抗肿瘤药物心脏毒性

抗肿瘤药物心脏毒性

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抗肿瘤药物也会对人体正常组织细胞造成损伤,导致多种毒副反应。这种毒副反应已引起广泛关注,尤其是心血管不良反应,近年来越来越引起人们的重视。抗肿瘤药物的心血管不良反应,其确切的机制尚未明了。严重的心血管毒性可危及患者生命甚至造成死亡,了解肿瘤内科治疗导致的心血管不良反应、可能的发生机制及药物治疗安全范围,有助于临床医生合理用药，尽可能避免或降低这类不良反应的发生，并能进行及时有效的处理。

靶向药物心血管不良反应：多种药物可发生，表现多样化目前,靶向治疗药物已在临床上得到广泛应用。虽然相对于细胞毒性药物而言,靶向治疗药物不良反应发生率较少,程度较轻，但心血管不良反应已经引起肿瘤学界的关注。200８年美国临床肿瘤学会（ASCO)年会上,靶向治疗药物的心血管不良反应成为大会讨论的专题之一。美国学者Swaiｎ在题为“治疗肿瘤-保护心脏:现代肿瘤治疗的心血管毒性”的演讲中，对已经发表的各类相关文献进行总结后指出，各种靶向药物导致的心功能不全发生率不同,其中贝伐单抗为３%，舒尼替尼为19％~2８%，索拉非尼为3%。因此,Swａｉn强调,靶向治疗药物的心脏毒性应引起临床医生的重视。心血管不良反应可发生于多种靶向药物,包括曲妥珠单抗、贝伐单抗和一些与血管内皮生长因子（VEGF)相关的酪氨酸激酶抑制剂(TKI），甚至已成为一些多靶点药物最常见的不良反应。

靶向药物心血管不良反应主要包括：高血压,心肌缺血／梗死（MI）、左室射血分数（LＶＥF）下降/慢性心力衰竭（HF）、QＴ间期延长等。ﻫ曲妥珠单抗

曲妥珠单抗是靶向作用于人

表皮生长因子受体２(HEＲ2）的

单克隆抗体,也是最早获美国FＤ

A批准用于HER2过表达乳腺

癌的靶向药物。心脏毒性是曲妥

珠单抗最主要的不良反应。有报告表明,曲妥珠单抗心功能障碍和HF的发生率比预期高,尤其当与其他有心脏毒性的化疗药物联合应用时。此外,既往心脏病史、高龄、既往心脏毒性药物治疗史、胸部放疗史等可增加曲妥珠单抗心脏毒性的发生率。临床研究报告,单用曲妥珠单抗时,心脏毒性的发生率为4％~7%;而与化疗药物联合应用时,ＨF发生率显著升高。如曲妥珠单抗与多柔比星联用，患者HＦ发生率达到27％,NYHＡ心功能分级3~4级发生率为1６%。近来多项研究显示,曲妥珠单抗治疗前和治疗期间对患者进行左室功能监测,并避免与蒽环类等化疗药物同时使用，可有效减少心脏毒性的发生。ﻫ贝伐单抗

贝伐单抗作为一种人源化VEGＦ单克隆抗体,用于治疗转移性结肠癌和转移性非小细胞、非鳞状细胞肺癌。一项Meta分析纳入7项随机对照临床研究（1８50例患者)，分析

了贝伐单抗治疗患者的高血压发生率、严重性和危险性的剂量依赖性。结果显示，贝伐单抗治疗的患者，低剂量组(３、5、7.5mg/ｋg）高血压发生率为２.７%~32．0％，高剂量组（１0或15 mｇ／kg)的发生率为1７.６%～36.0％，提示贝伐单抗可显著增加所有级别高血压的发生率。低剂量组发生高血压的相对危险度为 3.0(9５% CI 2.2～4.2，Ｐ＜0.０01)，而高剂量组的相对危险度为7.5(9５% CＩ 4.2~１３.４，P＜0.001)。ﻫ舒尼替尼ﻫ舒尼替尼是一种口服ＴＫＩ,其处方信息中提到,有11%的患者,LVEF下降到正常值下限（50%）以下。在一项治疗转移性肾细胞癌的临床试验中,中位治疗６周，１0％的患者出现LVEF降低。Cｈu等在2００7年发表于《The Ｌancet》杂志的研究表明，舒尼替尼治疗的75例无伴发心脏病的胃肠道间质瘤（GIST)患者中,8例（11％)发生心血管不良反应，其中6例（８%)患者在中位治疗33.６周后进展为NＹHA 3~4级HF。在2008年2月，美国斯坦福大学Telli在AＳCO泌尿生殖高峰论坛(GＣS）上报告，在该大学综合癌症中心接受舒尼替尼治疗的4８例患者中,６例（12.5％）发展为有症状的３~4级HF，该研究结果高于既往的报道。

