AChE抑制剂类抗AD药物的研究进展
基于他克林的乙酰胆碱酯酶抑制剂的3D-QSAR+研究及虚拟筛选
２期
月苟绍华，等：水溶性
ＡＭ
／ＡＡＣｈ／ｅＡｍＯ化ｉｃＣａｌＡ学Ｒ／ｅＤｓ研ｅＡａｒＮ究ｃｈＡａ与ｎ四ｄ 元Ａ应ｐ共ｐｌ用ｉｃ聚ａｔｉ物ｏｎ 驱油剂的合成及性能研究ＶＦｏｅｌ．ｂ２．６，，２Ｎ０１ｏ４．２
文章编号：１００４ －１６５６ （２０１４ ）０２ －０２４１ －０９
第２ 期
王文鹃，等：基于他克林的乙酰胆碱酯酶抑制剂的 ３Ｄ－ＱＳＡＲ 研究及虚拟筛选
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则将 ５８ 个 分 子 分 为 训 练 集 （ ４９ 个 ） 和 测 试 集 （９ 个），５８ 个分子的结构和活性如表 １ 所示。
表 １ 乙酰胆碱酯酶抑制剂分子结构和活性值
Ｔａｂｌｅ １ Ｔｈｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｂｉｏａｃｔｉｖｉｔｙ ｖａｌｕｅｓ ｏｆ ＡＣｈＥ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
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化学研究与应用
第 ２６ 卷
阿尔茨海默病（ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ摧ｓ ｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ） 俗称 老年痴呆症，是一种中枢神经系统变性病，是老年 期痴呆最常见的一种类型。 主要表现在渐进性记 忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神 经精神症状，严重影响社交、职业与生活功能。
由于 ＡＤ 的病因和发病机制尚不明确，目前没 有特效方法逆转和阻止病情发展，但早期的对症 治疗，包括药 物 治 疗、 心 理 治 疗 和 良 好 的 护 理， 对 延缓患者生活质量减退十分重要。 研究发现 与 ＡＤ 发病 相 关 的 因 素 有 β淀 粉 样 蛋 白 （ Ａβ） 沉 积［１］ 、氧化应激、生物金属离子稳态失衡以及低水 平的乙酰胆碱（ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ，Ａｃｈ） ，基于这些因素 提出了几种试图解释 ＡＤ 病发病机理的学说［２，３］ 。 其中，最典型的是中枢胆碱能损伤学说，它是目前 较为公认的阿尔茨海默病的发病机制，是 ＡＤ 治疗 获得有限疗效的重要基础。 该学说认为胆碱能神 经递质是脑组织中的重要化学物质，发生阿尔茨 海默病时脑内的胆碱能神经元减少，导致乙酰胆 碱（ ＡＣｈ） 合成、储存和释放减少，进而引起以记忆 和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。 因此，维持和恢复 Ａｃｈ 水平可以减轻 ＡＤ 病的症 状 。 ［４，５］ 乙 酰 胆 碱 酯 酶 （ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ ， ＡＣｈＥ ） ，主要分布于神经组织，其经典功能是 水 解 神经递质乙酰胆碱（ ＡＣｈ），从而终止神经冲动的 传递。 阿尔茨海默病可以通过 ＡＣｈＥ 抑制剂抑制 ＡＣｈＥ 的活性，提高 ＡＣｈ 在大脑中的水平，提高病 人的记忆力［６］ 。 ＡＣｈＥ 抑制剂［７］ 已经成为 ＡＤ 患 者的 首 选 药 物， 代 表 药 物 主 要 有 他 克 林 （ Ｔａｃ－ ｒｉｎｅ） ［８］ 、多奈哌齐（ Ｄｏｎｅｐｅｚｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ ） ［９］ 、利 斯的明（ Ｒｉｖａｓｔｉｇｍｉｎｅ）、加兰他敏（ Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ） 以 及石杉碱甲（ Ｈｕｐｅｒｚｉｎｅ Ａ）。 其中，他克林是第一 个 ＦＤＡ 批准上市的治疗 ＡＤ 病的药物，但他克林 会引起肝毒性及消化道不良反应，因此其应用受 到了限制。 尽管如此，他克林仍被作为骨架广泛 的应用于开发具有额外生物特性的多功能 ＡＣｈＥ 抑制剂［１０－１３］ 。 为此，人们设计和合成了大量他克 林改性衍生物，力图从中找到选择性更高、毒副作 用较小、综合性能优于他克林的新乙酰胆碱酯酶 抑制剂。
专治老年痴呆症药物有哪些
专治老年痴呆症药物有哪些老年痴呆症是一种慢性进行性脑功能障碍疾病，导致患者日常生活技能和社交技能的减退，生活质量的下降。
目前，虽然没有对老年痴呆症的治愈，但是可以通过一系列的药物和治疗方法来缓解和控制症状，提高患者的生活质量。
药物治疗1.乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）乙酰胆碱是一种神经递质，可以短暂性地增强神经信号传递。
老年痴呆症患者通常发现乙酰胆碱的功能严重缺失，因此AChEI可以增加神经递质的水平，从而提高认知功能。
目前，三个AChEI药物被FDA批准用于老年痴呆症的治疗，包括多奈哌齐（Donepezil）、加林吡咯（Galantamine）和毒蕈碱（Rivastigmine）。
