第四章 手性药物的制备技术

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三、 对映异构体的动力学拆分
动力学拆分的特点 过程简单，生产效率高
可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映体 过量
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三、 对映异构体的动力学拆分
4. 动态动力学拆分（dynamic kinetic resolution） 利用手性底物或手性中间体的消旋化的动态平 衡，使其中一种手性底物或手性中间体转化成另 外一种立体异构体，达到最大限度得到单一手性 化合物的目的。
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二、 结晶法拆分非对映异构体
（4）拆分剂的手性碳原子离成盐的官能团越近越 好。 （5）合成拆分剂的优点是两种对映体都能得到。 （6）拆分剂可回收，且回收方法简单易行。 （7）同等条件下应优先考虑低分子量的拆分剂， 这是因为低分子量拆分剂的生产效率高。
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S = K×t =
二、 结晶法拆分非对映异构体
手性配合物催化 Sharpless不对称环氧化法
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三、 对映异构体的动力学拆分
3. 对映异构体比E与动力学拆分效率 对映异构体比E 两种对映异构体假一级反应速度 常数的比值，常用于比较和衡量动力学拆分的效 率
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三、 对映异构体的动力学拆分
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对映体过量（e.e.）与转化率的关系曲线
镜像重合
手性优择（ chiral preference）：天然存在的手
性化合物以对映体中的一种存在的现象
手性药物（chiral drug） ：以单一异构体注册为
药物
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表4-1 手性药物与外消旋药物所占市场比例
药物总数 手性药物 数量 前10种最畅销药物 前30种最畅销药物 前60种最畅销药物 8 22 39 混旋体药物 非手性药物
0克% P C B A 24 100克% p AS
24
S
N E
B
M
E S
n
二、 结晶法拆分非对映异构体
从1:1的混合物得到的纯p盐的最大理论收率计算 公式。
就工业化的实际情况而言，通过一次结晶处理得 到光学纯度大于95%的产物，若化学收率大于 40%通常被认为是经济可行的拆分方法。
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①一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性 ；②对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用； 10 ③对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物；④对映体具 有相反的作用。
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二、 手性药物的制备技术
化学控制技术
前手性原料 普通化学合成 不对称合成 手性原料 手性源途径
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外消旋体 拆分 手性产物
第三节 利用手性源制备手性药物
第四节 利用前手性原料制备手性药物
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第一节 概述
一、 手性药物与生物活性 二、 手性药物的制备技术 三、 影响手性药物生产成本的主要因素
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一、 手性药物与生物活性
手性（chirality）： 三维物体的基本属性 手性物体（chiral object）： 一个物体不能与其
根据手性催化剂的来源不同，催化的动力学拆分 34 分为生物催化和化学催化两类。
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三、 对映异构体的动力学拆分
1.生物催化的动力学拆分
灰绿青霉菌 L-酰基转移酶 酯酶 第一个生物催化的动力学拆分 拆分氨基酸 制备手性醇和手性酸
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35Βιβλιοθήκη 三、 对映异构体的动力学拆分
2. 化学催化的动力学拆分
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一、手性药物与生物活性
沙利度胺（thalidomide, 反应停）曾是有效的镇静药 和止吐药。 致畸性由其（S）-体所引起，而其（R）-对映体具 有有效的镇静作用，即使在高剂量时也无致畸作用。
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一、 手性药物与生物活性
(1) 从药效学角度看，药物与靶分子之间的作用，与 药物分子识别及手性匹配能力相关，这种特性即 手性药物的立体选择性。 (2) 药物的吸收、分布、转化和排泄过程也都存在立 体选择性。 (3) 由于药效学和药物代谢与动力学性质的不同，组 成混旋体药物的不同对映体可表现出不同的治疗 9 作用与副作用。
