吲哚及其衍生物合成的研究进展

吲哚及其衍生物合成的研究进展

余朋高;赵蒙蒙;尤庆亮;喻宗沅

【摘要】吲哚及其衍生物是重要的精细化工原料和化工产品,评述了吲哚及其衍生物的化学合成方法.

【期刊名称】《化学与生物工程》

【年(卷),期】2009(026)011

【总页数】7页(P1-6,15)

【关键词】吲哚;吲哚类衍生物;合成方法

【作者】余朋高;赵蒙蒙;尤庆亮;喻宗沅

【作者单位】湖北省化学研究院,湖北,武汉,430074;湖北省化学研究院,湖北,武汉,430074;湖北省化学研究院,湖北,武汉,430074;湖北省化学研究院,湖北,武

汉,430074

【正文语种】中文

【中图分类】TQ251.34

1 前言

自然界中，特别是在生物体内，有许多贯穿整个生命过程的活性物质，其中一大类是含有苯并五元杂环结构单元的化合物。在这类天然产物中，又以含吲哚环的化合物最为重要。1957年出版的《生物碱大全》共收集了4030种化合物，其中含有吲哚环的生物碱占1/5[1,2]。

吲哚及其衍生物是重要的精细化工原料和化工产品，在工业、农业及医药等领域中有着十分广泛的重要用途[3～5]，近年来受到了越来越多的关注。随着吲哚及其衍生物应用领域的不断拓展，对它们合成方法的研究也越来越多。目前，吲哚及其衍生物的主要制备方法仍然是化学合成方法。自从1866年Baeyer首次分离得到吲哚以来，人们就开始了吲哚的合成方法研究。作者在此综述了吲哚及其衍生物的化学合成方法。

2 吲哚及其衍生物的合成方法

2.1 Fischer法

醛或酮的苯腙和催化剂共热时，失去一分子氨而得到吲哚，此即为Fischer吲哚合成法，是合成吲哚及其衍生物最普遍的方法之一。

金属卤化物(如氯化锌等)、质子酸及刘易斯酸等可用作催化剂。苯腙由苯肼与醛或酮反应生成，其中醛或酮必须具有下列结构：RCOCH2R′(R，R′=烷基、芳香基或氢)。不同取代基的苯肼与各种醛或酮可以生成不同系列的吲哚衍生物。反应过程为：

Nenajdenko等[6]用芳香肼与N-(4-羰基-4-取代丁基)乙酰胺在用氯化氢气体饱和的乙酸溶液中反应生成吲哚衍生物。该方法简单易行、条件温和，一步即得到目标产物，反应选择性好，收率高，是合成2-、3-位取代吲哚衍生物的常用方法(表1)；但主要原料酮类酰胺衍生物不易得到，需要自制。反应过程为：

表1 芳香肼与N-(4-羰基-4-取代丁基)乙酰胺合成吲哚衍生物Tab.1 Synthesis of indole derivatives from arylhydrazine and N-(4-oxo-4-substituted

butyl)acetamideRR1Yield/%C6H5H934⁃Me⁃C6H4H952，

4⁃MeO⁃C6H3H652⁃ThienylH66C6H55⁃F64C6H55⁃Cl87C6H55⁃Br80C6H55⁃

MeO85C6H57⁃Et84

许建帼等[7]以丙醛、苯肼为原料加热脱水得丙醛苯腙，在氯化锌催化作用下脱氨得3-甲基吲哚。该方法采用分子蒸馏技术提纯，克服了普通分离方法挥发度小、热敏性强、效果差的缺陷，产品外观色泽好、纯度达99.0%以上，蒸馏总收率为32.3%。反应过程为：

陈勇等[8]用Fischer法，以4-肼基-N-甲基苯甲烷磺酰胺盐酸盐和4-N,N-二甲胺基丁醛缩二甲醇为原料，在甲醇/乙酸溶剂中先缩合形成腙，不经分离在浓盐酸催化下一步直接得到了舒马普坦。该方法操作简单、重复性好，通过高效液相色谱测定粗产品含量为56%，经柱色谱纯化后产率为37%。反应过程为：

一般芳香肼的合成是通过芳胺重氮化，而后水解重氮盐来实现的。反应过程为：

通常由芳香烃卤化物与肼不能制备芳香肼，除非卤代基被邻近的电负性基团活化。如2，4-二硝基氯苯可以与肼反应生成2，4-二硝基苯肼。有中国专利[9]报道一种对甲基苯肼的制备方法，采用焦亚硫酸钠作为还原剂，反应时间大大缩短，产品纯度高达99.7%，生产成本低。

蒋金芝等[10]对Fischer吲哚合成法在药物合成方面的应用进行了综述和评价。尽管Fischer吲哚合成法是普遍使用的吲哚合成方法，但产率和区域选择性低。其中，产率低是Fischer法合成吲哚中长期存在的问题。Fischer法合成吲哚的副产物主要有双吲哚、吲哚啉、聚线性吲哚等。

2.2 苯胺法

苯胺法是目前较受关注的用苯胺与乙二醇合成吲哚的工业路线之一[11～13]。该方法原料价廉易得、反应步骤少、不生成无机盐等废弃物、对环境没有污染，缺点

是对催化剂要求高。

该反应既可以在固定床中进行，也可以在高压釜中进行。反应过程为：

苯胺法反应温度为300～400℃，催化剂的选用十分关键。催化剂可分为两大类：金属催化剂和非金属催化剂。其中金属催化剂包括络合金属催化剂和负载型金属催化剂，络合金属催化剂如RuC12(PPh3)、ReOCl3(PPh3)2等，负载型金属催化剂主要包括Re、Pd、Cu、Ag、Au等金属物质；非金属催化剂包括含Cd化合物、含Pb化合物、Si-Cu氧化物及含其它元素的固体化合物。

石雷等[14]分别用SiO2负载的Ag和Cu作催化剂，以苯胺和乙二醇反应来合成吲哚。SiO2负载Ag催化剂的吲哚收率为78%、SiO2负载Cu催化剂的吲哚收率为88%[15]。

另外，高宁等[16]以硝酸银为活性相前体，以SiO2为载体，并加入硝酸钙、硝酸锌、硝酸镁等助剂，采用等体积浸渍法和焙烧-还原法制备Ag/SiO2-ZnO-MgO-CaO催化剂，吲哚收率最高可达78%，且与国内同类催化剂相比具有更好的稳定性。

任世斌等[17]用Cu/SiO2-MgO作催化剂，焙烧温度为500℃、并在150℃下经混合气还原后，其催化性能最佳，吲哚收率可达96%，同时，加入适量氧化镁助剂能提高催化剂的稳定性。

Kotani等[18]用SiO2负载的Cu(NO3)2作催化剂，采用苯胺和乙二醇在360℃下反应8 h，吲哚收率为46.3%。

Cho等[19]用RuCl3和SnCl2作催化剂，采用苯胺与三乙醇胺合成了不同取代基的吲哚衍生物。反应过程为：

Cho发现吲哚衍生物的收率与苯胺上取代基团的电子结构和位置有关(表2)。如甲