Nrf2-ARE信号通路与2型糖尿病心肌病的相关研究
白藜芦醇预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中Nrf2-ARE通路的影响
白藜芦醇预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中Nrf2-ARE通路的影响白藜芦醇预处理对糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤中Nrf2/ARE通路的影响摘要：心肌缺血再灌注（I/R）损伤是心脏疾病中的常见并发症，糖尿病患者特别容易受到心肌I/R损伤的影响。
本研究旨在探究白藜芦醇（Resveratrol）预处理对糖尿病大鼠心肌I/R损伤中Nrf2/ARE通路的影响。
方法：将32只雄性SD大鼠随机分为四组：正常对照组（C组）、糖尿病模型组（D组）、白藜芦醇预处理组（R组）和白藜芦醇预处理+糖尿病组（RD组）。
通过链脔菌脂聚糖（LPS）注射和高脂饮食诱导建立糖尿病大鼠模型。
采用逆行心内膜冠状动脉灌注，制造心肌I/R损伤模型。
采用免疫荧光染色和Western blotting技术检测组织样本中的Nrf2、HO-1和NQO1的表达水平。
结果：在I/R损伤诱导后，R组和RD组的心肌缺血面积显著较D组减少（P<0.01），提示白藜芦醇预处理可以降低糖尿病大鼠的心肌I/R损伤程度。
与D组相比，R组和RD组的Nrf2、HO-1和NQO1的表达水平显著上调（P<0.05或P<0.01），且RD组的上调幅度较R组更为显著（P<0.05）。
此外，R组和RD组的丙二醛（MDA）含量较D组显著降低（P<0.05或P<0.01），说明白藜芦醇预处理有抗氧化作用。
结论：白藜芦醇预处理可以减轻糖尿病大鼠心肌缺血再灌注损伤，并通过上调Nrf2/ARE通路中的HO-1和NQO1的表达水平增强抗氧化应激能力。
因此，白藜芦醇可能成为预防糖尿病患者心肌I/R损伤的潜在治疗药物。
关键词：白藜芦醇，糖尿病，心肌缺血再灌注损伤，Nrf2/ARE通路，HO-1，NQO1引言心脏疾病是全球主要的死亡原因之一，糖尿病是心脏病发病和心肌缺血再灌注（I/R）损伤的重要风险因素。
心肌I/R损伤是指在缺血状态下心肌供氧不足，再灌注时产生的一系列复杂生物化学反应引起的心肌细胞损伤。
Nrf2／ARE 通路在抗病原生物感染中的作用研究进展
ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｄ ｉ ｒ ｅ ｃ ｔ ｌ ｙ ｏ ｒ ｂ ｙ ｉ ｎ ｄ ｕ ｃ ｉ ｎ ｇ ｈ ｏ ｓ ｔ ｃ ｅ ｌ ｌ ｓ ｆ ｏ ｒ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ（ Ｒ Ｏ Ｓ ） ， ｌ ｅ ａ ｄ ｉ ｎ ｇ ｔ ｏ ａ ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｉ ｎ ｇ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｏ ｎ ｏ ｆ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｃ —
Ａｄｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｓ ｉ ｎ ｐｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｒ ｏ ｌ ｅ ｏ ｆ Ｎｒ ｆ ２ ／ ＡＲＥ ｄ ｕｒ ｉ ｎｇ ｐａ ｔ ｈｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃ ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ
ＯＵ Ｇｕ ａ ｎ ｇ — ｌ ｉ ，ＺＨＵ Ｃｕ ｉ — ｍｉ ｎｇ
ｔ ｉ ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｎ ｔ ｅ ｎ ｚ ｙ ｍｅ ｓ ａ ｎ ｄ ｐ ｈ ａ ｓ ｅⅡ ｄ ｅ ｔ ｏ ｘ ｉ ｆ ｙ ｉ ｎ ｇ ｅ ｎ ｚ ｙ ｍｅ ，ｗｈ ｉ ｃ ｈ ｐ ｌ ａ ｙ ａ ｎ ｉ ｍｐ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎ ｃ ｅ ｌ ｌ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ．Ｏ ｘ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｓ ｔ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｓ ａ ｎ
Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ Ｐ ａ ｔ ｈ ｏ ｇ ｅ ｎ ｉ ｃ Ｂ ｉ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ｆ ｏ Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ， Ｈ ｅ ｎ ｇ ｙ ａ ｎ ｇ ４ ２ １ ０ ０ ０ ， Ｈ ｕ ｎ ａ ｎ Ｐ ｒ ｏ ｖ ｉ ｎ ｃ ｅ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ
欧 广利 综述 ； 朱翠 明 审校
南 华 大 学 医学 院病 原 生 物 学 研 究 所 ， 湖南 衡 阳 ４ ２ １ ０ ０ １
Keap1-Nrf2／ARE信号通路介导黄连素调节氧化应激改善小鼠糖尿病肾病
文 献 标 识 码 Ａ
Ｅｆ ｆｅ ｃ ｔ ｏ ｆ Ｂｅ ｒ ｂｅ ｒ ｉ ｎ ｅ Ｏ ｉ ｌ Ｄｉ ａ ｂｅ ｔ ｉ ｃ Ｎｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｐａ ｔ ｈｙ ｖ ｉ ａ Ｋｅ ａ ｐ ｌ —Ｎｒ Ｉ ２／ ＡＲＥ Ｐａ ｔ ｈｗａ ｙ Ｒｅ ｓ ｉ ｓ ｔ Ｏｘ ｉ ｄ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｓｔ ｒ ｅ ｓ ｓ ． Ｓｈ ｅ ｎ ｇ Ｄｏ ｎ ｇｑ ｉ ｎ． Ｐｈａ ｒ ｍａ ｃ ｙ Ｄｅ ｐ ａｒ ｔ —
清 中相 应 指 标 ； 检测 肾脏中活性氧 （ Ｒ Ｏ Ｓ ） 及超氧 化物歧 化酶 （ Ｓ Ｏ Ｄ ） 水平， Ｋ ｅ ｌ ｃ ｈ样 环 氧 氯 丙 烷 相 关 蛋 白 一１ （ Ｋ ｅ ａ ｐ １ ） 、 核 因子 Ｅ ２ 相关 因子 ２ （ Ｎ ｒ ｆ ２ ） 及 还 原 型 辅 酶 Ⅱ氧 化 酶 ４ （ Ｎ Ｏ Ｘ ４ ） 蛋 白表 达 ； 检测 ２ ４ ｈ尿 蛋 白等 指 标 。结 果 黄 连 素 可 显 著 降 低 Ｄ Ｎ小 鼠血 糖 ，
・
论
善 ・Байду номын сангаас
Ｊ Ｍ ｅ ｌ ａ Ｒ ｅ ｓ ， Ａ ｕ ｇ ２ ０ １ ７ ， Ｖ ｏ １ ． ４ ６ Ｎ ｏ ． ８
Ｋｅ ａ ｐ ｌ—Ｎｒ ｆ ２ ／ Ａ Ｒ Ｅ 信 号 通 路 介 导 黄 连 素 调 节 氧 化 应 激 改 善 小 鼠 糖 尿 病 肾 病
盛 冬 琴