这些药物在控制症状和延缓疾病进程方面有一定疗效。
2.N-甲基-D-天门冬氨酸受体拮抗剂（NMDA）NMDA受体是大脑神经元之间信号传递的关键环节，而老年痴呆症通常导致NMDA受体数量和功能的下降。
因此NMDA拮抗剂Memantine可以阻止老年痴呆症的症状进一步恶化。
尽管这些药物有一定的疗效，但治疗效果有时是有限的，因此需要配合其他治疗方法。
此外，应该注意药物的不良反应，如恶心、腹泻、失眠和头痛等。
非药物治疗1.认知训练认知训练是一种非药物治疗方法，主要通过训练患者去练习记忆和思维技能，提高认知能力和工作记忆。
与药物治疗相比，它具有副作用更小、适用范围更广、疗效更稳定等优点。
2.行为治疗行为治疗主要通过重塑患者的行为模式来缓解症状，例如建立日常生活技能、饮食和沟通技能等。
这种治疗方法可以帮助患者实现日常生活的自理和社交技能的提高，从而提高生活质量。
注意事项1.注意药物的不良反应，如恶心、呕吐、腹泻、失眠等。
2.在给予药物治疗之前，应该仔细了解患者的病历和药物敏感史，选择合适的药物并且遵循剂量的准则。
3.老年痴呆症的治疗应该以整体化为基础，包括家庭治疗、社会支持、心理治疗等。
4.老年痴呆症的治疗的效果可能是有限的，而且病情会随着年龄的增长而逐渐恶化，因此家庭和社会应该给予患者更多的关爱和支持。
治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂的药动学研究进展
治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂的药动学研究进展标签：阿尔茨海默病；胆碱酯酶抑制剂；药动学阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是以进行性加重的记忆认知功能减退为主要临床特点的中枢神经系统退行性疾病[1]，是导致老年人痴呆的常见原因[2]。
随着社会老龄化发展，AD患者数量也逐渐增多。
目前，开发治疗AD药物是基于AD患者脑内胆碱能神经元功能显著低下，导致中枢神经系统乙酰胆碱（Ach）水平降低[3~6]。
乙酰胆碱酯酶（AchE）抑制剂药物是近几年的研究热点，也是目前最常用和有效的AD治疗药物[7]。
该类药物主要通过抑制AchE的活性，阻止内源性Ach降解，提高脑内Ach的浓度，从而延长Ach对大脑中胆碱受体的作用，有效缓解和改善AD患者的学习记忆、认知功能。
目前获得美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗AD的AchE抑制剂有：他克林（tacrine）、多奈哌齐（donepezil）、利斯的明（rivastigmine）、加兰他敏（galanthamine）；此外我国自行研制的用于治疗AD的天然药物石杉碱甲（huperzine A）已在国内上市[7]。
本文讨论了这些药物的药动学性质，供临床用药参考。
1 他克林[8~12]他克林是1993年第1个获美国FDA批准用于治疗轻中度AD的药物，是可逆性非选择性AchE抑制剂。
口服后可吸收，但生物利用度及血浆峰值的个体差异较大。
血浆半衰期（t1/2）约3 h，4次/d，口服给药。
胃内容物可影响吸收率30%~40%；约55%的药物与血浆蛋白结合，首过效应明显，其肝内代谢产物为维那克林（velnacrine），亦具有药理活性。
他克林可使血清茶碱浓度升高，可刺激胃酸分泌，对使用非甾体抗炎药的患者有引起胃肠出血的可能；西咪替丁可升高本品的血药浓度，而吸烟会降低其血药浓度。
他克林对神经系统的AchE和外周系统的丁酰胆碱酯酶（BuchE）缺乏选择性，可导致周围抑制和全身性副作用，部分患者出现血清氨基转移酶升高，其肝脏毒性与剂量无关。
中药有效成分治疗老年性痴呆的研究进展
物【４】。加兰他敏（Ｇａｌａｎｔａｍｉｎｅ）是从石蒜科植物石蒜中提４抗氧化、清除自由基药物 取的雪花莲胺碱，对神经原性乙酰胆碱有高度特异性作 自由基及其引发的脂质过氧化作用参与神经元的损 用，且毒性小，被列为第一代的ＡｃｈＥ抑制剂之一１６１。 害，氧自由基不仅引起神经元和胶质细胞生物膜及亚细胞 ２兴奋性氨基酸和肽类递质 ＡＤ脑内兴奋性氨基酸和肽类递质与痴呆显著相 结构和功能的破坏，而且引起血管内皮细胞膜的过氧化，导 致血管通透性的改变。清除自由基，降低体内过氧化脂质
万方数据
的药物无疑对延缓衰老和预防痴呆有重要的治疗作用。 丹酚酸（Ｓａｌｉｖｉａｎｏｌｉｃ ａｃｉｄ）类化合物：ＳＭＡ和Ｓａｌ Ｂ系中 药丹参提取的水溶性化合物，具有抗脑缺血，抗氧化，保护 细胞膜，抑￥ｔＪｉＮ．ＯＳ的话性等作用。ＳａｌＡ比ＶｉｔＥ强１００倍 以上，是迄今为止发现的抗氧化作用最强的天然产物之 一。实验表明，ＮＯ能介导Ｇｌｕ的毒性，ＳａｌＢ可以通过商接 和间接减少ＮＯ释放，改善Ａｐ（１．４０）的毒性【Ｉ ３１。茶叶的提 取物茶多酚具有明显的清除自由基，并能提高超氧物歧 化酶类（ＳＯＤ）的活力，使脂质过氧化物降低，抑制［扫Ａ Ｊ３诱 导的细胞程序性死亡【ｌ ４１。银杏提取物（ＥＧｂ）：ＥＧｂ７６１中的 双黄酮类化合物（ｆｌａｖｏｎｏｉｄ）和萜类（Ｔｅｒｐｅｎｅ）ｆ毙降低ＡＢ诱 导的ＮＯ细胞毒性，保护神经细胞，提高注意力和短时记忆 等认知功能，对轻度、中度原发性痴呆有明显疗效¨５１。 人参（Ｐａｎａｘ Ｃ．Ａ．Ｍａｙｅｓ）是传统的滋补中药，它含 有多种化学成分，人参皂苷是其主要成分，丰要作用机制
