素Ｂ　６种杂质的纯品．经过核磁共振、质谱等手段确认各化合物结构正确；并从生产工艺出发详细分析了各杂质的来源和可行的控制方法．关键词：阿奇霉素；相关物；质量控制；阿奇霉素Ｂ；３－去克拉定糖阿奇霉素；３′－Ｎ－去甲基阿奇霉素中图分类号：Ｒ　９７８．１５文献标志码：Ａ文章编号：１００１－０６４５（２０１４）０１－０１０６－０５Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｒｅｌａｔｅｄ　ＳｕｂｓｔａｎｃｅｓＬＩＵ　Ｃｏｎｇ，　ＦＵ　Ｙａｎ－ｊｉｅ，　ＮＩＥ　Ｙｉ－ｊｉａｏ，　ＹＡＯ　Ｇｕｏ－ｗｅｉ，　ＳＵＮ　Ｌｉ－ｑｕａｎ，　ＤＡＩ　Ｒｏｎｇ－ｊｉ（Ｓｃｈｏｏｌ　ｏｆ　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ　１０００８１，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｉｘ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　ｗｅｒｅ　ｍａｄｅ　ｂｙ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｆｏｒ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ｔｏ　ｐｒｏｍｏｔｅ　ｑｕａｌｉｔｙ　ａｎｄ　ｉｍｐｕｒｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｔｈｅｙ　ａｒｅ　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　６，９－ｉｍｉｎｏｅｔｈｅｒ，ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ａ　９，１１－ｉｍｉｎｏ　ｅｔｈｅｒ，３′－Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３′ －Ｎ－［［４－（ａｃｅｔｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｅｎｙｌ］ｓｕｌｐｈｏｎｙｌ］－３′ －Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ，３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　ａｎｄ　１２－ｄｅｄｅｏｘｙａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ），ｗｈｉｃｈ　ｗｅｒｅ　ｏｂｔａｉｎｅｄ　ｔｈｒｏｕｇｈ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｒ　ｓｅｍｉ－ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　ＨＰＬＣ　ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ．Ｔｈｅｉｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ａｒｅ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ　ｂｙ　ＭＳ，１　Ｈ　ＮＭＲ　ａｎｄ　１３Ｃ　ＮＭＲ．Ｔｈｅ　ｓｏｕｒｃｅ　ａｎｄ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　ｔｈｅｓｅ　ｉｍｐｕｒｉｔｉｅｓ　ａｒｅ　ａｌｓｏ　ｐｒｅｓｅｎｔｅｄ　ｔｏ　ｉｍｐｒｏｖｅ　ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ．Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；ｒｅｌａｔｅｄ　ｓｕｂｓｔａｎｃｅ；ｑｕａｌｉｔｙ　ｃｏｎｔｒｏｌ；ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ　Ｂ；３－ｄｅｃｌａｄｉｎｏｓｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ；３′ －Ｎ－ｄｅｍｅｔｈｙｌａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ阿奇霉素（ａｚｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）是以红霉素为原料衍生而得的第二代大环内酯类抗生素，独特的十五元环结构使其具有半衰期长、组织分布好、生物利用度高等特点［１－３］．由于对肺炎、性病有特效，阿奇霉素已逐渐成为临床首选药物．近２０年的研究、开发、生产和临床应用证明，在第二代红霉素药物中，阿奇霉素具有最大的发展趋势．我国阿奇霉素生产规模为世界第一，年产量２　０００ｔ左右．阿奇霉素的合成一般经历４步反应（如图１所示）［４－８］：①肟化：以红霉素Ａ（１）或者硫氰酸红霉素Ａ为原料在盐酸羟胺作用下生成红霉素Ａ　９－（Ｅ）肟（２）；②重排：在对－甲苯磺酰氯等重排试剂作用下经过贝克曼重排得到１５元氮杂内酯环，生成两种亚胺醚（３，４）；③还原：两种重排物以硼氢化物或者贵金属为催化剂氢化还原生成氮红霉素（５）；④甲基化：氮红霉素经过经典的Ｅｓｃｈｗｅｉｌｅｒ－Ｃｌａｒｋ甲基化反应得到阿奇霉素（７）．在第３步还原反应中，如果采用硼氢化物还原工艺，产物是氮红霉素１１，１２－硼酸酯（６），需要再进行一步酸性去硼反应，如采用贵金属催化还原则不需要，目前国内阿奇霉素生产工艺多为前者．