ｃ ｏ ｕ ｌ ｄ ｓ ｉ ｇ ｎｉ ｉｃ ｆ ａ ｎ ｔ ｌ ｙ ｄｅ ｃｒ ｅ ａ ｓ ｅ ｔ ｈｅ ｆ ａ ｓ ｔ ｉ ｎｇ ｂ ｌ ｏ ｏ ｄ ｇ ｌ ｕｃ ｏ ｓ ｅ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ，ｉ ｎｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｅ ｔ ｈｅ ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕｃ ｔ ｉ ｏｎ， ａ ｎｄ ｒ ｅ ｄ ｕｃ ｅ ｔ ｈｅ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ｏ ｆ ２ ４ ｈ ｕ ｒ ｉ ｎ ｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ，
谷胱甘肽代谢途径的调控及其在代谢性疾病中的应用
谷胱甘肽代谢途径的调控及其在代谢性疾病中的应用谷胱甘肽（glutathione，GSH）是一种重要的三肽化合物，在人体内广泛存在，是人体最重要的氧化还原剂和抗氧化剂之一。
其结构为L-谷氨酸，L-半胱氨酸和甘氨酸的三肽化合物，经过严格的代谢途径调节后才能维持其稳定的浓度。
本文主要讨论谷胱甘肽代谢途径的调节及其在代谢性疾病中的应用。
一、谷胱甘肽代谢途径的调节谷胱甘肽代谢途径的调节与谷胱甘肽的生物学作用密切相关。
目前已有多种调节机制被发现，包括基因水平、转录后修饰、蛋白质水平和代谢产物水平调节等。
1. 基因水平调节谷胱甘肽代谢途径的基因调控主要包括调节合成、降解和再生的基因表达。
Nrf2-ARE信号途径是目前最为研究的基因水平调控途径之一。
当机体受到氧化应激的侵袭时，Nrf2转录因子通过结合它的靶基因ARE序列活化了多个谷胱甘肽氧化还原酶家族成员的基因表达，并调节相关的转录因子和抗氧化酶基因表达，从而增强细胞自身的抗氧化能力。
2. 转录后修饰小RNA分子是调节谷胱甘肽代谢途径的另一种行之有效的方式。
已有研究证实，miR-27a和miR-433可以通过抑制GCLC和GCLM基因的表达来降低谷胱甘肽合成。
此外，磷酸化修饰也是一种效果显著的后转录调控方式。
蛋白激酶C （PKC）是一种已知可以促进GCLC或GSS基因表达的蛋白激酶。
而Nrf2氧化修饰则可降低其在核内的半衰期从而影响细胞内的GSH水平。
3. 蛋白质水平调节抗氧化酶作为细胞内谷胱甘肽合成的重要组成部分，其蛋白质水平的调节则与谷胱甘肽的合成和降解有关。
S-glutathionylation是一种调节抗氧化酶活性的新型方式，它通过GSH与蛋白质半胱氨酸残基形成耦合物来影响蛋白质的活性。
GSH合成增加可增加细胞内的活性抗氧化酶的水平。
而谷氨酰基转移酶（GGT）则是一种将细胞外谷胱甘肽降解为氨基酸的酶，可以通过影响GSH的水平进而调节抗氧化能力。
4. 代谢产物水平调节NADPH是维持谷胱甘肽合成的关键因子，NADPH水平的调节可以直接影响谷胱甘肽的合成。
Nrf2-ARE信号通路：糖尿病及其并发症防治的新靶点
Ｋｅａｐ１ 蛋白中包含有几个活性半胱氨酸残基，它们作为细 胞内氧化还原状态的感受器，可充当 Ｎｒｆ２ 的负调节〔３２〕 。 当暴 露于各种内源性或外源性活性氧分子中时，Ｋｅａｐ１ 蛋白中的活 性半胱氨酸残基结构被改变，导致 Ｎｒｆ２ 从 Ｋｅａｐ１ ／Ｎｒｆ２ 复合体 中解离或者诱导 Ｋｅａｐ１ 发生构象变化，使新合成的 Ｎｒｆ２ 免于被 蛋白酶体降解，从而促进 Ｎｒｆ２ 由细胞质向细胞核的转移〔３３，３４〕 。 在核内，Ｎｒｆ２ 与其他的转录因子（如小的 Ｍａｆ 蛋白）形成异二聚 体，促进 Ｎｒｆ２ 结合到位于启动子区域的 Ｎｒｆ２ 靶基因（ 如顺式调 节因子 ＡＲＥ 或亲电子）反应元件上，增加第Ⅱ阶段解毒及抗氧 化酶〔如谷胱甘肽 Ｓ－转移酶（ＧＳＴ）、超氧化物歧化酶（ ＳＯＤ）、过 氧化氢酶（ ＣＡＴ） 、谷胱甘肽过氧化物酶（ ＧＰｘ） 、ＮＡＤ（ Ｐ） Ｈ：醌氧 化还原酶－１ （ ＮＱＯ１） 和血红素加氧酶－１ （ ＨＯ－１ ） 等〕 基因的表 达 。 〔３５，３６〕
12 Ｃｈｅｎ Ｌ，Ｍａｇｌｉａｎｏ ＤＪ，Ｚｉｍｍｅｔ ＰＺ．Ｔｈｅ ｗｏｒｌｄｗｉｄｅ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｙｐｅ ２ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ－ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ〔 Ｊ〕 ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｅｎｄｏｃｒｉ－ ｎｏｌ，２０１２ ；８ ：２２８ －３６．
NRF2与糖尿病心肌病发病机制的研究进展
ＡＧＥ受 体特 异性 结 合 ， 结 合 后 的 ＡＧＥ受 体 可 以诱
导以上 细胞 产 生 活 性 氧 （ ｒ ｅ ａ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ｓ ｐ ｅ ｃ ｉ ｅ ｓ Ｒ０ Ｓ ） ， 进而 激 活 核 因子一 Ｋ Ｂ（ ｎ ｕ ｃ ｌ ｅ ａ ｒ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ— Ｉ ｃ Ｂ ＮＦ 一
糖 尿 病心 肌病 （ Ｄｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｉ ｃ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｍｙ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｉ ｅ ｓ
合 。第 三 、 经 修饰 后 的血浆 蛋 白转 变 成 ＡＧＥ ｓ ， 并 与
巨噬细胞 、 血 管平 滑 肌 细胞 及 血 管 内皮 细 胞 表 面 的
Ｄ Ｃ Ｍ） 是糖 尿病 的主要并 发 症 ， 目前 ， 因糖 尿 病 心肌 损 害发 生心 力衰 竭 的 比率 接 近 ３ ０ ， 心力 衰 竭 已成
包 含多 种 亚型 ， 在 多种 细 胞 功 能 及 信 号传 导通 路 中 起 到关 键作 用 ］ ． 血糖 水平 升高 时 ， 可 以通过 线粒 体
过氧 化诱 导 Ｐ ＫＣ 的激 活 ＿ １ 。Ｐ ＫＣ 的激 活 可 以促
进 纤 连蛋 白 （ ｆ ｉ ｂ ｒ ｏ ｎ ｅ ｃ ｔ ｉ ｎ Ｆ Ｎ） 和 转 化 生 长 因子 ｐ （ ｔ ｒ ａ ｎ ｓ ｆ ｏ ｒ ｍｉ ｎ ｇ ｇ ｒ ｏ ｗｔ ｈ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ Ｂ ＴＧＦ － ￣ ） 等 因 子 的过 度表 达 ， 从 而 导致 心肌 肥大 及纤 维化 的发 生ｕ ¨。 １ ． ２ 氧 化应 激是 糖尿 病心 肌病 的 中枢环 节
的改 变 。 。 １ ． １ ． ２ 增 加 细胞 内 高级 糖 基 化 终 产 物 （ Ａｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｇ ｌ ｙ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｅ ｎ ｄ ｐ ｒ ｏ ｄ ｕ ｃ ｔ ｓ ＡＧＥ ｓ ） 生 成 ＡＧ Ｅｓ 是 脂类
Keap1-Nrf2-ARE信号通路及其激活剂的研究进展