Ａ ＨｕｐＡ）
关，以１，－氨基丁酸（ＧＡＢＡ）、谷氨酸（Ｇｌｕ）和生长抑素 （ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ，ｓｓ）最为显著。 一叶秋碱（Ｓｅｃｕｒｉｎｉｎｅ）：ＡＤ患者脑内ＧＡＢＡ浓度显著 减低，大脑皮层ＧＡＢＡ受体明显减少，是ＡＤ患者智能减退 的原因之一【７Ｊ。一叶秋碱是从一叶秋植物叶中分得的一 种生物碱，通过兴奋中枢和拮抗中枢ＧＡＢＡ受体而对记忆 过程起到促进作用。张均田等研究表明，一叶秋碱可促进 正常小鼠的学习和提高记忆再现力，对酒精记忆获得障碍 和记忆再现不良有显著改善作用。Ｓｓ是调节高级神经活 动的主要递质之一，对长时程突触增强（ＬＴＰ）具有易化作 用。近年证实ＡＤ脑内ＳＳ活性降低，ＳＳ神经元数目减少。 蛇床子（ｃｏｍｍｏｎ
乙酰胆碱酯酶实验方案
大豆肽乙酰胆碱酯酶抑制活性实验乙酰胆碱酯酶（AchE）是老年痴呆疾病阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s Disease,AD）的一个酶抑制剂作用靶点。
乙酰胆碱酯酶浓度过高，催化乙酰胆碱的裂解反应，导致乙酰胆碱过度的缺失，直接造成神经信号传递失败，引起老年痴呆症。
在以往的研究中，已经被证明发酵豆腐乳中具有ACHE的抑制活性，大豆异黄酮（染料木素、山奈酚、大豆素）也具有抑制活性，但是大豆蛋白不具有乙酰胆碱酯酶抑制活性。
本次实验旨在检测大豆肽中是否具有乙酰胆碱酯酶抑制活性肽，如果具有，则可证明大豆肽具有保护大脑神经记忆的作用，同时也可以进行接下来的实验，利用层析分离大豆肽，找出具有活性的具体肽，鉴定其结构，人工合成此肽，检验活性。
1实验原理根据Ellman的方法，底物碘代硫代乙酰胆碱(ATch)在乙酰胆碱酯酶(AchE)作用下分解，生成硫代胆碱(Thiocholine)，硫代胆碱与显色剂DTNB迅速作用，生成在405nm处有光吸收的黄色物质，在酶催反应的稳态阶段其OD值即可代表起始反应速率。
O+AchE→Acetyrate+ThiocholineAcetylthiocholine+H2Thiocholine+5’5’-thiobis-2-nitrobenzoic acid→5-thio-2-nitrobenzoic acid2实验材料与仪器2.1实验材料磷酸氢二钠和磷酸二氢钠配成0.1M的PBS磷酸缓冲液。
乙酰胆碱酯酶(AchE)：冻干粉溶于PBS中，配成4.3U/ml溶液。
DTNB：溶于PBS中，配成756uM的溶液。
碘代硫代乙酰胆碱(ATch)：溶于PBS中，配成0.3mM的溶液。
2.2实验仪器酶标仪、96孔板3实验步骤3.1实验样品阴性对照组、阳性对照组、产品对照组、大豆肽原液、0~1000u、1000~3000u、3000~10000和10000~30000共八组，每组做五组平行实验取平均值。
治疗AD药物中抑制AchE活性成分的研究进展
治疗AD药物中抑制AchE活性成分的研究进展摘要：本文将对当前治疗老年痴呆症（AD）的主流方法进行简要介绍，并重点阐述治疗AD药物中所含有的抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）的活性成分及其构效关系。
随着中药制剂工业的发展，越来越多的中草药被发现含有治疗AD的有效成分，本文也将对本类中药中所含的有效成分进行分析[1]。
关键词：老年痴呆症（AD）； AchEI；中药；构效关系21世纪是人类生命科学发生重大革命及进展的时代，人类期望在21世纪中对一些重大疾病有所突破。
由于人口急剧增加，人类面临的一个巨大挑战是老年痴呆症的发病及治疗问题。
老年痴呆症（AD）亦称阿尔茨海默病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、辨认等方面的障碍，常发生于50岁以上的老年人。
目前全世界患病人数已超过1800万。
我国患病人数约有500万，是世界上患病人数最多的国家；而在美国，AD继心、脑血管疾病、癌症之后，居成人死因的第四位，因此被称为“2l世纪病”。
目前世界上对AD有效的治疗手段有：1、基因疗法：在进一步明确遗传因素、发病机理的基础上，可使用基因疗法导入正常基因或用不同神经生长因子基因来治疗病变；2、针灸疗法：可分为体针、穴位注射以及针药并用三种方式；3、药物疗法：药物设计的作用点是对抗脑代谢异常的环节和损伤脑细胞的因素。
正在使用及试验的药物有：胆碱酯酶抑制剂、防止神经纤维微管蛋白缠结药物、抗β淀粉样蛋白沉积药、抗氧化剂、非甾体类抗炎制剂、激素替代疗法、蛋白水解酶抑制剂等[2]。
作为AD治疗的一线药物，目前临床上使用的胆碱酯酶抑制剂主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）。
其通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，阻止内源性胆碱的降解，从而延长乙酰胆碱对大脑中胆碱受体的作用，增强胆碱能神经递质的作用，从而提高AD患者的胆碱神经功能。
所以对AchEI及其机理的研究成为抗AD药物研究中最活跃的领域。
乙酰胆碱酯酶分子生物学研究进展
引言
