16章固体分散技术讲解

载药量小。不适合剂量较大的难溶性药 物。 药物处于高度分散状态，久贮易产生老 化现象（稳定性不高）。 工业化生产困难。
第二节 载体材料
• 载体材料应具备的条件：无毒、无致癌 性、不与药物发生化学变化，不影响主 药的化学稳定性、不影响药物的疗效与 含量检测、能使药物得到最佳分散状态 或缓释效果、廉价易得。
（1）分子分散
在固体溶液、共沉淀物类型的固体分散体中， 药物均可以分子形式分散于载体材料中。
（2）无定形和微晶态分散
• 在固体分散物中，药物以无定型或亚稳态的 晶型存在，处于高能状态，它们的扩散能量 很高，所以溶出速度快、可以达到速释的效 果。 • 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态 分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集 粗化，有利于药物溶出。
（3）共沉淀物
• 共沉淀物也称共蒸发物、沉淀物 ， 是由药物与载体材料二者以一定比 例形成的非结晶性无定形物。如磺 胺噻唑（ST）与PVP（1：2）共沉淀 物中，ST分子进入PVP分子的网状骨 架中，药物结晶受到PVP的抑制而形 成非结晶性无定形物。
• 常用的载体材料为多羟基化合物， 如枸橼酸、蔗糖、PVP等。 • 固体分散体的类型可因不同载体材
三、速释原理及类型
（一）速释原理 1.药物的高度分散性
在固体分散体中，药物所处的分散状态 是加快药物溶出速率的重要因素。主要有以 下两个方面：
药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微 晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物 所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分 散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。
•按晶体结构看，可分为置换型和填充型固体 溶液；按药物与载体材料的互溶情况看，可 分为完全互溶和部分互溶固体溶液。 •如果药物与载体的分子大小很接近，则一种 分子可以代替另一种分子进入其晶格结构形 成置换型固体溶液，这种固体溶液往往在两 者不同组分比例下都能形成，故而又称完全 互溶固体溶液；
•但如果药物与载体的分子大小差异较大，则 一种分子只能填充进入另一种分子晶格结构 的空隙中形成填充型固体溶液，这种固体溶 液只在特定的组分比例下形成，故而又称为 部分互溶固体溶液。

（三）肠溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类
1．纤维素类
• 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP ）、羟丙甲 纤维素酞酸酯（ HPMCP ，其商品有两种规格， 分 别 为 HP50 、 HP55 ） 以 及 羧 甲 乙 纤 维 素 （ CMEC ）等，它们不溶于胃液，但均能溶于 肠液中。 • 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使 其只在肠道中释放和吸收，使制剂获得较高的 疗效（即生物利用度较高）。 • 也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释 放，使制剂获得缓释的效果。
• PVP 对许多药物有较强的抑晶作用，用 PVP 制成固体分散体，其体外溶出度有 明显提高，在体内起效快，生物利用度 也有显著改善。 • 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的 稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药 物结晶。如尼莫地平—PVP固体分散物能 显著提高尼莫地平的体外溶出速率，但 经相对湿度75%，40℃放置三个月后，溶 出速率又回到原药的水平。
（二）缓释原理
• 用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料 为载体制备的固体分散体，不仅仅具有提高 药物的溶解能力的作用，而且具有使药物缓 慢释放作用，其释药机制与骨架型制剂缓、 控释原理相同。 • 水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技 术制备缓释固体分散体。选择适当的载体及 恰当的药物与载体的比例，可获得理想释药 速率的固体分散体。
2.固体溶液（solid solution）
是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中 而形成的固体分散体。如果将药物分子看成 溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体即可 称为固体（态）溶液。 • 因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分 散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方 面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。
料不同；
• 固体分散体的 类型还与药物同载体
材料的比例以及制备工艺等有关。
第四章 固体分散体的制备
（一）熔融法 （二）溶剂法 （三）溶剂熔融法 （四）研磨法 （五）液相中溶剂扩散法
（一）熔融法
• 将药物与载体材料混匀，加热至熔融（也可将载体加热熔 融后，再加入药物混匀），然后将熔融物在不断搅拌下迅 速冷却成固体（例如将熔融物倾倒在冰冷的不锈钢板上成 薄膜状，使熔融物骤冷成固体），然后将其干燥使变脆而 易于粉碎，进一步制成片剂、胶囊等。 • 本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多采用低熔点 的或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、poloxamer 、 枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法，以 免分解、氧化。一般来说，此法制得的固体分散体中的药 物有较高度的分散状态。 • 对易受热分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔 融或充惰性气体的方法。也可将熔融物滴入冷凝液中使之 迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体称为滴丸。 常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。
