16章固体分散技术讲解

（二）固体分散体的类型
固体分散体的分类方法： 按药物的溶出行为分为速释型、缓释型、肠 溶型。 按固体分散体的制备原理分为低共熔物、固 体溶液、共沉淀物、玻璃溶液。 固体分散体中药物的分散状态有：微晶状态、 胶体状态、分子状态、无定形状态。
（1）简单低共溶混合物（eutectic mixture）
2.固体溶液（solid solution）
是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中 而形成的固体分散体。如果将药物分子看成 溶质，载体看成是溶剂，则此类分散体即可 称为固体（态）溶液。 • 因为固体溶液中的药物以分子状态存在，分 散程度高、表面积大，所以在改善溶解度方 面比下述的低共熔混合物具有更好的效果。
随着B的比例，A的熔化点曲线沿着AE线下降到E点
• 如果两组分的配比不是最低共熔 组分比，则在某一温度下，先行 析出的某一成分的微晶就会在另 一种成分的熔融体中自由生长成 较大的结晶。 • 当温度进一步降低到低共熔温度 时（O线），此时产生的低共熔晶 体就会填入先析出的晶体结构空 隙中，使总体的微晶表面积大大 减小，影响增溶效果。
2．聚丙烯酸树脂类
• 常用聚丙烯酸树脂Ⅱ号及Ⅲ号， 前者在pH6以上的介质中溶解，后 者在pH7以上的介质中溶解，有时 两者联合使用，可制成缓释速率 较理想的固体分散体。 • 布 洛 芬 以 Eudragit L-100 及 Eudragit S-100共沉淀物中5hr释 药50%, 8h释药近于完全。
第三篇 制剂新技术
第十六章 固体分散技术
一、概述 二、常用载体材料 三、速释原理及类型 四、固体分散体的制备 五、固体分散体的物相鉴别
第一节
概述
固体分散体（solid dispersion）系指药 物高度均匀分散在适宜的载体物质中所 形成的一种固体物质，又称固体分散体 系。 将药物制成固体分散体所采用的制剂 技术称为固体分散技术。
•按晶体结构看，可分为置换型和填充型固体 溶液；按药物与载体材料的互溶情况看，可 分为完全互溶和部分互溶固体溶液。 •如果药物与载体的分子大小很接近，则一种 分子可以代替另一种分子进入其晶格结构形 成置换型固体溶液，这种固体溶液往往在两 者不同组分比例下都能形成，故而又称完全 互溶固体溶液；
•但如果药物与载体的分子大小差异较大，则 一种分子只能填充进入另一种分子晶格结构 的空隙中形成填充型固体溶液，这种固体溶 液只在特定的组分比例下形成，故而又称为 部分互溶固体溶液。
• 图中A、B分别为 A和B的 熔点； 图 简单低共熔混合物的相图 • 相Ⅰ为 A 和 B 的熔融态； • 相Ⅱ表示 A 的微晶与 A 温度T 在 B中的饱和溶液 (熔融 态)共存； B A • 相Ⅲ表示 B 的微晶与 B I：熔融态 在A中的饱和溶液 (熔融 Ⅱ Ⅲ 态)共存； E O • 相Ⅳ为固态低共熔混合 Ⅳ 物（O线为A和B共同处 于熔融状态时的最低温 度, E点为A和B处于最 低共熔点时的比例）。
3．有机酸类
• 常用的有枸橼酸、琥珀酸、酒石 酸、胆酸、去氧胆酸等。 • 此类载体材料的分子量较小，易 溶于水而不溶于有机溶剂。 • 本类不适用于对酸敏感的药物。
4．表面活性剂类
• 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧 乙烯基，是较理想的速效载体材料。其 特点是溶于水或有机溶剂、载药量大、 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶。 • 最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆 188 （poloxamer188），为片状固体、毒性 小、对粘膜刺激性极小、可采用熔融法 和溶剂法制备固体分散体，可大大提高 药物的溶出速率和生物利用度。
• 固体分散技术的特点是提高难溶性药物 的溶出速率和溶解度，以提高药物的吸 收和生物利用度。 • 难溶性药物通常是以分子、胶态、微晶 或无定形状态分散在另一种水溶性、或 难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 • 固体分散体可看做是中间体，用以制备 药物的 速释或缓释制剂，也可制备肠 溶制剂。
制成固体分散体的特点：
2．聚丙烯酸树脂类
• 主要为为含季铵基的聚丙烯酸树脂 （商品名：Eudragit，包括RL和RS等 几种型号）。 • 此类产品在肠液中不溶，在胃液中可 溶胀，广泛用于制备缓释固体分散体 的材料。 • 也可在此类固体分散体中加入 PEG 或 PVP等可调节释药速率。