乙酰胆碱酯酶是一种糖蛋白，存在于中枢神经系统和外周神经系统，主要负责 分解乙酰胆碱神经递质。近年来，随着各种分子生物学技术的广泛应用，对乙 酰胆碱酯酶分子生物学的研究取得了重要进展。为了进一步了解乙酰胆碱酯酶 的功能和作用机制，本次演示将对乙酰胆碱酯酶分子生物学的研究现状、研究 方法、研究成果及未来研究方向进行综述。
研究方法
1、蛋白质序列分析
蛋白质序列分析是通过分析蛋白质的氨基酸序列，推测其可能的结构和功能。 目前，蛋白质序列分析技术已广泛应用于乙酰胆碱酯酶的研究中。通过蛋白质 序列分析，可以确定乙酰胆碱酯酶的活性中心、结构域及亚基组成等关键信息。
2、结构域划分
结构域是蛋白质中相对独立的二级结构单位，具有特定的生物学功能。通过对 乙酰胆碱酯酶进行结构域划分，可以进一步了解其不同结构域的功能及相互作 用。
的相互作用，以更全面地了解其对海洋生态系统的影响。同时，我们也需要开 发出更为高效和环保的农药替代品，以减少有机磷农药对海洋生态系统的破坏。
六、结论
总的来说，有机磷农药对海洋动物乙酰胆碱酯酶的毒性效应是一个复杂的问题， 需要进一步的研究来理解并解决。这不仅需要科学家的努力，也需要政策制定 者和公众的理解和支持。我们必须谨慎使用农药，并尽可能减少其对环境和人 类健康的影响。
二、有机磷农药与乙酰胆碱酯酶
乙酰胆碱酯酶是一种在神经系统中起关键作用的酶，它参与了神经递质乙酰胆 碱的分解。有机磷农药是一种强烈的乙酰胆碱酯酶抑制剂，这意味着它们能抑 制乙酰胆碱酯酶的活性，从而干扰神经系统的正常功能。
三、有机磷农药对海洋动物乙酰 胆碱酯酶的毒性效应
近年来，越来越多的研究表明，有机磷农药对海洋动物的乙酰胆碱酯酶有毒性 效应。一些常见的有机磷农药，如马拉硫磷、对硫磷和甲胺磷等，可以在海洋 动物体内积累，并抑制乙酰胆碱酯酶的活性。这种抑制作用可能导致神经系统 紊乱，影响生物体的正常生理功能。
神经递质与阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展
神经递质与阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展随着人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）作为一种慢性进行性神经退行性疾病，对老年人的健康产生了巨大影响。
目前尚无有效的治愈方法，因此针对阿尔茨海默病的药物研究成为科学研究的热点之一。
在过去的几十年里，神经递质与阿尔茨海默病之间的关系得到了广泛的关注，并已取得了一些重要的研究进展。
本文将重点介绍神经递质与阿尔茨海默病乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展。
一、乙酰胆碱酯酶的作用机制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）是一种重要的酶类分子，它在神经系统中起着调解神经冲动传递的作用。
AChE主要负责降解神经递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh），以维持神经递质的平衡。
在阿尔茨海默病患者中，AChE的活性降低，导致乙酰胆碱的浓度升高，而乙酰胆碱正是与学习记忆等高级脑功能密切相关的神经递质。
二、乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs）是被广泛研究和应用于阿尔茨海默病治疗的药物。
它能够抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而增加乙酰胆碱的浓度，弥补神经递质乙酰胆碱的缺乏，改善神经信号传递，达到改善阿尔茨海默病症状的效果。
三、典型的乙酰胆碱酯酶抑制剂目前，乙酰胆碱酯酶抑制剂主要分为三个代表性类别：多巴胺氨基酸酶抑制剂、3-羟基-3-甲基-戊二酰胺酮（Tacrine）、吗啡类似物抑制剂和邻菲类似物抑制剂。
这些药物作用于不同的神经递质受体，并通过不同的机制改善阿尔茨海默病患者的认知、行为和日常生活能力。
四、研究进展与未来展望在乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究中，人们已发现了一些具有潜力的新药物，如Donepezil、Rivastigmine和Galantamine等。
这些药物在临床实践中证实了其对阿尔茨海默病的治疗效果，并广泛应用于临床治疗中。
2024年抗阿尔茨海默病药市场规模分析
2024年抗阿尔茨海默病药市场规模分析1. 引言阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一种最常见的老年性神经系统退行性疾病，以记忆力减退和认知能力下降为主要特征。
目前，抗阿尔茨海默病药物在临床应用中起着重要的作用。
本文将对抗阿尔茨海默病药市场规模进行分析。
2. 抗阿尔茨海默病药市场概述阿尔茨海默病患者数量不断增加，导致抗阿尔茨海默病药物市场规模不断扩大。
随着人们对于健康和生活质量的重视，抗阿尔茨海默病药物的需求也在逐年增加。
3. 抗阿尔茨海默病药物市场现状目前市场上主要的抗阿尔茨海默病药物主要包括乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEIs）和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂。
