卵巢癌研究进展

卵巢癌相关细胞信号通路研究进展

首都医科大学附属朝阳医院妇产科程玉珊张震宇刘崇东

【摘要】随着对肿瘤细胞信号转导通路研究的不断深入，人们对卵巢癌细胞内外复杂的信号转导机制及其对卵巢癌的发生、发展、转移和复发等的作用及影响有了更进一步的了解，必将促进卵巢癌诊断与治疗的革新。

【关键词】卵巢癌；信号转导通路

Expression of the signal pathway in ovarian cancer

Yu shan cheng,zhenyu zhang，chongdong liu

( Beijing chaoyang Hospital,The capital medical university,Beijing,China) Abstract:The regulation of cell growth and survival can be subverted by a variety of genetic defects that alter transcriptional programs normally responsible for controlling cell number.As the study of the signal pathway in varian cancer becomes more and moer deeper,people know much about signal pathways, occurrence, development,metastasis and recurrence role of ovarian cancer, it will promote the innovation of diagnosis and treatment in ovarian cancer .

Key words: ovarian neoplasms signal pathway

细胞外各种刺激通过细胞因子等介质与相应受体结合后诱发细胞内外环境改变，进而导致细胞生物学行为发生改变，由此构成了细胞信号传导系统。信号通路异常可刺激细胞快速增殖、无限生长或凋亡抑制而导致肿瘤发生。现在比较公认的癌变发生模式是多基因突变、多因素、多途径、多步骤的过程，这一复杂的过程涉及到多条细胞信号传导通路的异常。

因此，研究和阐明肿瘤侵袭转移的分子机制和信号传导通路具有重要的意义。本文就现阶段与卵巢癌发生发展相关的一些信号转导通路，如Wnt、MAPK、Hedgehog(Hh)、Notch等信号转导通路方面的研究进展进行简要的综述。

1.Wnt信号通路Wnt信号通路主要参与细胞的增殖、分化、凋亡与抗凋亡等。目前, 大量研究表明Wnt信号通路与肿瘤发生、发展等密切相关[1]。当Wnt信号调控异常时，正常细胞将发生恶性转化导致肿瘤发生。此途径的改变在大肠癌中的作用已较明确，在其他恶性肿瘤如乳腺癌、食管癌、结直肠癌、恶性黑色素瘤、白血病、前列腺癌、子宫内膜癌、原发性肝癌、甲状腺癌、胰腺癌等中的改变也

显示出其重要意义[2]。

1.1 Wnt信号通路的作用机制Wnt作用机制有两种：经典途径和非经典途径。经典Wnt途径, 即Wnt-β-catenin/TCF(T-cell factor)信号通路,是最常见且研究得较为透彻的Wnt信号通路。β-catenin在细胞质内积累并转移至细胞核内, 继而与转录因子TCF/LEF相结合, 激活Wnt信号通路[3]。在正常成熟细胞中，Wnt通路处于关闭状态。在没有Wnt信号刺激的情况下β-catenin维持细胞内低水平状态[4]。至今非经典Wnt途径在癌症中的具体作用并不清楚[5]。

1.2 Wnt信号通路与卵巢癌Wnt信号通路的异常活化多见于生殖系统肿瘤，研究表明，Wnt/β-catenin通路不仅在卵巢发育过程中起到了关键性的作用[6]，而且对正常卵泡的发育以及卵巢的功能可以产生影响[7]。

人们在许多卵巢癌中观察到β-catenin浆核累积现象，提示在卵巢癌中存在β-catenin/TCF通路的异常活化。已有研究结果表明，约三分之一的内膜型卵巢癌有β-catenin的胞核累积。Rask[8]等的研究表明，β-catenin的异位表达在卵巢子宫内膜样癌的比例显著高于正常卵巢及上皮源性良性肿瘤，并且在子宫内膜癌、宫颈癌、前列腺癌中也检测到不同比例的β-catenin胞核累积。

2.丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路丝裂原活化蛋白激酶(mitogen_activated protein kinase ,MAPK)信号转导通路是哺乳动物细胞内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶，参与细胞的多种生物学行为, 包括基因的转录、细胞的分化及增殖、细胞周期调控以及导致细胞恶性转化等，与肿瘤细胞的发生、侵袭及化疗耐药等有重要关系[9]。有报道指出，一些恶性肿瘤中MAPK呈高度活化：MAPK活性在结直肠腺瘤和癌中均下调，但癌中MAPK的活性高于腺瘤，说明MAPK可能参与肿瘤进展[10]。Hsiao通过体内和体外实验证明，在肿瘤细胞侵袭和转移的过程中，MAPK信号通路可能是起重要作用的信号通路[11]。