3．脂质类
• 脂质类材料（如胆固醇、β-谷甾醇、 棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴 西棕榈蜡等）也可作为载体制备缓释 的固体分散体。应采用熔融法制备。 • 这些脂质类载体可降低药物的释放速 率达到缓释的目的。也可加入PVP、表 面活性剂、糖类等水溶性材料，以调 节释放速率，达到满意的缓释效果。
（3）共沉淀物
• 共沉淀物也称共蒸发物、沉淀物 ， 是由药物与载体材料二者以一定比 例形成的非结晶性无定形物。如磺 胺噻唑（ST）与PVP（1：2）共沉淀 物中，ST分子进入PVP分子的网状骨 架中，药物结晶受到PVP的抑制而形 成非结晶性无定形物。
• 常用的载体材料为多羟基化合物， 如枸橼酸、蔗糖、PVP等。 • 固体分散体的类型可因不同载体材
料不同；
• 固体分散体的 类型还与药物同载体
材料的比例以及制备工艺等有关。
第四章 固体分散体的制备
（一）熔融法 （二）溶剂法 （三）溶剂熔融法 （四）研磨法 （五）液相中溶剂扩散法
（一）熔融法
• 将药物与载体材料混匀，加热至熔融（也可将载体加热熔 融后，再加入药物混匀），然后将熔融物在不断搅拌下迅 速冷却成固体（例如将熔融物倾倒在冰冷的不锈钢板上成 薄膜状，使熔融物骤冷成固体），然后将其干燥使变脆而 易于粉碎，进一步制成片剂、胶囊等。 • 本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多采用低熔点 的或不溶于有机溶剂的载体材料，如PEG类、poloxamer 、 枸橼酸、糖类等，但不耐热的药物和载体不宜用此法，以 免分解、氧化。一般来说，此法制得的固体分散体中的药 物有较高度的分散状态。 • 对易受热分解、升华及多晶型转换的药物，可采用减压熔 融或充惰性气体的方法。也可将熔融物滴入冷凝液中使之 迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体称为滴丸。 常用冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。
• 常用载体材料可分为水溶性、难溶性和 肠溶性三大类。
（一）水溶性载体材料
• 常用高分子聚合物、表面活性剂、有机 酸以及糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．有机酸类 4．表面活性剂类 5．糖类与醇类 6. 其它亲水性材料
1.聚乙二醇类
• 聚乙二醇（ PEG ）是最常用的水溶性载 体之一，是一大类结晶性高分子聚合物 的总称。最常用的 PEG4000 和 PEG6000 。 最适合用于固体分散体的分子量在 1000 到20000，熔点较低（55~65℃），毒性 小 。 化 学 性 质 稳 定 （ 但 180℃ 以 上 分 解），能与多种药物配伍。不干扰药物 的含量分析。
三、速释原理及类型
（一）速释原理 1.药物的高度分散性
在固体分散体中，药物所处的分散状态 是加快药物溶出速率的重要因素。主要有以 下两个方面：
药物以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微 晶态以及无定形态在载体材料中存在，药物 所处分散状态不同溶出速率也不同，分子分 散时溶出最快，其次为无定形，而微晶最慢。
（三）肠溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类
1．纤维素类
• 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP ）、羟丙甲 纤维素酞酸酯（ HPMCP ，其商品有两种规格， 分 别 为 HP50 、 HP55 ） 以 及 羧 甲 乙 纤 维 素 （ CMEC ）等，它们不溶于胃液，但均能溶于 肠液中。 • 可用于制备胃中不稳定药物的固体分散体，使 其只在肠道中释放和吸收，使制剂获得较高的 疗效（即生物利用度较高）。 • 也可于制备缓释的固体分散体，控制药物的释 放，使制剂获得缓释的效果。
2. 载体材料
载体材料对药物溶出的促进作用 （1）载体材料提高药物溶解度 （2）载体材料对药物有抑晶作用 （3）载体材料保证药物的高度分散性 （4）载体材料可提高药物的可润湿性 • 药物和载体材料（如PVP）在溶剂蒸发过 程中，由于氢键、络合作用使粘度增大。 载体材料能抑制药物晶核的形成及成长， 使药物成为非结晶性无定形态分散于载体 材料中，得共沉淀物。
5．糖类与醇类