其中，AChEIs类药物占据市场的主要份额。
4. 抗阿尔茨海默病药物市场预测根据市场调研和数据分析，预计未来几年抗阿尔茨海默病药物市场将继续保持增长势头。
这主要得益于人口老龄化趋势的加剧，以及对健康的增加需求。
5. 抗阿尔茨海默病药物市场竞争态势目前，市场上存在多个抗阿尔茨海默病药物制造商。
竞争主要体现在产品研发创新和价格竞争上。
在未来，预计市场竞争将进一步加剧。
6. 抗阿尔茨海默病药物市场发展机遇随着科技的不断进步和医学研究的深入，抗阿尔茨海默病药物市场将迎来更多的发展机遇。
例如，新型疗法的开发和创新，以及个性化治疗的出现。
7. 抗阿尔茨海默病药物市场挑战尽管抗阿尔茨海默病药物市场发展前景广阔，但也面临一些挑战。
首先是疾病的复杂性和多因素导致的难治性。
其次是临床试验和审批周期长，研发成本高。
8. 结论抗阿尔茨海默病药市场规模持续增长，未来将有更多机遇和挑战。
制药企业应该加大研发投入，不断创新，以满足患者的需求，为阿尔茨海默病患者提供更好的治疗选择。
乙酰胆碱酯酶抑制剂研究现状
乙酰胆碱酯酶抑制剂研究现状杨晓军;刘锐军;李奇峰;张炳火;赵雪萍;文孟良【摘要】概述了目前用来治疗阿尔茨海默病的几类乙酰胆碱酯酶抑制剂药物,同时提出了今后开发新药物的方向.【期刊名称】《长江大学学报（自然版）理工卷》【年(卷),期】2005(002)005【总页数】3页(P49-51)【关键词】乙酰胆碱酯酶抑制剂;阿尔茨海默病;研究现状【作者】杨晓军;刘锐军;李奇峰;张炳火;赵雪萍;文孟良【作者单位】云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091;延安大学化学与化工学院,陕西,延安,716000;陕西延安四中,陕西,延安,716000;云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091;云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091;云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091;云南大学微生物研究所,云南,昆明,650091【正文语种】中文【中图分类】R971阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)又称早老性痴呆(presenile dementia)，是发生于老年和老年前期以进行性痴呆为特征的大脑退形性病变。
老年人中AD的发病率较高，65～69岁老人中患轻度至严重痴呆者占1.5%，85～86岁老人占21%，90岁以上老人发生率为39%[1]。
随着人类寿命的持续延长，预计仅美国、西欧和日本就有约1 200万AD患者。
随着我国人民生活水平的不断提高和健康卫生事业的不断发展，不少城市的人口老龄化现象日益严重，如北京、上海等地，60岁以上人群中就约有5%AD患者。
AD的临床表现为进行性认知功能减退，并伴随行为障碍及情绪异常等，直至生活不能自理。
其发病率和死亡率较高，故AD 日益成为当前老年医学面临的最为严峻的问题之一。
研究认为，AD的特点是渐进性的认知、行为、功能三方面的减退，理想的治疗应针对上述三方面。
然而，随着研究逐渐深入，新的治疗方法不断出现，AD病人的胆碱能系统受到损害导致突触部位乙酰胆碱含量降低，从而使病人的学习和记忆能力丧失。
achei作用机制
achei作用机制AChEI，即乙酰胆碱酯酶抑制剂，是目前治疗阿尔茨海默病（AD）等神经认知障碍疾病的主要药物之一。
它的作用机制相当复杂，但核心在于通过不同途径增加大脑中乙酰胆碱的浓度，从而改善认知功能。
首先，AChEI可以通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的降解。
乙酰胆碱是一种重要的神经递质，在学习、记忆和认知过程中起着关键作用。
然而，乙酰胆碱酯酶会迅速降解乙酰胆碱，导致其在突触间隙中的浓度降低。
AChEI通过与乙酰胆碱酯酶结合，可逆性地抑制其活性，使乙酰胆碱在突触处积累，从而延长和增强乙酰胆碱的作用。
其次，AChEI还可以通过其他途径增加乙酰胆碱的浓度。
例如，一些药物可以直接作为乙酰胆碱前体，被神经元摄取后转化为乙酰胆碱，从而增加其在突触间隙中的浓度。
此外，一些药物还可以通过激活突触后胆碱能受体来增强乙酰胆碱的效应。
AChEI在神经认知障碍疾病中的应用已经得到了广泛的研究和验证。
多奈哌齐、艾斯能和加兰他敏等药物已被美国和欧洲批准用于轻中度AD的治疗。
这些药物不仅能够改善AD患者的认知功能，还可以改善轻中度帕金森病和路易小体痴呆患者的认知功能，并对痴呆患者伴发的行为和精神症状有一定的改善作用。
然而，需要注意的是，AChEI并非适用于所有神经认知障碍患者。
对于某些患者，如肝功能受损者，使用某些AChEI药物可能会增加不良反应的风险。
因此，在使用AChEI之前，医生需要对患者进行全面的评估，并根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。
AChEI通过抑制乙酰胆碱酯酶等机制增加大脑中乙酰胆碱的浓度，从而改善认知功能。