收稿日期：２０１９－０７－１０，修回日期：２０１９－０８－１７ 基金项 目：甘 肃 中 医 药 大 学 引 进 人 才 科 研 启 动 基 金 项 目 （Ｎｏ
２０１６ＹＪＲＣ－０４）；甘肃省高 校 中 （藏 ）药 化 学 与 质 量 研 究 省级重点实验室开放基金项目（Ｎｏｚｚｙ－２０１６－０５） 作者简介：姚 娟（１９８７－），女，博士，副教授，研究方向：药理学，Ｅ ｍａｉｌ：ｙａｏｊｕａｎ０５＠１６３．ｃｏｍ
Ｆｉｇ２ ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｏｍａｉｎｓｉｎＮｒｆ２ Ｔｈｅｒｅａｃｔｉｖｅｋｅｙｃｙｓｔｅｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓａｒｅｍａｒｋｅｄｗｉｔｈ（）
Ｆｉｇ１ ＯｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｏｍａｉｎｓｉｎＫｅａｐ１ Ｔｈｅｒｅｄｏｘｓｅｎｓｉｔｉｖｅｃｙｓｔｅｉｎｅｒｅｓｉｄｕｅｓａｒｅｍａｒｋｅｄｗｉｔｈ（）
１．２ Ｎｒｆ２ Ｎｒｆ２是 ｂＺｉｐ转录因子和 ＣＮＣ转录因子家族中 的一员，人类 Ｎｒｆ２蛋白含有 ６０５个氨基酸残基，组成从 Ｎｅｈ１ 到 Ｎｅｈ６的 ６个保守结构域，如 Ｆｉｇ２所示［４］。Ｎｅｈ１具有 ｂＺ ｉｐ序列，负责与 Ｍａｆ蛋白的异源二聚化，Ｎｒｆ２Ｍａｆ二聚体可 以结合在 ＡＲＥ上，诱导基因的表达。在 Ｎ末端，Ｎｅｈ２区域 包含 ＤＬＧ和 ＥＴＧＥ序列，可以结合在 Ｋｅａｐ１的 Ｋｅｌｃｈ区域 上，负性调 控 Ｎｒｆ２的 转 录 活 性。Ｎｅｈ３区 域 位 于 Ｃ末 端， Ｎｅｈ４和 Ｎｅｈ５可以通过结合到组蛋白乙酰转移酶上，调解 Ｎｒｆ２的反式激活。Ｎｅｈ６对 Ｎｒｆ２具有不依赖于 Ｋｅａｐ１的负性 调控作用［４］。人类 Ｎｒｆ２蛋白上含有 ６种半胱氨酸残基，半 胱氨 酸 （Ｃｙｓ１８３、Ｃｙｓ５０６）和 另 外 ２个 关 键 氨 基 酸 残 基 （Ｓｅｒ４０、Ｔｙｒ５６８）也可以通过氧化磷酸化，调控 Ｎｒｆ２的定位和
nrf2信号通路
NRF2信号通路NRF2（核因子E2相关因子2）是一种重要的转录因子，它在细胞内发挥着关键的保护性作用。
本文将介绍NRF2信号通路的结构、功能及调控机制，并探讨其在细胞内的重要作用。
结构NRF2基因编码的蛋白质包含大约605个氨基酸，具有多个功能域。
其中包括N-末端的转录激活域（Neh2）和核心的基因转录调控域（Neh1）。
Neh2域是NRF2信号通路中的关键结构，其含有几个关键的氨基酸残基，包括Serine40，这些残基在NRF2的活性和稳定性中发挥着重要作用。
功能NRF2信号通路在细胞内的主要功能是调节抗氧化反应。
当细胞受到氧化应激或其他损伤时，NRF2被激活并迁移到细胞核，结合靶基因的抗氧化应激元件（ARE），启动一系列抗氧化基因的转录，例如抗氧化酶和热休克蛋白等。
这些基因产物可以清除自由基和其他有害分子，从而保护细胞免受氧化应激的损伤。
此外，NRF2信号通路还参与调节细胞的代谢平衡、炎症反应和细胞增殖等生理过程。
该通路在疾病发生和发展中也扮演着重要的角色，如炎症性疾病、癌症和神经系统疾病等。
调控机制NRF2信号通路受到多种内外因素的调控。
在正常情况下，NRF2蛋白通过与其结合的Kelch-like ECH-associated protein 1（KEAP1）保持不活跃状态。
当受到氧化应激或其他刺激时，NRF2与KEAP1结合被破坏，NRF2蛋白得以稳定并迁移到细胞核。
在细胞核中，NRF2与其他共激活因子协同作用，启动靶基因的转录。
此外，磷酸化、泛素化等修饰也能影响NRF2信号通路的活性。
一些蛋白激酶通过磷酸化作用能够促进或抑制NRF2的活性，而泛素化酶则通过降解NRF2蛋白来调节其在细胞内的水平。
作用机制NRF2信号通路通过调节一系列抗氧化基因的表达，保持细胞内的氧化平衡。
这种调控机制对于细胞的健康和生存至关重要。
另外，NRF2还能影响细胞的代谢平衡和炎症反应，从而参与多种生理过程的调控。
Nrf2-ARE通路在大鼠心肌细胞缺氧乳化异氟醚后处理中作用的研究的开题报告
Nrf2-ARE通路在大鼠心肌细胞缺氧乳化异氟醚后处
理中作用的研究的开题报告
摘要：心肌缺血和再灌注损伤（IR）是心血管疾病的主要原因之一。
异氟醚被广泛使用以减少心肌IR损伤。
异氟醚通过活化核因子-E2-相关
因子2-抗氧化反应元件（Nrf2-ARE）信号通路来减轻IR损伤。
然而，关于Nrf2-ARE通路在心肌缺氧乳化异氟醚后处理中对局部一氧化氮（NO）、超氧化物阴离子（O2-）和丙二醛（MDA）的调控机制研究较少。
因此，本研究旨在探讨Nrf2-ARE信号通路在异氟醚治疗对大鼠心肌细胞IR中
的作用，以及其对心肌细胞内NO、O2-和MDA的调节作用。
研究内容：选取正常大鼠心肌细胞和经IR处理的大鼠心肌细胞，将它们分为四组：对照组、IR组、异氟醚处理IR组和dimethyl sulfoxide （DMSO）处理IR组。
通过Western blot检测Nrf2蛋白的表达、荧光实时定量PCR检测Nrf2、HO-1和NQO1的基因表达水平，同时也利用ELISA检测NO、O2-和MDA的水平。
最后，进行荧光显微镜观察核的变化情况。
期望结果：我们预计经过异氟醚后处理的大鼠心肌细胞组在Nrf2-ARE通路活性、NO、O2-、MDA水平和细胞核形态方面的变化是明显的。
创新意义：本研究的结果可能有助于揭示Nrf2-ARE信号通路在心肌缺氧乳化异氟醚后处理中的作用机制，为心肌IR损伤的治疗提供新思路
和实验依据。
Nrf2ARE通路在抗病原生物感染中的作用研究进展
Nrf2/ARE通路在抗病原生物感染中的作用研究进展欧广利综述；朱翠明审校南华大学医学院病原生物学研究所，湖南衡阳421001摘要：氧化应激反应是病原生物感染并致病的重要环节,病原生物感染可诱导宿主细胞产生大量的活性氧（ROS）或直接激活Nrf2/ARE通路，产生一系列保护性蛋白，保护宿主细胞抵抗氧化应激损伤。
转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）是宿主细胞调节抗氧化应激的一种关键转录因子，可与抗氧化反应元件（ARE）相互作用，诱导抗氧化酶/Ⅱ相解毒酶基因的表达，从而在细胞保护防御中发挥重要作用。
Nrf2的表达活性与病原生物感染密切相关，本文将综述Nrf2/ARE通路在抗病原生物感染中的最新研究。