阿奇霉素序贯疗法治疗儿童支原体肺炎的疗效分析

阿奇霉素序贯疗法治疗儿童支原体肺炎的疗效分析目的评价阿奇霉素序贯疗法治疗儿童支原体肺炎的治疗效果及安全性。方法采用回顾性病例-对照研究，连续收集2010年1月～2014年3月我院门诊及住院确诊为支原体肺炎患儿共134例，随机将以上患儿分为观察组和对照组，所有患儿均行大致相同的常规对症支持治疗，其中观察组给予阿奇霉素序贯疗法，对照组给予阿奇霉素传统常规治疗，观察两组患儿的临床治疗效果及不良反应发生情况，并进行对比分析。结果治疗组患儿总有效率为94.02%，明显高于对照组的85.07%，两组之间比较有显著差异（P＜0.05）；观察组体温恢复时间、肺部湿性啰音、咳嗽消失时间及平均住院时间均明显低于对照组，组间比较有显著差异（P＜0.05）；观察组患儿的不良反应的发生率明显低于对照组（P＜0.01）。结论采用阿奇霉素序贯疗法治疗儿童支原体肺炎临床疗效确切，安全性高，不良反应少，是目前治疗儿童支原体肺炎的首选方案。标签：阿奇霉素；序贯疗法；儿童；支原体肺炎支原体肺炎是儿童呼吸系统常见病及多发病，约占儿童呼吸道感染的20%以上[1]，尤以下呼吸道感染为主，主要的病原体是肺炎支原体，临床上多表现为发热、顽固性剧烈咳嗽、肺部啰音等症状，可合并其他肺外症状，严重着可累及全身多器官受损，危及生命。支原体是一种细胞内的微生物，一旦感染患儿后，很难从患儿机体清除。大环内酯类抗生素是治疗本病的有效药物，而其中以阿奇霉素为代表，阿奇霉素经静脉滴注是传统的常规治疗方法，由于其疗程长，长时间输液治疗增加患儿痛苦，且治疗成本高。序贯疗法是指在临床使用抗生素时，可首先通过静脉给药对疾病进行维持治疗，待病情稳定后改用口服，维持有效血药浓度，发挥抗生素”后效应”，是一种新型的治疗方案，近年来受到国内外学者广泛重视。本课题研究阿奇霉素序贯疗法与阿奇霉素静脉滴注传统疗法治疗儿童支原体肺炎，并进一步比较分析，表明阿奇霉素序贯疗法不仅可以获得良好临床疗效，且可以显著降低不良反应及治疗成本，现分析如下。 1资料与方法 1.1一般资料选取2010年1月～2014年3月我院门诊及住院确诊为支原体肺炎患儿共134例，以上患儿的诊断均符合实用儿科学临床诊断标准[2]。随机将以上患儿分为观察组和对照组，观察组共67例，男31例，女36例，年龄1～13.5岁，平均年龄（6.2± 2.31）岁；对照组中共67例，男34例，女33例，年龄在1.5～14岁，平均年龄（6.5±1.42）岁。两组患儿在年龄、性别比例及病程等一般资料无统计学差异（P>0.05）。本课题研究均经本院伦理委员会审核并批准，且所有患儿家属在治疗前均签署治疗同意书。 1.2方法全部患儿入院后均给予常规对症支持治疗，如：补液、止咳化痰、退热等，同时要保证患儿病房内通风及干燥。治疗组患儿全部给予阿奇霉素序贯疗法治疗：先给予阿奇霉素静脉注射治疗，10mg/（kgod），1次/d，连用5d，待患儿体温及外周血白细胞计数恢复正常后，再用阿奇霉素颗粒，10mg/（kgod）