在神经认知障碍疾病的治疗中，AChEI已经成为了一种重要的治疗手段。
然而，在使用这些药物时，需要充分了解其作用机制和不良反应，并根据患者的具体情况进行个体化的治疗。
AChEI（乙酰胆碱酯酶抑制剂）的副作用通常与其作用机制有关，即增加突触间乙酰胆碱的浓度。
这些副作用可以大致分为毒蕈碱样副作用和烟碱样副作用。
生物碱类植物化学物治疗和预防阿尔茨海默病的研究进展
生物碱类植物化学物治疗和预防阿尔茨海默病的研究进展李宝龙;单毓娟;刘旭;贾博宇;周忠光【摘要】Alzheimer disease (AD) is the most common type of senile dementia, a neurodegenerative disease without effective therapeutic drugs. At present, some phytochemicals with excellent bioactivities in preventing and treating AD have been targeted in the field of new drugs exploitation. This review summarizes the related literatures published recently which mainly show the latest and resegrch progress of a variety of alkaloids such as galanthamine, physostigmine, huperzine, vinca -derived alkaloids, nicotine in the prevention and therapy for AD.%阿尔茨海默病(AD)是最常见的老年痴呆型神经退行性疾病,目前尚无特效药.研究与开发防治阿尔茨海默病的有效植物化学物是当今医药学研究领域的重要课题之一.通过对近年来有代表性的文献进行分析归纳,总结了加兰他敏、毒扁豆碱、石杉碱、长春花属以及烟碱等生物碱类植物化学物治疗和预防阿尔茨海默病的研究进展.【期刊名称】《中医药学报》【年(卷),期】2012(040)003【总页数】3页(P145-147)【关键词】阿尔茨海默病;植物化学物;生物碱【作者】李宝龙;单毓娟;刘旭;贾博宇;周忠光【作者单位】黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨 150040;哈尔滨工业大学,黑龙江哈尔滨 150090;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨 150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨 150040;黑龙江中医药大学,黑龙江哈尔滨 150040【正文语种】中文【中图分类】R741.05植物化学物(phytochemicals)是植物中存在一类生物活性成分，由种类繁多的化学物质组成。
农用乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展
乙 酰 胆 碱 酯 酶 ( ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅꎬ ＡＣｈＥꎬ
磷类和氨基甲酸酯类杀虫剂的主要作用靶标ꎮ 这
剂ꎮ 综述了有机磷和氨基甲酸酯类、部分生物碱类抑制剂ꎬ以及一些选择性的新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展ꎬ以
期为安全的乙酰胆碱酯酶抑制剂的研制提供参考ꎮ
关键词: 乙酰胆碱酯酶ꎻ有机磷ꎻ氨基甲酸酯ꎻ生物碱类ꎻ选择性抑制剂
ＤＯＩ:１０.３９６９ / ｊ.ｉｓｓｎ.２０９５￣２３４１.２０１７.０２.０８
Ａｄｖａｎｃｅｓ ｏｎ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ
且可用来治疗重度抑郁症ꎮ 研究发现ꎬ在重度抑
郁症辅助治疗过程中ꎬ石杉碱甲 Ａ 有助于快速缓
解经常伴随重度抑郁症的认知症状 [１６] ꎮ 石杉碱
甲与 ＡＣｈＥ 活性部位水解较慢ꎬ使 ＡＣｈＥ 活性受
到抑制ꎬ产生拟胆碱作用ꎬ对乙酰胆碱酯酶具有竞
争性抑制和非竞争性抑制的混合抑制作用 [１７] ꎮ
Ｒａｖｅｓ 等 [１８] 在 １９９７ 年报道了 ＴｃＡＣｈＥ￣ＨｕｐＡ
药和植物保护等方面ꎮ
乙酰胆碱酯酶是占农药市场较大比重的有机
类杀虫剂的作用机理是与 ＡＣｈＥ 活性位点的丝氨
ＡＣｈ 在胆碱能神经末梢堆积产生拟胆碱作用ꎬ抑
制正常的神经转导ꎬ从而使整个生理生化过程失
调ꎬ并受到破坏ꎬ最终造成昆虫的死亡ꎮ ＡＣｈＥ 抑
制剂还可以用于治疗阿尔茨海默症、重症肌无力
和青光眼等疾病ꎮ 人畜等的 ＡＣｈＥ 活性位点处都
乙酰胆碱酯酶抑制剂
上海应用技术学院研究生课程《高等天然产物化学》试卷2014 / 2015 学年第1 学期课程代码：NX0702013论文题目：乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展姓名：芮银146061414康满满146061409专业：制药工程学院：化工学院乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展芮银，陈祎桐，康满满摘要：本文阐述了乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)的研究进展，介绍了用于药物治疗的乙酰胆碱酯酶抑制剂的各种来源如植物、微生物等，及其抑制乙酰胆碱的活性物质。