关键词：Nrf2/ARE通路；抗感染；病原生物中图分类号：R392.11文献标志码：A 文章编号：1005-5673（2014）Advances in protective role of Nrf2 / ARE during pathogenic infectionOU Guang-li, ZHU Cui-mingInstitute of Pathogenic Biology, University of South China, Hengyang 421000, Hunan Prouince ,ChinaCorresponding author: ZHU Cui-ming，E-mail: cuiming_zhu@ Abstract：Nuclear transcription factor E2-related factor 2 (Nrf2) is a key regulator in antioxidant defense response in host cells. Nrf2 shares in common a cis-acting enhancer sequence termed antioxidant response element (ARE) that includes antioxidant enzymes and phase Ⅱ detoxifying enzyme, which play an important role in cell protection. Oxidative stress is an important part of the pathogenic infection. Pathogen infection can activate Nrf2 / ARE signaling pathways to develop the product directly or by inducing host cells for reactive oxygen species (ROS), leading to a increasing expression of protective protein and protect the host cell from oxidative damage. The expression of Nrf2 has a cruicial relationship with pathogen infection, this article will review the Nrf2 / ARE pathways in the latest research of anti- pathogen infection.Keyword：Nrf2/ARE pathway; Anti-infection; Pathogen核因子相关因子2( Nuclear factor E2-related factor 2, Nrf2)是调控抗氧化应激的一种关键转录因子，并广泛表达于人类所有组织。
Keap1-Nrf2-ARE信号通路与2型糖尿病氧化应激相关性研究进展
Keap1-Nrf2-ARE信号通路与2型糖尿病氧化应激相关性研究进展宋媛;李虹;闫海震;赵仓焕;欧仕益【期刊名称】《中国老年学杂志》【年(卷),期】2015(0)10【摘要】研究表明糖尿病(DM)病因和发病机制与遗传、环境、病毒感染、肥胖、种族、营养物质代谢和内分泌失调等因素有关〔1,2〕。
Keap1-Nrf2-ARE信号通路是近年来抗氧化研究领域的热点,以Keap1-Nrf2-ARE信号通路介导多种抗氧化基因和Ⅱ相解毒酶的转录,被认为是抗氧化机制中最重要的通路。
激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路,减少活性氧(ROS)的产生,【总页数】2页(P2878-2879)【作者】宋媛;李虹;闫海震;赵仓焕;欧仕益【作者单位】暨南大学附属第一医院，广东广州510632;暨南大学附属第一医院，广东广州 510632;暨南大学附属第一医院，广东广州 510632;暨南大学附属第一医院，广东广州 510632;暨南大学附属第一医院，广东广州 510632; 暨南大学理工学院【正文语种】中文【中图分类】R587.1【相关文献】1.β-抑制蛋白2水平与2型糖尿病患者代谢指标变化及胰岛素信号通路相关性的研究进展 [J], 杨会军;杨莹;彭辉2.β-抑制蛋白2水平与2型糖尿病患者代谢指标变化及胰岛素信号通路相关性的研究进展 [J], 杨会军;杨莹;彭辉;3.β-抑制蛋白2水平与2型糖尿病患者代谢指标变化及胰岛素信号通路相关性的研究进展 [J], 杨会军;杨莹;彭辉;4.Keap1-Nrf2信号通路与细胞氧化应激反应相关性研究进展 [J], 陈光海;刘晓平5.Keap1-Nrf2-ARE信号通路与酒精性肝病氧化应激损伤研究进展 [J], 黄如;安胜选;王禹婷;张轶潇;冯澜因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
叔丁基对苯二酚激活Nrf2信号通路增强对2型糖尿病大鼠视网膜的保护作用
叔丁基对苯二酚激活Nrf2信号通路增强对2型糖尿病大鼠视网膜的保护作用田敏;张思远;韩佩晏;李晶艳;吕红彬【期刊名称】《眼科新进展》【年(卷),期】2017(037)003【摘要】Objective To study the protective effects of tBHQ on type 2 diabetic rats retina and its related mechanism.Methods Sixty SD rats were divided into normal control group (NC group),model group (diabetes mellitus,DM group) and tBHQ group.After feeding with high fat and high sugar diets for 4 weeks,the rats in model group were induced by intraperitoneal injection of STZ for the model of type 2 diabetes mellitus.1％tBHQ were added into the high fat and high sugar feed 1 week later after successfully modeled in the tBHQ group.Fasting plasma glucose (FPG) and fasting serum insulin (FINs) were detected at 4 and 12 weeks after modeled.Immunohistochemical method and real-time fluorescent quantitative PCR (qRT-PCR) were respectively used to detect the distributions and relative expression levels of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2),heme oxygenase 1 (HO-1),B-cell lymPhoma 2 (Bcl-2) and vascular endothelial growth factor (VEGF) in retinas of the rats.Results FPG levels totally comparative differences were statistically significant between each group (F =78.531,P =0.000).The level of FPG in DM and tBHQ group were obviously higher than that in NC group,the 12 weekswas higher than 4 weeks in DM group,and the 12 weeks was lower than 4 weeks in tBHQ group (all P ＜ 0.05).Totally comparative differences in the level of FINs were