2016-2020年中国阿奇霉素片市场深度调研及投资战略咨询报告

阿奇霉素片市场深度调研及投资战略咨询报告 2016-2020

核心内容提要产业链（Industry Chain）狭义产业链是指从原材料一直到终端产品制造的各生产部门的完整链条，主要面向具体生产制造环节；广义产业链则是在面向生产的狭义产业链基础上尽可能地向上下游拓展延伸。产业链向上游延伸一般使得产业链进入到基础产业环节和技术研发环节，向下游拓展则进入到市场拓展环节。产业链的实质就是不同产业的企业之间的关联，而这种产业关联的实质则是各产业中的企业之间的供给与需求的关系。市场规模（Market Size）市场规模（Market Size），即市场容量，本报告里，指的是目标产品或行业的整体规模，通常用产值、产量、消费量、消费额等指标来体现市场规模。千讯咨询对市场规模的研究，不仅要对过去五年的市场规模进行调研摸底，同时还要对未来五年行业市场规模进行预测分析，市场规模大小可能直接决定企业对新产品设计开发的投资规模；此外，市场规模的同比增长速度，能够充分反应行业的成长性，如果一个产品或行业处在高速成长期，是非常值得企业关注和投资的。本报告的第三章对手工工具行业的市场规模和同比增速有非常详细数据和文字描述。消费结构（consumption structure）消费结构是指被消费的产品或服务的构成成份，本报告主要从三个角度来研究消费结构，即：产品结构、用户结构、区域结构。1、产品结构，主要研究各类细分产品或服务的消费情况，以及细分产品或服务的规模在整个市场规模中的占比；2、用户结构，主要研究产品或服务都销售给哪些用户群体了，以及各类用户群体的消费规模在整个市场规模中的占比；3、区域结构，主要研究产品或服务都销售到哪些重点地区了，以及某些重点区域市场的消费规模在整个市场规模中的占比。对消费结构的研究，有助于企业更为精准的把握目标客户和细分市场，从而调整产品结构，更好地服务客户和应对市场竞争。

阿奇霉素

阿奇霉素【药物名称】中文通用名称：阿奇霉素英文通用名称：Azithromycin 其它名称：阿红霉素、阿齐红霉素、阿泽红霉素、爱米琦、安美钦、澳立平、氮红霉素、叠氮红霉素、费舒美、芙琦星、孚新、君迪、丽珠奇乐、硫酸阿奇霉素、明齐欣、派芬、派奇、浦乐齐、齐隆迈、齐迈宁、齐迈星、齐诺、奇利、其仙、瑞奇、乳糖酸阿奇霉素、抒罗康、舒美特、顺峰康奇、泰力特、通达霉素、维宏、维路得、希舒美、欣匹特、信达康、雅瑞、因培康、尤尼克、AM、Arithromycin、Azithromycin Lactobionate、Azithromycin Sulfate、Azithromycinum、Azithrpmycin、CP-62993、Shepherd、Sumamed、XZ-450、Zithromax 【临床应用】 1.用于化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎以及敏感细菌引起的急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作。 2.用于肺炎链球菌、流感杆菌以及肺炎支原体所致的肺炎。 3.用于衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎、宫颈炎及盆腔炎。 4.用于敏感菌所致的皮肤软组织感染。【药理】 1.