舒尼替尼引起的高血压是HF发生的潜在促进因子。在一项舒尼替尼和干扰素对比一线治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研究（n=７50)中,舒尼替尼组高血压的发生率为24％，而对照

组的发生率仅为１%（P＜0.０5）。舒尼替尼组3级高血压的发生率为８％,而对照组的发生率仅为１％(Ｐ＜0.0５）。而Rixｅ等研究报告,舒尼替尼组３级高血压的发生率23%。另一项舒尼替尼治疗不可切除GIST的Ⅲ期临床试验中，高血压发生率为１0%，3级高血压的发生率3%。

临床前研究表明,舒尼替尼及其活性代谢物ＳU０１266２相互作用于人类eag基因编码的钾通道（HＥRGＫ+）。此外,舒尼替尼诱导体外浦肯野纤维动作电位持续时间延长,诱导猴子QT间期延长。在有关舒尼替尼的ＴQTＳ研究中，当药物浓度是治疗浓度的2倍时,即口服剂量为１50 mｇ时，可观察到QＴ间期延长。目前ＦDA尚无关于预防舒尼替尼引起QＴ间期延长的指南。到目前为止，还没有关于索拉非尼引起ＱT间期延长的证据。

索拉非尼

索拉非尼是另一种多靶点TKI。在治疗晚期肾癌的Ⅲ期临床研究（TARGET研究）中,索拉非尼组高血压的发生率为１７%，而安慰剂组为２%。大多数均为2级高血压（１0% vs. 1%,Ｐ<０.0001）。索拉非尼组3/4级高血压的发生率为4%，而安慰剂组为0．4%（Ｐ＜0.0１）。另外,索拉非尼也引起其他心血管不良反应。TAＲＧEＴ研究中,索拉非尼组心肌缺血/ＭＩ发生率较安慰剂组高(2.9%vs. 0.4%)；在中国医学科学院肿瘤医院等４家医院开展的IＩT研究中，也有１例患者

出现MI。

细胞毒性药物心血管不良反应：严重程度与累积剂量相关传统细胞毒性药物具有

不同的化学结构，可通过不

同的机制对组织细胞造成

不同程度的损伤。除引起骨

髓抑制、消化道反应、变态

反应和脱发之外,也可引起心血管系统不良反应。单一化疗或联合化疗都可引起对心脏的直接损伤,可表现为急性、慢性或迟发性心脏毒性。临床上主要表现为:心电图改变、心律失常、非特异性ST-Ｔ异常、局部缺血、ＨF及延迟性进行性心肌病变等。ﻫ一般来讲，急性毒性可能是心肌组织损害或电生理紊乱的结果,患者可发生传导障碍(如传导阻滞）或心律失常(如室性心动过速）等,且急性心肌损伤常以心肌酶升高和局部缺血的心电图改变为特征，我们可在用药期间进行定期监测。而慢性毒性主要表现为有HF的症状和体征。

通常,抗代谢药５-氟尿嘧啶可引起急性局部心肌缺血症状，以典型心绞痛为特征,偶尔可有急性MI的迹象，但5-氟尿嘧啶这些副反应的发生频率相对较低(2%~5%）。其他药物（如顺铂)也可引起急性心肌缺血。另外,有研究表明化疗药物也引起传导紊乱，如多柔比星引起QＴ间期延长,紫杉醇引起窦性心动过缓和传导阻滞等。ﻫ心脏毒性较为突出的是