statistically significant (F=22.480,P =0.000),NC group was lower than DM and tBHQ group,12 weeks was higher than 4 weeks (all P ＜ 0.05).Immunohistochemical detection showed that each factor in each group were expressed in the retina of rat,and the relative expressions of Nrf2,HO-1,Bcl-2 and VEGF protein in retina have totally statistically differences in different time points after modeled (all P ＜0.05).The expressions of each factor in DM group were more than those in the NC group.The Nrf2,HO-1 and Bcl-2 in tBHQ group were more than those in the DM group,but the VEGF was lower.At 12 weeks,the expressions of VEGF and Nrf2 in DM group were more than those at 4 weeks,but the HO-1 was lower;the Nrf2,HO-1 and Bcl-2 in tBHQ group were more than those at 4 weeks (all P ＜ 0.05).PCR tests revealed that the relative expressions of Nrf2,HO-1,Bcl-2 and VEGF mRNA in retina have totally statistically differences in different time points after modeled(all P ＜ 0.05).The expressions of each factor in DM group were more than those in the NC group.The Nrf2,HO-1 and Bcl-2 mRNA in tBHQ group were more than those in the DM group,but the VEGF mRNA was lower.At 12 weeks,VEGF mRNA in DM group and Nrf2,HO-1,Bcl-2 in tBHQ group were more than those at 4 weeks (all P ＜ 0.05).Conclusion tBHQ maybe have protection for islet function on diabetic rat,and can induce the expressions of Nrf2,HO-1,Bcl-2 in retina of diabetic rats and reduce the expression of VEGF,inhibit the oxidative stress of retinal tissue damage,reduce cell apoptosis andinhibit the proliferation of retinal blood vessels.tBHQ may protect the retina of diabetic rats through the Nrf2/HO-1/VEGF and Nrf2/Bcl-2 way.%目的研究叔丁基对苯二酚(tertiary butyl hydroquinone,tBHQ)对2型糖尿病大鼠视网膜的保护作用及相关机制.方法取雄性Sprague Dawley大鼠60只,分为正常对照组(NC组)、糖尿病组(DM组)和tBHQ组.剔除饲养过程死亡大鼠,最终NC 组、DM组、tBHQ组分别为12只、20只、20只大鼠纳入研究.造模采用高脂高糖饲料喂养4周后腹腔内注射链脲佐菌素诱导2型糖尿病模型,tBHQ组于造模后1周在高脂高糖饲料中添加质量分数1％ tBHQ进行干预,于造模后4周和12周心脏采血,检测血清空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、血清空腹胰岛素(fasting serum insulin,FINs)含量.采用免疫组织化学法及qRT-PCR法定量检测各组大鼠视网膜中Nrf2、HO-1、Bcl-2、VEGF蛋白及mRNA的分布和表达.结果 3组大鼠在4周和12周的FPG水平总体比较差异有统计学意义(F分组=78.531,P=0.000);DM组及tBHQ组高于NC组,DM组12周高于4周,tBHQ组12周明显低于4周,差异均有统计学意义(均为P＜0.05).3组大鼠在4周和12周的FINs水平总体比较差异有统计学意义(F分组=22.480,P=0.000);其中DM组及tBHQ组高于NC组,tBHQ组12周高于4周,差异均有统计学意义(均为P＜0.05).光学显微镜显示12周时NC组无明显改变;DM组大鼠视网膜组织结构排列疏松,内、外核层排列紊乱,细胞水肿明显;tBHQ组大鼠视网膜组织结构较清晰,部分细胞水肿.4周和12周时各组中均可见Nrf2、HO-1、Bcl-2、VEGF的阳性表达.Nrf2主要分布于视网膜节细胞层、内核层,HO-1、Bcl-2主要分布于视网膜节细胞层、内核层、外核层;VEGF主要分布于神经纤维层、节细胞层和内核层.免疫组织化学及qRT-PCR检测显示,各组大鼠在造模后不同时间点视网膜中Nrf2、HO-1、Bcl-2、VEGF蛋白及mRNA的相对表达量的总体比较差异均有统计学意义(均为P＜0.05).4周时,DM组Nrf2、HO-1、VEGF的表达较NC组增加,差异均有统计学意义(均为P＜0.05);tBHQ组Nrf2、HO-1、Bcl-2的表达较DM组增加,VEGF的表达较DM组降低,差异均有统计学意义(均为P＜0.05).12周时,DM组Nrf2、HO-1、Bcl-2、VEGF的表达较NC组增加,差异均有统计学意义(均为P＜0.05);tBHQ组Nrf2、HO-1、Bcl-2的表达较DM组增加,VEGF的表达较DM组降低,差异均有统计学意义(均为P＜0.05).12周与4周比较,DM组VEGF的表达较4周增加,HO-1较4周降低,差异均有统计学意义(均为P＜0.05);tBHQ组Nrf2、HO-1、Bcl-2的表达较4周增加,差异均有统计学意义(均为P＜0.05).结论 tBHQ对DM大鼠胰岛功能具有一定的保护作用;可促进DM大鼠视网膜组织中Nrf2、HO-1、Bcl-2的表达,降低VEGF的表达,对视网膜组织有抗氧化应激损伤、减少细胞凋亡、抑制视网膜血管增殖等作用.tBHQ可能通过Nrf2/HO-1/VEGF及Nrf2/Bcl-2途径对DM大鼠视网膜起保护作用.【总页数】5页(P220-224)【作者】田敏;张思远;韩佩晏;李晶艳;吕红彬【作者单位】646000四川省泸州市,西南医科大学附属医院眼科;610000 四川省成都市,四川省人民医院眼科;671000云南省大理市,大理白族自治州人民医院眼科;404100重庆市,第三军医大学附属第二医院眼科;646000四川省泸州市,西南医科大学附属医院眼科【正文语种】中文【中图分类】R774【相关文献】1.大鼠急性一氧化碳中毒迟发性脑病模型中干预剂叔丁基对苯二酚对Nrf2及HO-1表达的影响 [J], 吕霞;吴沙;何林;辜刚凤;彭红艳;李经纶2.叔丁基对苯二酚对糖尿病大鼠视网膜的保护作用及其机制研究 [J], 余曦;田敏;何薇;胡萍;吕红彬3.叔丁基对苯二酚对2型糖尿病大鼠视网膜细胞的保护作用及其机制 [J], 韩佩晏;张思远;李晶艳;黄棋;田敏;吕红彬;4.叔丁基对苯二酚对2型糖尿病大鼠视网膜细胞的保护作用及其机制 [J], 韩佩晏;张思远;李晶艳;黄棋;田敏;吕红彬5.叔丁基对苯二酚(tBHQ)对2型糖尿病大鼠视网膜的长期保护作用 [J], 罗云霞;余曦;田敏;邓偲捷;吕红彬因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