药效学 ·作用机制阿奇霉素属大环内酯类第二代半合成衍生物，在结构上不同于红霉素，它在红霉素内酯环的9a位点插入了一个甲基取代氮，从而产生一个15元的大环内酯。本药作用机制与红霉素相同，主要与细菌核糖体的50s亚基结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成，从而起抗菌作用。阿奇霉素具有口服吸收快、组织分布广、细胞内浓度高(约为同期血药浓度的10-100倍)及半衰期长等特点。对革兰阴性菌的抗菌活性比红霉素强(其中对流感嗜血杆菌、淋病奈瑟球菌的抗菌作用比红霉素强4-8倍；对卡他莫拉菌的抗菌作用比红霉素强2-4倍)，但对葡萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用比红霉素略差。阿奇霉素对肺炎支原体的作用是大环内酯类中最强者，对包柔螺旋体作用也比红霉素强。 ·抗菌谱阿奇霉素的抗菌谱包括：(1)革兰阳性需氧菌，如金黄色葡萄球菌、酿脓链球菌(A组β-溶血性链球菌)、肺炎球菌、α-溶血性链球菌(草绿色链球菌组)和其它链球菌、白喉(棒状)杆菌。(2)革兰阴性需氧菌，如流感嗜血杆菌、副流感嗜血杆菌、卡他菌、耶尔森菌属、嗜肺军团菌属、百日咳杆菌、副百日咳杆菌。(3)厌氧菌，如消化链球菌属、坏死梭杆菌、痤疮丙酸杆菌。(4)性传播疾病微生物，如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌、杜克嗜血杆菌。 (5)其它微生物，如肺炎支原体、人型支原体、弯曲菌属。阿奇霉素对于耐红霉素的革兰阳性菌以及耐甲氧西林的多种葡萄球菌株呈交叉耐药性。对变形杆菌属、沙雷菌属、摩根杆菌、铜绿假单胞菌等革兰阳性菌通常耐药。 2.药动学阿奇霉素口服后吸收迅速。单剂口服500mg后，2.5-2.6小时血药浓度达峰值，峰值浓度约为0.4-0.45mg/L。药物吸收后可广泛分布于人体各组织，在组织内浓度可达同期血药浓度的10-100倍。本药在巨噬细胞及纤维母细胞内浓度很高，在肺、扁桃体及前列腺等靶组织内浓度高于大多数常见病原体的最低抑菌浓度(MIC)。本药口服生物利用度为37%，分布容积为23L/kg，血浆消除半衰期接近于组织消除半衰期，约为35-48小时。50%以上的给药量以原形经胆道排出，另有约4.5%的给药量在给药后72小时内以原形经尿排出。【注意事项】 1.交叉过敏对一种大环内酯类药过敏者，对其它大环内酯类药也可能过敏。 2.禁忌症对本药或其它大环内酯类药过敏者。 3.慎用 (1)肝功能不全者。(2)严重肾功能不全者。(3)孕妇及哺乳期妇女。(4)肺囊性纤维化患者(国外资料)。(5)年老、体弱患者(国外资料)。 4.药物对儿童的影响治疗6个月以下婴儿的中耳炎、社区获得性肺炎及2岁以下小儿咽炎或扁桃体炎的疗效与安全性尚未确立。 5.药物对妊娠的影响动物实验显示阿奇霉素对胎儿无影响，但在人类孕妇中应用尚缺乏研究，故孕妇须充分权衡利弊后用药。 6.药物对哺乳的影响尚无资料显示阿奇霉素是否可分泌至母乳中，哺乳妇女须充分权衡利弊后用药。 7.用药前后及用药时应当检查或监测 (1)用药期间应定期随访肝功能。(2)本药在肝病患者中可以蓄积，因此大剂量用药时应监测血药浓度。【不良反应】 1.用药后可出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐等胃肠道反应，但发生率明显比红霉素低。 2.用药后偶可出现头昏、头痛及发热、皮疹、瘙痒、关节痛等过敏反应，过敏性休克和血管神经性水肿极为少见。