在此基础上，总结了几种现代分析技术，对AChEIs进行筛选，大大加快AD药物资源的开发利用进程。
这些方法主要有基于比色法的Ellman's法及相关的改进方法、薄层显色法、荧光显色法、电喷雾质谱法等。
但是，到目前为止，现代分析技术在AD药物资源中的应用还处在起步阶段。
关键词：乙酰胆碱酯酶抑制剂，筛选方法，薄层显色法，荧光显色法The progress of acetylcholinesteraseinhibitorsRui Yin, Chen Yitong, Kang ManmanAbstract：In this artical, the research elaborates progress of acetylcholinesterase inhibitors (AChEI), and introduces a variety of sources for drug treatment acetylcholinesterase inhibitors such as plants, microorganisms, and its active ingredients. On this basis, the review summarizes several modern analytic techniques such as Ellman's method which based on the colorimetric method, TLC chromogenic method, fluorescent color method, Electrospray ionization mass spectrometry and so on. However, at present, the application of modern analytic techniques in AD drug resources is still in infancy.Key word: Acetylcholinesterase inhibitors, Screening Methods, TLC chromogenic method, Fluorescent color method目录摘要.................................................................................................错误!未定义书签。
药物在阿尔茨海默病治疗中的应用研究
药物在阿尔茨海默病治疗中的应用研究阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种以进行性认知和记忆障碍为主要临床表现的退行性疾病，是老年痴呆症的最常见类型。
随着人口老龄化现象的加剧，AD的发病率逐渐增加，对于阿尔茨海默病治疗的研究也日益重要。
本文将探讨药物在阿尔茨海默病治疗中的应用研究。
一、乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors，AChEIs）是目前用于AD治疗最常用的药物。
该类药物通过抑制乙酰胆碱酯酶，提高乙酰胆碱水平，从而改善神经细胞间的信号传递，缓解AD患者的认知和记忆障碍。
1. 多奈哌齐（donepezil）多奈哌齐是一种选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，目前被广泛用于AD的治疗。
研究表明，多奈哌齐可以改善患者的认知功能和行为症状，延缓AD的病程进展。
2. 石碱性乙酰胆碱酯酶抑制剂（rivastigmine）石碱性乙酰胆碱酯酶抑制剂是另一种常用的AChEIs。
该药物可以增加乙酰胆碱的浓度，改善记忆和认知功能。
研究显示，石碱性乙酰胆碱酯酶抑制剂在AD的治疗中具有显著疗效。
二、非甾体类抗炎药物AD的发病机制涉及到炎症反应的异常激活，因此使用非甾体类抗炎药物（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）也成为一种治疗AD的策略。
1. 阿司匹林（aspirin）阿司匹林作为一种广泛使用的非甾体类抗炎药物，已被证实对AD 具有保护作用。
阿司匹林通过抑制炎症反应中的炎性介质释放，降低炎症反应的强度，从而减少AD患者的认知和记忆损害。
2. 苯妥英钠（phenytoin）苯妥英钠是一种抗癫痫药物，研究发现它能够通过抑制炎症反应和减少神经元损伤，改善AD患者的认知功能。
三、胆碱能受体激动剂胆碱能受体激动剂（cholinergic receptor agonists）是一类通过激活胆碱能系统改善AD症状的药物。
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平 、脑 益嗪 （ 桂益嗪 ）和 盐酸氟 桂嗪 （ 比灵 ） ）抗氧 化剂 ：维 生素 Ｅ，丙炔 苯 丙胺 （ 西 ；６ 司 来 吉林 ） ７ 神经 营养 剂 ： 经 生长 因子 ， 源 性神经 营养 因子 ，脑活 素 ，血活 素 （ 维治 ） ； ） 神 脑 脑 ；