Nrf2在糖尿病血管并发症中的研究进展
DOI: 10.3969/j.issn.1673-713X.2021.02.009·综述·Nrf2在糖尿病血管并发症中的研究进展金海群，王艳菁，朱忠欣近年来，糖尿病（diabetes mellitus，DM）已成为威胁人类健康的全球性疾病之一。
糖尿病相关的代谢异常会逐渐引起微血管及大血管并发症，血管并发症的出现及发病是患病率及病死率增加的主要原因。
大量研究表明：糖脂代谢紊乱、血小板的高度激活、内皮功能障碍、炎症、氧化应激等都可能导致糖尿病血管并发症。
目前，较为被认可的观点是：糖尿病血管并发症发病的重要环节是高血糖状态下的过度氧化应激[1]。
因此如何使用抗氧化应激的手段对糖尿病血管疾病进行预防和治疗或找到潜在的靶点是当前的研究热点之一[2]。
核因子红细胞 2 相关因子2（Nrf2）是机体维持氧化还原稳态的一种转录因子，在调控各种抗氧化蛋白的基础表达和诱导表达方面发挥着重要的作用[3]。
本文将重点综述Nrf2 对糖尿病血管并发症的影响和保护机制，以及其作为糖尿病血管并发症防治潜在靶点的可能性。
1 糖尿病血管并发症发生的氧化应激机制许多研究表明，过度的氧化应激是糖尿病患者心血管疾病的一个重要危险因素[4]。
正常生理状态下，机体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生和消除处于动态平衡状态，糖尿病患者由于血糖代谢障碍使机体长期处于高糖状态，当细胞处于高糖状态下时，细胞对葡萄糖的氧化作用增强，经过糖酵解途径代谢生成丙酮酸，再经过三羧酸循环提供过多的递氢体（NADH 和FADH2）给线粒体电子传递链。
当超过电子传递链的处理能力时，线粒体内ROS 的产量增加，通过损伤线粒体、胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）激活等机制使ROS 进一步增加导致动态平衡被破坏，机体抗氧化的防御能力下降。
ROS 诱导NF-κB 蛋白的激活，进一步促进炎性细胞因子TNF-α、IL-6等的释放，使血管生理稳态失衡，导致内皮细胞受损和内皮功能障碍，引发多种血管病理过程最终使得一系列心血管事件的发生[5-6]。
Keap1-Nrf2ARE信号通路抗氧化机制及抗氧化剂的研究进展
动物医学进展,021,42(4)=89-94Progress in Veterinary MedicineKeap1-Nrf2/ARE信号通路抗氧化机制及抗氧化剂的研究进展熊款款，谭磊，王爱兵*，杨凌宸*(湖南农业大学动物医学院，湖南长沙410128)摘要:Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)核因子E2相关因子2(Nrf2)抗氧化反应元件(ARE)信号通路参与抵抗外界氧化应激反应，不仅是抵御氧化损伤的重要防御系统，也是增强机体抗氧化能力的关键信号通路。
许多疾病如糖尿病、呼吸系统疾病、癌症、神经退行性疾病和炎症等，均与氧化损伤相关。
这些疾病会导致Keap1-Nrf2/ARE信号通路发生紊乱，进而产生严重后果。
抗氧化剂可通过调节Keap1-Nrf2/ ARE通路，增强机体抗氧化能力，从而减轻氧化损伤。
常见的抗氧化剂包括植物多酚类、含硫化合物类和含硒化合物类等，不同抗氧化剂在Keap1-Nrf2/ARE信号通路中发挥不同的作用。
论文通过阐述Keap1-Nrf2/ARE分子结构，并分析该通路发挥抗氧化作用的机制，进而讨论不同种类的抗氧化剂通过Keap1-Nrf2/ARE信号通路调节机体抵抗氧化损伤的分子机制，明确Keap1-Nrf2/ARE信号通路在机体里发挥的重要生物学作用。
关键词：Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1；核因子E2相关因子2；抗氧化反应元件；抗氧化剂；抗氧化机制中图分类号:S852.2文献标识码：A文章编号=007-5038(2021)04-0089-06氧化应激是指动物机体受到有害刺激时，体内活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)等产生过多，超过机体对其清除能力，进而导致氧化还原系统失衡，引起细胞内脂质、蛋白质和核酸的氧化性应激，最终引发细胞凋亡和组织器官损伤［1］.研究发现，细胞抵御氧化应激的关键通路是Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)核因子E2相关因子2 (Nrf2)抗氧化反应元件(ARE)［］。
Nrf2ARE通路与糖尿病及并发症的关系
作者单位：646000 四川 泸州，泸州医学院附属医院内分泌科（李 程、万 沁） 通信作者：万 沁，E-mail：wanqin3@
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西南军医 2013 年 1 月 第 15 卷 第 1 期 Journal of Military Surgeon in Southwest China, Vol. 15, No. 1, Jan., 2013
（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽硫转移酶 （GST）、血红素加氧酶（HO-1）等表达［3］，发挥细胞保 护作用。 1.2 Nrf2/ARE 通路的功能 Nrf2/ARE 信号通路对 细胞的保护作用主要体现在机体抗氧化应激、抗炎症 反应、抗动脉粥样硬化等抗氧化还原方面。Nrf2 缺失 或激活障碍导致的动脉粥样硬化、炎症反应等病变与 氧化应激源的细胞毒性增强密切相关。 1.2.1 抗氧化应激 氧化应激是由于机体氧化与抗 氧化机制失衡，体内活性氧（Reactive oxygen species, ROS）蓄积增多，引起机体损伤的一种状态。高糖时， 细胞内的葡萄糖氧化增加，超过呼吸链的处理能力时 就会发生单电子传递，线粒体内 ROS 产生增加。高 糖增加体内二酰甘油（DAG）合成，激活蛋白激酶 C （PKC）途 径 ，引 起 细 胞 内 烟 酰 胺 嘌 呤 二 核 甘 磷 酸 （NADPH）氧化产生大量 ROS。ROS 导致组织细胞氧 化应激损伤和慢性炎症反应，加重 IR，引发糖尿病大 血管病变［4］。
通路在糖尿病大血管、微血管并发症的发生发展中的作用与机制进行了综述。
［关键词］ 糖尿病；Nrf2/ARE 通路；氧化应激；炎症反应；胰岛素抵抗；大血管并发症；微血管并发症
［中图分类号］ R 756.3
［文献标识码］ A