2.1丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路的作用机制MAPK信号转导通路是非常保守的信号转导通路,在真核细胞已经确定出4条MAPK信号传导通路，ERK(extra cellular signal regulated kinase)，JNK (c-Jun-N-terminal kinase),p38(p38 mitogen activated protein kinase),和ERK5(extra cellular regulated kinase 5)。在信号转导过程中, 3种MAPK ( ERK、JNK 和p38 )信号通路所调节的细胞反应有所不同：持续活化的ERK1/2途径有助于肿瘤细胞的生长；而JNK和p38的活化则可引起肿瘤抑

制, 诱导肿瘤细胞的凋亡。MAPK级联反应激活后可参与细胞的多种生物活性, 如调节基因转录, 诱导细胞凋亡或维持细胞存活、恶性转变及调节细胞周期等[12]。目前已知这些级联反应可以改变肿瘤相关基因的表达[13]。该通路的激活在细胞增殖失控引起的肿瘤发生中起着重要的作用[14]。

2.2丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路与卵巢癌近年来研究发现，与正常卵巢组织及良性卵巢病变相比，卵巢癌细胞中丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)信号转导通路明显升高[15]。现已知90%的卵巢上皮性癌有雌激素(E)受体表达，E可以降低卵巢肿瘤细胞的生长能力，但确切机制目前尚不清楚。阻断MAPK信号通路，可抑制雌激素依赖性妇科肿瘤如子宫内膜癌、卵巢癌细胞的增殖。已有研究表明，在卵巢癌细胞中MAPK级联可以被顺铂、TNF(肿瘤坏死因子) 和GnRH 促性腺激素释放激素等激活和调节[16]。Suga[17]等应用MEK抑制剂U0126阻断Ras/ERK/ER通路后，卵巢癌细胞株增殖受到抑制产生细胞凋亡。研究显示，FSH 和LH可以通过ERK1/2通路的激活上调表皮生长因子受体，进而促进卵巢上皮肿瘤细胞的增殖和潜在致癌性的发展[18-19]。Kim等[20]以GnRH 处理卵巢癌细胞，结果也证实GnRH-II和GnRH-I与GnRH-I受体结合抑制细胞增殖的作用与ERK1/2和p38通路的激活有关。以上这些实验均表明卵巢癌生长、增值等均与MAPK信号通路的异常活化有关。

有研究表明卵巢癌患者的腹膜间皮细胞可以分泌自分泌调节子LPA(溶血磷脂酸)，它可以通过ERK1/2通路的活化从而促进卵巢上皮性肿瘤细胞的迁移和侵袭[21]。肿瘤细胞分泌的内皮素1可以导致ERK1/2的磷酸化并触发细胞的有丝分裂，从而导致肿瘤细胞的增殖[22]。MAPK信号转导通路可以参与雌激素及多种细胞因子对卵巢癌的发生、增殖及凋亡、侵袭及转移作用。

MAPK信号转导通路的活化还可以诱导各种细胞因子的产生，细胞因子被分泌后又可以作用于自身或其他细胞，细胞因子和MAPK的这种循环作用可能在卵巢肿瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭及转移方面有不同的调节作用。

3. Hedgehog信号通路Hedgehog(Hh)基因于1980年首先由Nusslein-V olhard C筛选可能引起果蝇突变的基因时发现[23]。Hh信号通路在器官发育、胚胎的发育、成熟组织的稳态及肿瘤的发生和发展中具有重要意义。在体外及动物实验中已证实，活化的Notch1可使正常细胞向恶性转化，在一些常见的恶性肿瘤(如基底细

胞癌、小细胞肺癌、消化道肿瘤、前列腺癌、子宫内膜癌等)中发现肿瘤的发生和发展也与此信号通路的异常激活密切相关[24]。

3.1 Hedgehog信号通路作用机制Hedgehog(Hh)可通过一系列信号级联途径转导信号，影响细胞生长和分化发育[25]。Hh信号通路可简明表述为Hh-PTCH-SMO-GLI信号轴，编码Hh蛋白的基因存在3种基因：SonicHH(SHH)、Indian HH(IHH)及DesertHH(DHH)，分别编码对应蛋白SHH、IHH及DHH [26]。