• 糖类有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等， 醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 • 它们的特点是水溶性强、毒性小， 因分子中有多个羟基，可与药物以 氢键结合生成固体分散体，适用于 剂量小、熔点高的药物，尤以甘露 醇为最佳。
6．其它亲水性材料
• 一些常用的固体制剂优良辅料，如改 性淀粉、微晶纤维素、淀粉、低粘度 HPMC、胃溶性聚丙烯酸树脂以及微粉 硅胶等也可用作固体分散体的载体。 • 它们具有良好的亲水性，除起到药物 的分散作用外，本身还是优良的润湿 剂、分散剂、助流剂或崩解剂。 此 类固体分散体可采用溶剂分散法制备。
• PVP 对许多药物有较强的抑晶作用，用 PVP 制成固体分散体，其体外溶出度有 明显提高，在体内起效快，生物利用度 也有显著改善。 • 但PVP易吸湿，制成的固体分散物对湿的 稳定性差，贮存过程中易吸湿而析出药 物结晶。如尼莫地平—PVP固体分散物能 显著提高尼莫地平的体外溶出速率，但 经相对湿度75%，40℃放置三个月后，溶 出速率又回到原药的水平。
（1）分子分散
在固体溶液、共沉淀物类型的固体分散体中， 药物均可以分子形式分散于载体材料中。
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（2）无定形和微晶态分散
• 在固体分散物中，药物以无定型或亚稳态的 晶型存在，处于高能状态，它们的扩散能量 很高，所以溶出速度快、可以达到速释的效 果。 • 药物分散于载体材料中可以两种或多种状态 分散。载体材料可阻止已分散的药物再聚集 粗化，有利于药物溶出。
• 药物与载体以适当的比例配合，并在较低的 温度下熔融，可得到完全混溶的液体（液态 的固体溶液），将其速冷至最低共熔点（温 度）下，药物一般将以微晶形式均匀分散在 固体载体中。 • 为了最大程度的获得这种均匀分散的微晶体 系，关于药物与载体的用量比例，一般采用 最低共熔组分比（最低共熔点时药物与载体 之比），此时，两组分在最低共熔温度下同 时从熔融态转变成微晶态（体系），称为最 低共熔混合物。
（二）难溶性载体材料
1．纤维素类 2．聚丙烯酸树脂类 3．脂质类
1．纤维素类
常用的是乙基纤维素（ EC ），它只能 溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等有机溶剂、 无毒、无药理活性，是一种理想的不溶 性载体材料。多采用溶剂分散法制备 （乙醇为溶剂）缓释的固体分散体：
EC的用量和粘度对药物的释放速率均有影 响，尤其是EC的用量影响更大；药物释放 的机理是扩散控制。 加入 HPC 、 PEG 、 PVP 等水溶性物质作致孔 剂可以调节释药速率，获得更为理想的缓 控释效果。
• • • • • 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率； 控制药物释放； 掩盖药物的不良嗅味和刺激性； 使液体药物固体化； 利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化 增加药物的稳定性。 • 将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分 散剂，可使药物具有缓释或肠溶特性，可降低药 物的毒副作用。
固体分散体的缺点：
• 药物为油类时，宜用分子量更高的 PEG 类作 载体。单用 PEG6000 作载体，则固体分散体 变软，特别是温度较高时载体发粘。
2. 聚维酮类
• 聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物、 无毒、对热稳定（150℃变色），易溶于 水和多种有机溶剂。由于熔点较高，不 宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固 体分散物。
载药量小。不适合剂量较大的难溶性药 物。 药物处于高度分散状态，久贮易产生老 化现象（稳定性不高）。 工业化生产困难。
第二节 载体材料
• 载体材料应具备的条件：无毒、无致癌 性、不与药物发生化学变化，不影响主 药的化学稳定性、不影响药物的疗效与 含量检测、能使药物得到最佳分散状态 或缓释效果、廉价易得。
（二）缓释原理
• 用水不溶性聚合物、肠溶性材料、脂质材料 为载体制备的固体分散体，不仅仅具有提高 药物的溶解能力的作用，而且具有使药物缓 慢释放作用，其释药机制与骨架型制剂缓、 控释原理相同。 • 水溶性药物及难溶性药物均可用固体分散技 术制备缓释固体分散体。选择适当的载体及 恰当的药物与载体的比例，可获得理想释药 速率的固体分散体。