探讨红霉素联合阿奇霉素序贯疗法与单用阿奇霉素序贯疗法治疗小儿

探讨红霉素联合阿奇霉素序贯疗法与单用阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的比较发表时间：2017-08-25T14:55:34.150Z 来源：《中国误诊学杂志》2017年第11期作者：刘春玲1 金银淑2 [导读] 小儿支原体肺炎属儿科常见的呼吸系统病症，严重者会直接死亡[1]。 1.黑龙江省农垦北安管理局中心医院 164000； 2.鹤岗市人民医院 154100 摘要：目的研究分析红霉素联合阿奇霉素序贯疗法与单用阿奇霉素序贯疗法的疗效。方法此次研究的对象是选择118例小儿支原体肺炎患儿，将其临床资料进行回顾性分析，并依据入院先后顺序分为对照组与观察组，每组59例。对照组患儿予以单用阿奇霉素序贯疗法治疗，观察组患儿予以红霉素联合阿奇霉素序贯疗法治疗。观察、比较两组患儿临床疗效、住院时间、临床症状及体征消失时间、不良反应发生情况。结果观察组患儿治疗总有效率98.3%高于对照组的79.7%，差异具有统计学意义（P<0.05）。观察组患儿平均住院时间及发热、咳嗽、肺部啰音消失时间（8.1±1.7）、（3.5±0.7）、（3.3±0.5）、（5.2±1.2）d均短于对照组的（11.2±2.3）、（4.7±0.8）、（4.7±0.8）、（8.1±1.5）d，差异均具有统计学意义（P<0.05）。在整个序贯治疗过程中，观察组局部疼痛、皮疹、胃肠道反应、谷丙转氨酶（ALT）升高比例3.4%、1.7%、5.1%、0均低于对照组的22.0%、15.3%、16.9%、10.2%，差异均具有统计学意义（P<0.05）。两组肝功能异常比例比较差异无统计学意义（P>0.05）。結论对小儿支原体肺炎患儿的治疗，使用红霉素联合阿奇霉素序贯疗法除了可以提高治疗的疗效，还可进一步缩短患儿临床症状、体征的改善用时，降低药物不良反应的发生率，是小儿支原体感染理想的治疗方法。关键词：红霉素；阿奇霉素；序贯疗法；小儿支原体肺炎[Abstract] Objective To study the efficacy of sequential therapy of Azithromycin combined with azithromycin and sequential therapy with azithromycin alone. Methods the object of this study was to select 118 children with mycoplasma pneumonia，the clinical data were retrospectively analyzed and divided into the control group and the observation group according to the order of admission，59 cases in each group. Children in the control group were treated with Azithromycin Sequential therapy，and the observation group received erythromycin and Azithromycin Sequential therapy. The clinical efficacy，length of stay，clinical symptoms and signs，disappearance time and adverse reactions of the two groups were observed and compared. Results the total effective rate of the observation group was 98.3%，higher than that of the control group（79.7%），and the difference was statistically significant（P<0.05）. The observation group with the average hospitalization time and fever，cough，pulmonary rales（8.1 + 1.7），（3.5 + 0.7），（3.3 + 0.5），（5.2 + 1.2）d was shorter than that of the control group（11.2 + 2.3），（4.7 + 0.8），（4.7 + 0.8），（8.1 + 1.5）d，the difference was statistically significant（P<0.05）. In the whole process of sequential therapy，the observation group of local pain，rash，gastrointestinal reaction，alanine aminotransferase（ALT）increased the proportion of 3.4%，1.7%，5.1% and 0 were lower than the control group 22%，15.3%，16.9%，10.2%，the differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference between the two groups in liver function abnormalities（P>0.05）. Conclusion the treatment of children with mycoplasma pneumonia in children，the use of erythromycin combined with Azithromycin Sequential therapy can improve the curative effect，to further reduce the clinical symptoms and signs in the improvement can also use，reduce the incidence of adverse drug reactions，treatment of mycoplasma infection ideal. Keywords erythromycin；Azithromycin；sequential therapy；mycoplasma pneumonia in children；小儿支原体肺炎属儿科常见的呼吸系统病症，严重者会直接死亡[1]。因此，本次研究就使用对比分析的方法，研究单用阿奇霉素序贯疗法与红霉素联合阿奇霉素序贯疗法对小儿支原体肺炎患儿的治疗效果，以期探索出疗效好、安全性高的治疗手段。 1 资料与方法 1. 1 一般资料选取2015年4月～2016年4月来本院进行治疗的118例小儿支原体肺炎患儿，依据入院先后顺序分为对照组与观察组，每组59例。观察组中男33例，女26例，年龄最小9个月，最大12岁，平均年龄（5.8±2.1）岁；对照组中男35例，女24例，年龄最小8个月，最大11岁，平均年龄（5.7±1.8）岁。排除标准：①有严重肝肾功能性疾病的患儿；②有严重中枢神经受损的患儿。所有患儿临床上均有发热、咳嗽、肺部闻及啰音的表现。两组患儿一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1. 2 治疗方法两组患儿皆进行止咳、祛痰、退热以及平喘等相应的对症支持治疗。对照组患儿使用阿奇霉素序贯治疗，首先，先行阿奇霉素粉针静脉滴注治疗，10 mg/（kg·d），持续使用3～5 d，其次，至患儿的体温恢复到正常范围之内，同时外周血白细胞恢复至正常范围内以后，再使用阿奇霉素干混悬剂口服治疗，10 mg/（kg·d），持续使用3 d之后，停药，间隔时间为4 d，最后，再复使用阿奇霉素干混悬剂，用量为10 mg/（kg·d），口服，持续服用3 d，以此为1个周期，持续服用3个周期。观察组患儿先使用乳糖酸红霉素静脉滴注治疗，30 mg/（kg·d），1次/d，持续4～6 d。静脉滴注前30 min口服2 g蒙脱石散。在患儿体温有所缓解之后，改用阿奇霉素干混悬剂口服治疗，10 mg/（kg·d），持续3 d，间隔4 d后，为1整个周期，持续服用3个周期。治疗期间均不予以使用其他抗生素治疗。 1. 3 观察指标及疗效评价标准 ①疗效评价标准[2]：治疗后患儿未见好转甚至加重，体温无变化，胸部X线检查可见阴影无吸收或者是加重为无效；治疗后患儿体温降低，胸部X线检查可见阴影减少为有效；治疗后患儿体温恢复正常，身体各项指标达标，胸部X线检查未见有阴影为痊愈；总有效率=（痊愈+有效）/总例数×100%。②观察指标：临床症状或体征消失时间、住院时间及不良反应发生情况。 1. 4 统计学方法采用SPSS19.0统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。 2 结果 2.1 两组患儿治疗效果比较

药物制剂C-T-D申报资料(4、5.2类)最新模板.