目前研究主要集中于SHH，它对哺乳动物的神经系统、胃肠及乳腺、前列腺等多器官的发育起重要作用；而IHH与胰腺、肠的发育以及长骨中的软骨分化、围着床期的子宫着床准备有关；DHH则与生殖系统的发育相关[27]。HH信号直接参与细胞周期相关因子的表达，HH 基因在不同组织中过度表达以及靶基因突变，均可导致细胞特异性的组织增生，参与肿瘤的发生和发展。HH信号与肿瘤的关系最早在Glioma中被证实，另也有学者证实其与脑部神经瘤的形成联系密切[28]。

3.2 Hedgehog信号通路与卵巢癌在卵巢肿瘤中Hedgehog信号通路各信号分子高度表达，说明在卵巢肿瘤中可能存在此信号通路的过度激活状态。Hedgehog信号分子可以刺激果蝇卵巢体细胞的增殖，卵巢癌的发生与此信号的异常激活密切相关[29]。有研究采用RT-PCR和免疫组化方法检测卵巢癌组织及正常卵巢组织中Hedgehog信号通路的信号分子SHH、IHH等的mRNA和蛋白表达情况，结果表明SHH、IHH等蛋白在卵巢肿瘤组织中均呈阳性表达，在正常卵巢组织中不表达，证明在部分卵巢肿瘤中有Hedgehog信号通路过度激活的现象[30]，Chen等[31]的报道也证实了这一点。

4. Notch信号转导通路Notch基因是1991年在人类急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）被鉴定出来的，首次提示该信号通路与肿瘤有关[32]。Notch信号在组织神经发生，血管生成方面有着重要的调节作用，该通路中任何一个环节出现异常都有可能导致病理状态的发生。

Notch信号通路在肿瘤发生发展中的作用十分复杂，不仅影响细胞的增殖、分化、凋亡、粘附及上皮细胞。间叶细胞转变等活动，而且在胚胎发育、肿瘤形成和血管生成等方面也发挥重要的调节作用。近期研究发现Notch信号通路有利于肿瘤干细胞与微环境的相互作用[33]，进而分化成肿瘤细胞。Notch功能失常与

一些发育紊乱、神经退行性疾病和恶性肿瘤有关。作为致瘤因素，Notch信号通路与多个系统的肿瘤发生相关，同时，它又在某些组织的肿瘤发生中起到抑瘤作用[34]。

4.1 Notch信号转导通路作用机制Notch信号通路的生理功能主要体现在调节细胞分化与组织发育上。Notch信号通路由受体、配体、CSL-DNA结合蛋白3个部分构成。Notch受体蛋白是一类结构高度保守的I型跨膜蛋白，哺乳动物共有4个Notch受体，即Notch～Notch4。至少有3种Notch受体家族成员Tanl(Notehl)、Notch2和Int3(Notch4)与肿瘤相关[35]。

4.2 Notch信号通路与卵巢癌研究发现，在前列腺癌、乳腺癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞及其衍生的细胞系中，均存在Notch受体及配体的异常表达[36]。Notch作为促癌基因，已发现在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌等肿瘤中表达上调；Notch 也可扮演抑癌基因的角色，在皮肤癌、食管癌、肝癌、前列腺癌、小细胞肺癌中其表达下调，而在宫颈癌中Notch则表现为双重作用[37]。Notch信号这种在不同的组织和器官的不同作用可能与细胞所在的微环境或Notch受体、配体等信号通路中相关分子的表达量不同有关[38]。

有研究表明，Notch1mRNA在卵巢癌中有下降的趋势，Hesl蛋白在卵巢交界性肿瘤和卵巢癌中高表达[39]。Notchl在卵巢癌细胞系SKOV3、HO-8910、PM和3AO中均有表达，其中在HO-8910和PM卵巢癌细胞系中表达量较高[40]。最近研究表明，Notch在卵巢癌患组织过度表达Notch4[41]。在体外及动物实验中已证实，活化的Notch1可使正常细胞向恶性转化，并在人类许多实体瘤(如宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌和涎腺肿瘤)及血液系统肿瘤中有异常表达[42-43]。

5. 结语与展望在信号传导通路中，通过一系列的磷酸化过程激活了细胞内外的多种信号分子，并最终激活细胞的应答，改变基因表达，这些基因就包括了很多的原癌基因及抑癌基因，从而影响细胞的生物学行为，并最终导致肿瘤的发生、发展。卵巢癌的发病机制十分复杂，可能是上述信号途径中的两条或多条的共同参与引起的，因此，对细胞信号转导通路的研究有助于阐明卵巢癌的发病机制，揭开各种信号传导通路在卵巢癌侵袭和转移中的重要作用，为卵巢癌细胞信号转导通路的分子靶向药物研究、为人类防治卵巢癌开辟新的道路。

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