酰 胆碱 酯 酶抑制 剂 来获得 乙酰胆碱 上 调 ， 与通过 抑制 淋 巴细胞 增殖 和前 炎症 细胞 因子 产 生而
发 生 的抗 炎作用 是 相关 的 。 种活 性是 通过ｃ 烟碱 型胆碱 受 体来介 导 的 。 Ａ 中被 公认 的 这 ｃ ７ 在 Ｄ
炎症 部 分 中发现 了小胶质 细 胞是最 主 要 的 Ａ 特 征物质 。ＡＣ Ｅ 乙酰胆 碱 酯酶抑 制剂 ）新 Ｄ ｈ Ｉ（ 作用 的确定 ，强调 了胆 碱 能神 经系 统 的平衡 在 神经 障碍 中的重 要性 【－ ２。 ｏ 鉴 于 Ａ ｈ 抑制 剂在 ＡＤ 治疗 中的重要 作用 ，本文对 ＡＣ 抑 制 剂类抗 Ａ 化 合物 ，尤 Ｃ Ｅ Ｅ ｈ Ｄ 其 是天 然来 源 的 ＡＣ 抑 制 剂及 其衍 生物 的研 究进展 进行 总 结和 归纳 。 Ｅ ｈ
而且也是其他形式的老年痴呆症 （ 如血管性痴呆 ， 帕金森氏痴呆症， 老年性痴呆症或与多发 性 硬化 症 、唐 氏综合症 相 关 的身体 和认 知症 状 ）持续有 效 的治疗 方法 。胆碱 酯酶 抑制 剂还 能 够有助于防￣１淀粉样 蛋白的形成 。 ３ ． 最近的调查表明， 外周的乙酰胆碱酯酶促进１淀粉样蛋 ３ ． 白的聚 集［－］ 将在 Ａ 的发 展 中发挥 重要 作用 。而且 最近 的一 项研 究表 明，通 过 使用 乙 １２ ，这 ８０ Ｄ
８ ）雌激素；９ ）海洋药物如海洋硫酸寡糖 ９ １ ０ ７ ；１ ）植物提取物：银杏叶制剂，灯盏花素，
姜 黄素 ， 白藜芦 醇 ，茶 多酚 ，香蜂 花 等 。 研 究 发现 ，衰老 、遗传 、免疫功 能异 常 、感染 、中毒 、环 境等 多个主 要相 关 的致病 因素
导致 Ａ Ｄ的病因和发展。 尽管 Ａ Ｄ是多因素引起的， 目 但 前采用的最常见的治疗方法是基于
关键词 ：阿尔茨海默 氏病 ；乙酰胆碱酯酶抑制剂 ；生物碱 ；萜类 ；木质素 中图分类号 ：Ｒ ７ ９１ 文献标识码 ：Ａ
神经 退行 性疾病 是 各种条 件 引起 的中枢神 经系 统神 经元 的慢 性破裂 和衰 退 。 众 多的退 在 行性 痴呆 症 中 ，以近 期 记忆 障碍 为主要 临床 症状 的 阿尔茨海 默 氏病 （ ｌｈｉ ｒ ｓａｅ Ａｚｅ ｍｅ’ Ｄｉ ｓ， Ｓ ｅ
杨 焱焱 ， 蒋玉仁木
（ 中南大 学 化学化工 学院，湖南 长 沙 ４ ０ ８ ） １０ ３
摘
要 ：阿尔茨海默病 （ Ｄ）是 常见 的一种神经退行性疾病 ，胆碱 能神经传递缺 陷 Ａ
是该病 的主 要病 因。Ａ Ｄ可 以通 过使用 能抑制 乙酰胆碱酯酶 （期
杨 焱焱等 ：Ａ ｈ Ｃ Ｅ抑制 剂类 抗 Ａ 药 物 的研 究进 展 Ｄ
５ ３
“ 胆碱 能 假说 ”【】 乙酰胆 碱 酯酶 抑制 剂 。该 假说 提 出，至少有 一 些 Ａ 患者 的认知 功 能下 ｌ的 ６ Ｄ 降是 由于缺 乏神 经 递质 乙酰 胆碱 引起 的，从而 影 响大脑 皮层 或海 马 区域 的胆碱 能神 经传递 ， 而 它们 在记 忆方 面 发挥重 要 作用Ｌ 所 以 ， １ 。 通过抑 制 ＡＣ Ｅ来 恢复 乙酰 胆碱 水平 不但 是 Ａ ｈ Ｄ，
第 ３ 第 ２期 ７卷 ２１ ０ ２年 ６月
广 州 化 学
Ｇｕ ｎｇ ｈ ｕ Ｃｈｅ ｉｔｙ ａ ｚｏ ｍ ｓｒ
Ｖｂ ＿ ７ ＮＯ ２ ｌ３ ． Ｊ ｕｎ． ０１ ２ ２
文 章编 号：１０ —２ Ｘ ２ １）２０ ５ ．２ ０ ９２ ０ （０ ２０ ．０ ２１
ＡＣ Ｅ抑制剂类抗 Ａ ｈ Ｄ药物的研究进展
Ａ Ｄ）是最流 行 的一种 ，它在 全世 界影 响 了超 过 ２ 的人 。人 口老龄化 将 进一 步增 加 Ａ 患 ０万 Ｄ
者 的数 目。研 究结 果显 示 ：年龄 每 增加 ５岁 ，阿尔茨海 默病 的患病率 将上 升 ２倍 ，即 ６ ０岁 人群 的 患病率 为 １ ％，而 ８ ５岁人 群 的患病 率 为 ３ ％ｕ Ｊ ２ 。 目前用 于治疗 Ａ 的药物主 要分 为 以下几 类【 ５ ）ＮＭＯＬＬＤＡ 受体拮 抗剂 ：金 刚烷 Ｄ ３Ｊ ：１ ／ 胺 （ 美金 刚 ） ）改 善胆碱 能神 经传递 药物 ：他克 林 ，盐酸 多奈 哌齐 ，氢 溴化 加兰 他敏 ，石 ；２ 杉碱 甲 ，庚烯 毒 扁豆碱 ，美 曲磷 脂 ，胆碱 和 卵磷脂 等 ；３ ）改 善脑 代谢 药物 ：吡 咯烷衍 生物 如 脑复 康 （ 巳酰 胺吡 咯烷 酮 ） ，茴拉 西坦 （ 阿尼西 坦 ） ，奥 拉西 坦 ，麦角 生物碱 类 药物 ，喜 得
抑制乙酰胆碱酯 酶的关键作用一是增强 Ａ 患者的胆碱 在大脑中的运输 ，二是减少 Ｄ 患者大脑中６样 淀粉 蛋白的聚集和神经纤维的形成。 目前对 ＡＣ Ｅ抑制剂 的研究主 ． ｈ 要集中在他克林、多奈哌齐 、加兰他敏、石杉碱 甲等 已有药物及其衍 生物 ，以及天
然产物 （ 尤其是植物 、微 生物 来源的 ）及其衍生物 。
收稿 日期：２ １ ．５０ ０ ２０ ．３ 作者 简介：杨焱焱 （９ ８ ） １８ ～ ，女 ，制药工程专业硕 士研 究生。
通讯作者：蒋玉仁 （９７ ） １６～ ，男，教授 ，博士；研究方向：心脑血管疾病药物的新药研发。
ｊ ｎ ｙ＠ｍａ ． Ｕｅｕｃ ｉ ｇｒ ａ ｉＣ ． ． ｌＳ ｄ ｎ