制剂CTD格式申报资料 4、5.2类 3.2.P 制剂 3.2.P.1 剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。表1（注：表格依次编号，下同）：处方（2）如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3）说明产品所使用的包装材料及容器。 3.2.P.2 产品开发说明产品开发目标。说明原研药上市情况。详细提供包括原研药的质量概况在内的相关研究资料或文献资料来论证本品的剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性。 3.2.P.2.1处方组成 3.2.P.2.1.1原料药参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析原料药的关键理化特性（如BCS分类、晶型、溶解性、粒度分布等）与制剂生产及制剂性能的相关性，并提供相关的研究资料与文献。

3.2.P.2.1.2辅料说明辅料是否适合所用的给药途径结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性，提供相关的研究资料与文献。 3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1处方开发过程参照《化学药物制剂研究的技术指导原则》，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）、辅料种类和用量选择的依据、分析辅料用量是否在常规用量范围内，以及自制样品与原研药的质量特性对比研究结果（需说明原研药的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应提供过量投料的必要性和合理性的相关研究资料。 3.2.P.2.2.2制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH、离子强度、溶出度、再分散性、复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与原研药品的理化性质、质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与原研药在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。如为手性药物，详细提供光学纯度和构型稳定性的研究控制情况。 3.2.P.2.3生产工艺的开发

抗生素市场调查报告

抗生素市场调查报告市场调查是让我们对一件东西或是一个行业的重新认识，所以在开拓一片领域时，市场调查就尤为重要。下面给大家分享抗生素市场调查报告，欢迎参阅。一、抗生素产品类分布 1.发酵半合成分成八大类有广泛意义有四大类：青霉素、头孢、大环内酯、碳青霉素烯。 2.全合成类有七类有广泛意义有两类，喹诺酮、硝咪唑，最新一类：噁唑烷酮类。 3.抗生素按给药途径分类注射类：总量115种。有头孢二、三代;青霉素类和半合成青霉素;碳青霉烯类;喹诺酮类;氨基糖苷类。剂型有粉针，水针，输液。口服类：总量90种。有头孢一代，大环内酯类，半合成青霉素。剂型丰富，有颗粒剂，分散片，缓释片，咀嚼片，干混剂。外用和其它：总量40种。有喹诺酮类;青霉素类;氨基糖苷;硝咪唑。剂型有眼耳用，肠道，阴道，搽剂，软膏剂，栓剂。二、全球抗感染药物市场情况 xx年全球抗感染市场为850亿美元，比xx年增长10%。全球抗感染药整个产业较为成熟，由于上市新药枯竭和价格下降等影响增速放缓，五年平均增速约为15%。耐药性问题成为新产品研发的主要推动力。

全球细菌药市场趋于饱和,抗真菌、抗病毒药物成为增长的主要动力。美国抗感染药的销售情况看，头孢菌素类约占45%的市场份额，其次是青霉素类占15%，第三是喹诺酮类占12%，大环内酯类为第四占6%，四环素类为第五占5%，其它类占17%。国际医药市场销售增长最快的3类抗生素新药是碳青霉烯类、糖肽类(拉宁Glycopeptides)和恶唑烷酮类(利唑哌酮Linezolide)，其总的销售额约占抗生素市场的20%。美国抗细菌药销售结构(xx年)。三、我国抗感染药物市场全身用抗生素是中国医疗市场上用药金额最高的一类，从抽样统计医院用药显示xx-xx年间全身用抗生素占到总用药额的23-25%。据国家卫生部发布的统计年鉴资料显示，xx年政府办医疗机构9,526家，药品类收入总额3,136.05亿元。以此23.71%的抗生素比重估算全身抗感染药的医药销售收入约为740亿元/年。近五年的年平均增长率24.5%全身用抗感染药包括抗细菌药、全身用抗病毒药、全身用抗真菌药、免疫血清和免疫球蛋白、抗分枝杆菌药和疫苗。其中抗细菌药占90%的比重。抗细菌类抗生素终端市场规模约为666亿元。xx ‐xx年测算抗生素用药总规模(亿元)。 β内酰胺系列抗生素中的大部分品种是从青霉素工业盐和头孢菌素C钠盐为基础原料，通过基团改造，形成不同的中间体母核。每个母核再与不同的侧链组合，构成不同的产品链。青霉素和头孢菌素C就成为最重要的两大基本母核，也是国内产业化进程最快的领域，并且演变成市场竞争最激烈的产品系列。凡以β内酰胺环为主体母核