［文章编号］ 1672-7193（2013）01-0045-04
褐藻素通过调控Nrf2Keap1通路缓解糖尿病大鼠心肌肥大
糖尿病心肌病（DCM ）是糖尿病主要并发症之一，最终可发展成心衰，导致糖尿病病人的死亡。
据临床研究调查，糖尿病患者相比于非糖尿病患者其心力衰竭发生率高至2~4倍［1］。
DCM 早期主要表现为糖尿病背景下心室壁肥厚和舒张功能受损，晚期进一步发展为心脏纤维化和收缩功能障碍［2］。
心脏肥大分为生理性肥大和病理性肥大，以心脏肥大，细胞凋亡和纤维化为特征的病理性肥大最终会导致心力衰竭［3］。
心脏肥厚主要表现在胎儿基因心房利尿钠肽（ANP ）、脑利尿钠肽（BNP ）、β-肌球蛋白重链（β-MHC ）的表达增加［4］，及细胞Fucoxanthin regulates Nrf2/Keap1signaling to alleviate myocardial hypertrophy in diabetic ratsZHENG Dongxiao,CHEN Linlin,WEI Qihui,ZHU Ziran,LIU Zilue,JIN Lin,YANG Guanyu,XIE Xi School of Pharmaceutical Sciences,Hainan University,Haikou 570228,China摘要：目的探索褐藻素（FX ）对糖尿病心肌病的保护效应和作用机制。
方法腹腔注射链脲佐菌素建立糖尿病大鼠模型，进行分组：糖尿病组（DM ）、褐藻素干预糖尿病组（DM+FX ）和二甲双胍干预糖尿病组（DM+Met ），另取正常大鼠给予正常喂养作为正常组（Con ）。
造模成功后连续12周每日灌胃给药，褐藻素组每日给予200mg/kg 褐藻素灌胃，二甲双胍组每日给予230mg/kg 灌胃，糖尿病组同步灌胃生理盐水。
HE 染色观察各组大鼠心脏细胞肥大情况；Western blot 法检测大鼠心脏中纤维化蛋白TGF-β1和FN 蛋白表达水平。
H9C2细胞分为3组：正常糖组（NG ，5.5mmol/L 葡萄糖）、高糖组（HG ，45mmol/L 葡萄糖）和褐藻素干预高糖组（HG+1μmol/L FX ）。
原花青素通过Nrf2信号通路对糖尿病大鼠肾病的干预作用
原花青素通过Nrf2信号通路对糖尿病大鼠肾病的干预作用原花青素通过Nrf2信号通路对糖尿病大鼠肾病的干预作用糖尿病肾病是糖尿病患者最常见且严重的并发症之一，其发病机制至今仍未完全明确。
然而，一项近期的研究发现，原花青素（Cyanidin, Cy）可能通过Nrf2（NF-E2-related factor 2）信号通路对糖尿病大鼠肾病的发生和发展起到干预作用。
研究表明，原花青素是一类存在于蔬果中的天然色素，具有较高的抗氧化和抗炎活性。
通过先前的研究，我们已经知道Nrf2是一种转录因子，它能够调节细胞内一系列与抗氧化反应和细胞保护相关的基因的表达。
因此，调控Nrf2信号通路在糖尿病肾病的治疗研究中具有重要意义。
本研究目的是探究原花青素是否能够通过调节Nrf2信号通路来减轻糖尿病大鼠肾病的损伤。
通过随机分组将实验大鼠分为正常对照组、糖尿病模型组和原花青素处理组。
采用链脲佐菌素（STZ）处理使大鼠诱导出糖尿病，并在给予原花青素治疗后进行血糖水平、尿液分析、肾脏组织病理学检测以及相关指标的测定。
结果显示，原花青素治疗组的血糖水平较模型组明显降低，尿液蛋白含量也显著减少。
此外，在肾脏组织病理学检测中发现，原花青素可减轻肾小球硬化、间质纤维化和炎症细胞浸润等病理损伤。
测定肾脏相关指标如尿素氮（BUN）和血清肌酐（SCr）的结果也显示，原花青素可明显减少这些指标的水平。
进一步分析发现，原花青素能够上调Nrf2信号通路相关基因的表达，同时减少NF-κB（核因子-κB）信号通路相关基因的表达。
这说明原花青素通过激活Nrf2信号通路，抑制NF-κB信号通路，从而减轻糖尿病大鼠肾病的炎症和氧化应激反应。
总结而言，本研究结果表明，原花青素通过调节Nrf2信号通路对糖尿病大鼠肾病发挥了显著的干预作用。
这一发现为糖尿病肾病的治疗提供了新的策略，有望为临床治疗提供新的药物候选物。
然而，还有需要进一步研究的问题。
例如，研究结果是否适用于人类，原花青素对其他糖尿病并发症的干预作用等。
糖尿病心肌病的研究进展
１９７４年，Ｈａｍｂｒｙ等１２嗵过进一步病
ＮＡＤＰＨ氧合酶的激活在氧化损伤中的作用。
理研究，首次提出了糖尿病心肌病（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ。 ＤＣＭ）的概念，并认为糖尿病心肌病与糖尿病特有的代谢有 关。ＤＣＭ现已被公认为是一个独立的、特异的心肌疾病，其临 床特征早期以心脏舒张功能不全、晚期以收缩功能不全为 主，容易发生充血性心力衰竭，但它的发病机制仍是众说纷 纭。近３０年来，依据大量的流行病学、病理解剖学及动物、临 床研究，糖尿病心肌病作为一种独立性疾病，不同于高血压、 冠心病及其他原因心脏疾病的病理生理改变。研究∞｝ｉ正实糖 尿病心肌病（ＤＣＭ）是由糖尿病引起的、与血管疾病间时伴行 或单独发牛的特殊性心肌病。糖尿病心肌病是心肌对糖尿病 的急性反应而导致的慢性病理改变。这些急性反应包括基因 表达异常、信号传导改变及细胞凋亡。 高血糖是糖尿病心肌病的主要病因，但其诱导的炎症反 应引起心肌细胞凋亡成为近几年学者研究的热点，本文就其 研究进展做一综述。
的酶解物ＮＡＤＰＨ与ｇｐ９１ｐｈｏｘ连接在细胞膜的胞浆面释放 两个电子，传递给ＦＡＤ形成两个亚铁血红素组，最后在接受 膜对面的两个阴离子通过细胞膜，通过通道与一方面的质子 的传递达到电的平衡。一但被激动吞噬细胞会产生大量的过 氧化物导致氧化损伤。目前研究的结果是心力衰竭终末期心 脏中ＮＡＤＰＨ氧合酶活性的增加是心肌纤维膜上的ｐ４７ｐｈｏｘ 的易位而不是氧合酶亚单位表达的显著增加。氧化应激的增 强可以激活氧化还原信息途径而导致改变基因的表达，而这 种表达与心脏的肥厚、纤维化和重构有关。氧化应激可以促 进心肌细胞凋亡、减低ＮＯ的生物活性而导致内皮功能障碍。 １．３一氧化氮—一氧化氮合酶一过氧亚硝酸盐离子系统的作用 ＮＯ对心脏具有保护和损伤双重作用。在体内，ＮＯ由一 氧化氮合酶（ＮＯＳ）催化左旋精氨酸形成。ＮＯＳ主要有ｃＮＯＳ （结构型ＮＯＳ）和ｉＮＯＳ（诱导型ＮＯＳ），ｅＮＯＳ又分为内皮型和 神经型。近年来研究发现…ｌＮｏ是通过一氧化氮一一氧化氮合
Nrf2通路在糖尿病神经病理性痛中的研究进展
Nrf2通路在糖尿病神经病理性痛中的研究进展摘要糖尿病神经病变作为糖尿病最常见且后果最严重的并发症，其疼痛症状及伴随的精神损害严重影响患者生活质量，其病理机制多与炎症和氧化应激机制有关。
核红素2相关因子（Nrf2）是一种在氧化应激和炎症中发挥多种调节作用的转录因子。
本文总结了Nrf2信号通路作为一种核心机制参与了糖尿病神经病变及神经痛的发生和发展，阐明了Nrf2可作为潜在的治疗靶点用于糖尿病神经病理性痛的治疗。
关键词核红素2相关因子；糖尿病；神经痛；氧化应激；炎症糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy）是糖尿病常见而棘手的并发症之一，主要表现为自发性疼痛和痛觉过敏，尽管其危害巨大，但由于其病理、生理机制尚不十分明确，因此，亟待发现同时针对其多种致病因素的新型治疗药物[1，2]。
慢性高血糖可以引起多种损害，包括氧化亚硝化应激、神经炎症、多元醇旁路激活、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）超表达等，但研究指出氧化应激在多种机制中发挥中心作用[3]。