• 图中A、B分别为 A和B的 熔点； 图 简单低共熔混合物的相图 • 相Ⅰ为 A 和 B 的熔融态； • 相Ⅱ表示 A 的微晶与 A 温度T 在 B中的饱和溶液 (熔融 态)共存； B A • 相Ⅲ表示 B 的微晶与 B I：熔融态 在A中的饱和溶液 (熔融 Ⅱ Ⅲ 态)共存； E O • 相Ⅳ为固态低共熔混合 Ⅳ 物（O线为A和B共同处 于熔融状态时的最低温 度, E点为A和B处于最 低共熔点时的比例）。
3．有机酸类
• 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石 酸、胆酸、去氧胆酸等。 • 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。 • 本类不适用于对酸敏感的药物。
4．表面活性剂类
• 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧 乙烯基，是较理想的速效载体材料。其 特点是溶于水或有机溶剂、载药量大、 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。 • 最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆 188 （poloxamer188），为片状固体、毒性 小、对粘膜刺激性极小、可采用熔融法 和溶剂法制备固体分散体，可大大提高 药物的溶出速率和生物利用度。
• 常用载体材料可分为水溶性、难溶性和 肠溶性三大类。
（一）水溶性载体材料
• 常用高分子聚合物、表面活性剂、有机 酸以及糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．有机酸类 4．表面活性剂类 5．糖类与醇类 6. 其它亲水性材料
1.聚乙二醇类
• 聚乙二醇（ PEG ）是最常用的水溶性载 体之一，是一大类结晶性高分子聚合物 的总称。最常用的 PEG4000 和 PEG6000 。 最适合用于固体分散体的分子量在 1000 到20000，熔点较低（55~65℃），毒性 小 。 化 学 性 质 稳 定 （ 但 180℃ 以 上 分 解），能与多种药物配伍。不干扰药物 的含量分析。
（二）固体分散体的类型
固体分散体的分类方法： 按药物的溶出行为分为速释型、缓释型、肠 溶型。 按固体分散体的制备原理分为低共熔物、固 体溶液、共沉淀物、玻璃溶液。 固体分散体中药物的分散状态有：微晶状态、 胶体状态、分子状态、无定形状态。
（1）简单低共溶混合物（eutectic mixture）
随着B的比例，A的熔化点曲线沿着AE线下降到E点
• 如果两组分的配比不是最低共熔 组分比，则在某一温度下，先行 析出的某一成分的微晶就会在另 一种成分的熔融体中自由生长成 较大的结晶。 • 当温度进一步降低到低共熔温度 时（O线），此时产生的低共熔晶 体就会填入先析出的晶体结构空 隙中，使总体的微晶表面积大大 减小，影响增溶效果。
2．聚丙烯酸树脂类
• 主要为为含季铵基的聚丙烯酸树脂 （商品名：Eudragit，包括RL和RS等 几种型号）。 • 此类产品在肠液中不溶，在胃液中可 溶胀，广泛用于制备缓释固体分散体 的材料。 • 也可在此类固体分散体中加入 PEG 或 PVP等可调节释药速率。
3．脂质类
• 脂质类材料（如胆固醇、β-谷甾醇、 棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴 西棕榈蜡等）也可作为载体制备缓释 的固体分散体。应采用熔融法制备。 • 这些脂质类载体可降低药物的释放速 率达到缓释的目的。也可加入PVP、表 面活性剂、糖类等水溶性材料，以调 节释放速率，达到满意的缓释效果。
• 药物与载体以适当的比例配合，并在较低的 温度下熔融，可得到完全混溶的液体（液态 的固体溶液），将其速冷至最低共熔点（温 度）下，药物一般将以微晶形式均匀分散在 固体载体中。 • 为了最大程度的获得这种均匀分散的微晶体 系，关于药物与载体的用量比例，一般采用 最低共熔组分比（最低共熔点时药物与载体 之比），此时，两组分在最低共熔温度下同 时从熔融态转变成微晶态（体系），称为最 低共熔混合物。
2．聚丙烯酸树脂类
• 常用聚丙烯酸树脂Ⅱ号及Ⅲ号， 前者在pH6以上的介质中溶解，后 者在pH7以上的介质中溶解，有时 两者联合使用，可制成缓释速率 较理想的固体分散体。 • 布 洛 芬 以 Eudragit L-100 及 Eudragit S-100共沉淀物中5hr释 药50%, 8h释药近于完全。
• 药物为油类时，宜用分子量更高的 PEG 类作 载体。单用 PEG6000 作载体，则固体分散体 变软，特别是温度较高时载体发粘。
2. 聚维酮类
• 聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物、 无毒、对热稳定（150℃变色），易溶于 水和多种有机溶剂。由于熔点较高，不 宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固 体分散物。
第三篇 制剂新技术
第十六章 固体分散技术
一、概述 二、常用载体材料 三、速释原理及类型 四、固体分散体的制备 五、固体分散体的物相鉴别
第一节
概述
固体分散体（solid dispersion）系指药 物高度均匀分散在适宜的载体物质中所 形成的一种固体物质，又称固体分散体 系。 将药物制成固体分散体所采用的制剂 技术称为固体分散技术。
5．糖类与醇类
• 糖类有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等， 醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 • 它们的特点是水溶性强、毒性小， 因分子中有多个羟基，可与药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于 剂量小、熔点高的药物，尤以甘露 醇为最佳。