年产50万吨甲醇合成工艺初步设计

年产50万吨甲醇合成工艺初步设计摘要本设计重点讨论了合成方案的选择，首先介绍了国内外甲醇工业的现状、甲醇原料的来源和甲醇本身的性质及用途。其次介绍了合成甲醇的基本原理以、影响合成甲醇的因素、甲醇合成反应速率的影响。在合成方案里面主要介绍了原料路线、不同原料制甲醇的方法、合成甲醇的三种方法、生产规模的选择、改善生产技术来进行节能降耗、引进国外先进的控制技术，进一步提高控制水平，来发展我国甲醇工业及简易的流程图。在工艺条件中，主要介绍了温度、压力、氢与一氧化碳的比例和空间速度。主要设备冷激式绝热反应器和列管式等温反应器介绍。最后进行了简单的物料衡算。关键词:甲醇，合成塔

一、综述 (一)国内外甲醇工业现状甲醇是重要的化工原料，应用广泛，主要用于生产甲醛，其消耗量约占甲醇总量的30%～40%;其次作为甲基化剂，生产甲胺、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基叔丁基醚、对苯二甲酸二甲酯;甲醇羰基化可生产醋酸、酸酐、甲酸甲酯、碳酸二甲酯等。其次，甲醇低压羰基化生产醋酸，近年来发展很快。随着碳化工的发展，由甲醇出发合成乙二醇、乙醛、乙醇等工艺正在日益受到重视。国内甲醇装置规模普遍较小，且多采用煤头路线，以煤为原料的约占到78%;单位产能投资高，约为国外大型甲醇装置投资的2倍，导致财务费用和折旧费用高，这些都会影响成本。据了解，我国有近200家甲醇生产企业，但其中10万吨/年以上的装置却只占20%，最大的甲醇生产装置产能也就是60万吨/年，其余80%都是10万吨/年以下的装置。根据这样的装置格局，业内普遍估计，目前我国甲醇生产成本大约在1400,1800元/吨(约200美元/吨)，一旦出现市场供过于求的局面，国内甲醇价格有可能要下跌到约2000元/吨，甚至更低。这对产能规模小，单位产能投资较高的国内大部分甲醇生产企业来讲会加剧增。而以中东和中南美洲为代表的国外甲醇装置普遍规模较大。目前国际上最大规模的甲醇装置产能以达到170万吨/年。2008年4月底，沙特甲醇公司170万吨/年的巨型甲醇装置在阿尔朱拜勒投产，使得

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展

阿奇霉素及其关键中间体的合成研究进展赵佳苗1,施介华1,2,许超1 (1.浙江工业大学药学院,浙江杭州 310032;2.浙江工业大学绿色合成技术国家重点实验室培育基地,浙江杭州 310032) 摘要:以红霉素A 为原料经肟化反应、贝克曼(Beckman)重排反应、还原反应和N -甲基化还原反应制备大环内酯类药物阿奇霉素是一条合理的合成技术路线。本文着重评述了阿奇霉素和关键中间体红霉素A (E)肟、红霉素A 6,9 亚胺醚、9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A 的合成方法,提出今后阿奇霉素及其关键中间体合成工艺研究方向和需解决的关键问题。关键词:红霉素A ;红霉素A 肟;红霉素A6;9 亚胺醚;9 脱氧 a 氮杂 9a 类红霉素A ;阿奇霉素;合成中图分类号:T Q 465 5 文献标识码:A 文章编号:1671 9905(2009)04 0028 07 阿奇霉素(azithromycin)是一个15环含氮大环内酯类药物,是新型红霉素的最具代表的药物之一[1],由克罗地亚的普利瓦(Pliva)制药公司在20世纪70年代末开发,1981年美国辉瑞(Pfizer)公司获得其专利使用权,并开始在全世界销售,商品名为Zithromax(希舒美)。阿奇霉素与红霉素(erythromycin)在化学结构上和作用机制上具有共同性,均通过与细菌细胞中核糖体50S 亚基结合,阻碍细菌转肽过程和(或)m -RNA 转位,抑制蛋白质的合成而达到抗菌作用。但它们的生物学特性却截然不同。阿奇霉素对某些难对付的细菌具有杀菌作用,特别是对革兰氏阴性菌作用增强。它被广泛应用于呼吸系统、泌尿系统及皮肤软组织感染等,美国FDA 批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物,还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点是具有独特的药代动力学性质,吸收后可被转移到感染部位,达到很高的组织浓度,一般可以比细菌外浓度高300倍。阿奇霉素的化学稳定性增强,降低了红霉素因为酸性降解而失去活性的问题,提高了血药浓度,大大延长了半衰期。阿奇霉素制剂在目前国内的抗感染类药物的应用中前景非常广阔。阿奇霉素是以红霉素A 为原料,经过肟化、贝克曼重排、还原和甲基化反应得到的(见图1)。本文着重介绍了近年来阿奇霉素及其关键中间体合成的新进展。作者简介:施介华(1961 ),男,博士,教授,硕士生导师,主要从事于药物中间体合成和药物分析等教学和研究,电话:0571- 88320064,E mail:shijh@https://www.360docs.net/doc/5315299441.html, 收稿日期:2008 10 27 图1 阿奇霉素合成路线第38卷第4期2009年4月化工技术与开发Technology &Development of Chemical Industry Vol 38 No 4 Apr 2009

阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的分析

阿奇霉素序贯疗法治疗小儿支原体肺炎的分析目的对于在治疗小儿支原体肺炎中阿奇霉素序贯疗法的应用情况和疗效进行统计和分析研究。方法对于我院2013年1月～2014年1月，因小儿支原体肺炎而被收治入院的96例患儿进行随机等分，分别采取阿奇霉素序贯疗法和红霉素进行治疗。结果采取阿奇霉素治疗的实验组患儿的症状消失时间（9.2±2.5）d和住院时间（15.2±3）d要显著低于采取红霉素治疗的对照组患儿的症状消失时间（12.5±4.2）d和住院时间（20.7±5.5）d，6例不良反應例次也显著低于对照组患者的13次不良反应例次。结论阿奇霉素序贯疗法在治疗小儿支原体肺炎的临床实践效果较为明显，且具有见效快、疗效好、副作用少等优点，值得临床进行推广和应用。标签：小儿支原体肺炎；阿奇霉素；序贯疗法；临床应用阿奇霉素是一种呈现出白色或类白色结晶性粉末的大环内酯类抗生素，由于其具有较为广泛的抗菌谱，具有极大地杀菌活性，在临床中的应用极为广泛[1]。本文基于我院收治的96例支原体肺炎患儿的实践进行分析和研究，以此来探讨阿奇霉素序贯疗法的临床应用价值，现对于研究报道如下。 1 资料与方法 1.1一般资料本次研究选取在2013年1月～2014年1月，我院给予住院收治的因96例小儿支原体肺炎患儿，研究前经过血清学、聚合酶链反应检查等医学检验方式，发现其肺炎支原体均为阳性，结合胸片结果，可以确诊支原体肺炎，并且排除其他疾病。96例患儿经临床检查均无大环内酯类药物过敏和肝、肾功能严重异常，并且征得患儿监护人的书面同意后实施治疗。96例患儿随机等分为治疗组和对照组，其中男性51例、女性45例，年龄0.2～9岁，平均（3.2±0.5）岁，两组患儿一般资料无统计学意义，具有可比性。 1.2方法在两组患儿入院并且确诊为小儿支原体肺炎感染后，首先给予退热、化痰、止咳等对症治疗减轻症状。带症状出现缓解之后，开始给予实验组患儿阿奇霉素序贯疗法，其主要方法如下：①1次/d行静脉注射阿奇霉素，剂量为10mg/（Kg·d），连续注射3～5d； ②1个疗程的治疗结束后，对于患儿病情好转，治疗有效，则改用阿奇霉素干混悬剂进行口服治疗，1次/d顿服，剂量为10mg/（Kg·d），但最大剂量应小于250mg/d，以服3d停4d为1个疗程，连续服用不少于3个疗程。对照组患者给静脉注射红霉素治疗，其剂量为20～30mg/（Kg·d），并且在其中加入葡萄糖，注射1次/d，以7～14d为1个疗程。应当注意的是，在对于实验组和对照组患儿进行治疗时不能使用其他抗生素进行治疗，以免干扰病症，造成研究结果的失准。