近年研究发现，活性氧（ROS）除直接损伤生物大分子以外，还可以通过调控炎症相关基因转录和蛋白表达诱发以及加重炎症反应[4]。
Nrf2被公认可以调节很多抗氧化解毒基因的表达，越来越多的研究指出，Nrf2在胰岛素抵抗和糖尿病的炎症损害中发挥了重要作用[5]。
本文将对Nrf2信号通路在糖尿病神经痛中的研究进展进行综述。
1 Nrf2通路介绍Nrf2是cap‘n’collar转录因子家族的一员，广泛存在于大量代谢和解毒器官，是一种对氧化还原状态异常敏感的转录因子，该家族由一群含有独特的CNC结构域和高度保守的亮氨酸拉链结构的蛋白组成。
非应激条件下，胞浆蛋白分子伴侣Kelch-like ECH相关蛋白1（Keap1）作为Nrf2的负性调节剂与Nrf2在胞质内结合使其处于抑制状态，调控着Nrf2的正常泛素化和降解；而当细胞遭遇氧化性伤害时，Keap1在ROS作用下发生结构性改变，与Nrf2 发生解耦连，后者转位入核与特异性的脱氧核糖核酸（DNA）识别序列抗氧化反应元件（ARE）结合，从而开始上调多种抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽还原酶）和二相解毒酶（如血红素加氧酶1、谷胱甘肽S转移酶、醌氧还原酶1）的表达。
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是近年来 发现的一个新的转录因子 ，在心血管系统具有稳定 的表达 。Ｎ ｒ ｆ ２ 信号通路 的 目的基 因在心血 管系统疾病 发病机 制中具 有保护作用 ，然而其 具体作 用机制 尚不清楚 。研究证 实 Ｎ ｒ ｆ ２ 信 号通路在抗肿瘤 、抗凋 亡、抗 应激 、神经系统等方面发挥着广 泛的保 护作用 。Ｈ Ｏ 一 １ 是Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ Ｒ Ｅ通路重 要 的抗 氧化蛋 白酶 。本文就 Ｈ ｅ 一 １ 是否通 过激活 Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ Ｒ Ｅ通路途径而达到抗 Ｄ Ｃ Ｍ 的心脏保护作用作进一步综述。
综
述 Ｚ ｏ ｎ ｇ ｓ ｈ ｕ 《 中 外 医 学 研 究》 第１ １ 卷 第２ ６ 期（ 总 第２ １ ４ ￣ ］ ） ２ ０ １ ３ 年９ 月
Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ ＲＥ 信 号 通 路 与２ 型 糖尿 病 心肌 病 的相关 研 究
刘 晓 禹① 万 沁①
【 摘 要 】 随着对糖尿病的研究发展 ，糖尿病心肌病 已被大量 临床及动 物实验证实 ，并逐渐 受到广 泛重视 ， 它 与糖尿病高 心力 衰竭 发病率和死亡 率关 系密切 ，大量临床研究显示糖尿病心肌病早期表现为舒 张性 心力衰竭 ， 舒 张性 心力 衰竭进 程中起 重要 作用的为心肌间质纤维化 Ｎ ｒ ｆ ２ 信号通路
【 关键 词 】 糖尿病心肌病 ； Ｃ Ｐ Ｄ Ｔ ； Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ Ｒ Ｅ ； Ｈ ｅ 一 １ ； 氧化应激
中图分 类号 Ｒ ５ ８ ７ 文献标识码 Ａ 文章编号 １ ６ ７ ４ — ６ ８ ０ ５ （ ２ ０ １ ３ ） ２ ６ — ０ １ ５ ４ — ０ ２
３ Ｎｒ ｆ ２ － Ａ ＲＥ 信号通路与糖尿病心肌病 目前 ，有 关糖 尿病 与 Ｎ ｒ ｆ ２ 一 Ａ Ｒ Ｅ通 路研 究 较少 ，Ｙ ｏ ｈ等 ”
研究 发现 ，事先敲 除 Ｎ ｒ ｆ ２基 因 Ｓ Ｔ Ｚ鼠 １ ０周后 逐渐 出现 肾功能 衰竭 ． 高血糖 诱导 Ｎ ｒ ｆ ２ 一缺失 鼠氧化 和 氧化应 激导 致 肾功能 障 碍 ，尿 的 Ｎ Ｏ代谢产 物和 肾小 球损伤标 志减少 ，经 激活 Ｎ ｒ ｆ ２ 后 可逆转上述改变 。结果显示 高血糖及氧化应激加速 肾损伤 ，Ｎ ｒ ｆ ２ 是 重要 的保 护 防止 发生 糖尿病 并发症 的重要 因子 。Ｈｅ 等【 】 研 Ｎ ｒ ｆ ２基 因敲除大 鼠即使血糖仅 轻度升 高也 可在很短 时间导致糖 尿病 心肌病 发生发展 ，因此 ，Ｎ ｒ ｆ ２通过 Ａ Ｒ Ｅ抗氧化应激关键性
防控形势严峻 ［ ４ － ５ ］ ｏ
２ Ｎｒ ｆ ２ 一 ＡＲ Ｅ 信 号通 路
血 红素氧合酶 ｌ （ ｈ ｅ ｍ ｅ ｏ ｘ ｙ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ １ ，Ｈｅ 一 １ ） 即热 休 克 蛋 白 ３ ２ （ ｈ ｅ ａ ｔ ｓ ｈ ｏ ｃ ｋ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ，ＨＳ Ｐ ３ ２ ） ，分子量为 ３ ２ Ｋ Ｄ，全身各处均可 见其表达 ，是一种受多种 因素诱 导的应激蛋 白，各种氧化应激损 伤 均可诱导 Ｈ Ｏ 一 １ 的表达。近年来对 Ｈ Ｏ 一 １ 的研究 以倍受人们关
舒 张功能合 并或者 不合并 收缩 功能不全 。并认为这 是导致其 易 发心衰 的重要原 因 ［ ３ 】 。近年糖 尿病 患者逐年递 增 ，截 至 目前 国 际糖 尿病 联盟 （ Ｉ Ｄ Ｆ ） 最新 调查 显示 ，全球 糖尿 病患 者约 为 ３ ． ６ ６ 亿人。我 国糖尿病患者约为 １ 亿（ ２型糖尿病 患者 约 占 ９ ７ ％） ，患 病率高达 ９ ． ７ ％，糖尿病前期人数约为 １ ． ４ ９亿 ，随着 流行病学 的 统计 ，发现糖尿病心肌病在糖尿病 患者 中的发病率在逐年递增 ，
随着糖 尿病 ｆ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｅ ｓ ｍｅ ｌ ｌ ｉ ｔ ｕ ｓ ，Ｄ Ｍ） 患者逐 年增 多 ，目前 已 成 为世界 上第三 大危害人 体健康 的疾病 ，我国 Ｄ Ｍ患病 人数位 居 世界第二 ，心血管病 变是糖 尿病患者 的主要死亡原 因 ，随着
对糖尿病相 关疾病研 究 的不 断深入 ，糖尿 病心肌病 之一独立 于
注 ，其 可在 氧化应激状态 下的保 护作用 已成为焦点 ，Ｈ Ｏ 一 １ 的诱 导 已成为氧化应激的一种普遍标志 １ １ ６ １ ０对这一细胞保护 自身抗氧 化应激损伤机制 的了解 ，可对干预疾病发展进程起 到重要 作用。
Ｈ Ｏ 一 １ 在血红素降解代谢第一个 限速步骤起催化作用 ，使血红素 正中位 Ｏ ｔ 碳链断裂 ，产生等摩尔胆绿 素Ｉ Ｘ ，Ｆ ｅ ２ ＋ 和Ｃ Ｏ，在胆 绿 素还原酶作用下胆绿素转化成胆红素。有研究表明 ，Ｎ ｒ ｆ ２蛋 白 的激活 和核表达调控 的抗氧化蛋 白 ＨＯ 一 １ 表达 明显增强 可减轻 Ｉ 型糖 尿病 小 鼠肾脏 氧化应 激损 伤。通 过上述 研究 显示 ，Ｈ ｅ 一 １ 的表达增强 是通过激活 的 Ｎ ｒ ｆ ２信号通路介 导的 ［ １ ７ － １ ９ ］ ０大量研究
调节作用 Ｎｒ ｆ ２ 一 ＡＲ Ｅ 信号通路
高血压 、 冠心病之外的糖尿病心血管并 发症 ， 逐渐被人们所重视 。 其是糖尿病病人致病率 和死亡率最主要 的原 因之一 … 。
１ 糖 尿 病 心肌 病
糖尿病心肌病最早在 １ ９ ７ ２年 由 Ｒ ｕ ｂ ｌ ｅ ｒ 等首先提出 ，之后 大 究 发现 ，高 糖通过 Ｒ Ｏ Ｓ系统 损害心 肌细胞 诱发糖 尿病 心肌病 ，