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第二节 外消旋体拆分
结晶法拆分在手性药物生产中发挥重要的作用： (1) 关于对映异构体与非对映异构体的认识不断深 入和全面，提高了结晶法拆分的合理性和有效性。 (2) 结晶法既用于外消旋体的拆分，还用于提高不 对称合成或生物转化制得异构体的光学纯度。 (3) 结晶诱导的不对称转化使拆分的理论收率大于 50%，非目标异构体的转化利用提高了拆分法的经 济价值。 15
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一、 结晶法拆分外消旋混合物 1. 外消旋混合物和外消旋化合物 外消旋混合物（conglomerate）是等量的两种对 映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上是光学中 性的，但是每个晶核仅包含一种对映异构体。 外消旋化合物（racemic compound）的晶体是R 和S两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个 晶核包含等量的两种对映异构体。约占所有外消旋 16 体的90%。
拆分剂（resolving agent）：经典拆分法中应用 的手性化合物。最常见的是手性酸或手性碱。
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二、 结晶法拆分非对映异构体
1. 结晶法拆分非对映异构体 当一个外消旋酸A与一个光学纯的碱B发生反应时， 就会形成两种非对映异构体盐的混合物。
p盐和n盐之间的溶解度差异越大，越利于结晶法拆 22 分。
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第二节 外消旋体拆分
一、 结晶法拆分外消旋混合物
二、结晶法拆分非对映异构体
三、 对映异构体的动力学拆分
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第二节 外消旋体拆分
外消旋体拆分技术已应用了100多年，一直是制备 光学纯异构体的重要方法之一。 拆分方法可分为三类： (1) 结晶法拆分 (2) 动力学拆分 (3) 色谱分离 14
拆分剂的拆分能力用拆分参数S表示，S等于产物 的化学收率K（收率50%时，K = 1）和光学纯度t （光学纯度100%时，t = 1）的乘积。
S = K×t = 1 2 C 0
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Kp - Kn
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二、 结晶法拆分非对映异构体
理论上，通过非对映异构体结晶法进行拆分，所得 目标对映体的量最多是消旋体量的一半。 若在结晶过程中留在溶液中的非对映异构体发生非 对映异构体的互变（diastereomer interconversion），整个过程构成了非对映异构 体混合物结晶诱导的不对称转化过程（ crystallization-induced asymmetric transformation），理论收率可能提高到 100%。 31
拆分剂的设计比药物设计还要复杂，这是因为拆分
剂的模型必须模拟出晶体的排列形式，这在某种程 度上要远比模拟药物-受体相互作用复杂得多。
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三、 对映异构体的动力学拆分
在手性试剂或催化剂作用下，利用两个对映体反 应速度不同而使其分离的过程，称为动力学拆分 （kinetic resolution）。
生物控制技术
天然物的提取分离技术 控制酶代谢技术（细胞或酶）
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三、 影响手性药物生产成本的主要因素
(1) 起始原料的成本 (2) 拆分剂，化学或生物催化剂的成本 (3) 化学收率和产物的光学纯度 (4) 反应步骤的数量 (5) 拆分或不对称合成在多步合成中的位置 (6) 非目标立体异构体的转化利用
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一、 结晶法拆分外消旋混合物
工业上常采用的直接结晶拆分方法： 同时结晶法（simultaneous crystallization）： 将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不 同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，得到 两种对映体结晶。 有择结晶法（preferential crystallization）：在 单一容器中交替加入两种对映体的晶种，交替收 19 集两种对映体结晶的拆分方法。
(2) 用单一异构体代替临床应用的混旋体药物，实现 6 手性转换，也是开发新药的途径之一。
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表4-2 2009~2013年世界新药（NCEs）上市情况分析表
2009 手性药物 混旋体药物 非手性药物 合计 10 4 6 20 2010 10 0 5 15 2011 14 1 9 24 2012 18 0 14 33 2013 15 1 9 25
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三、 对映异构体的动力学拆分
动力学拆分通常应用于制备反应活性较低的单一 异构体。 如果某一反应E值在100以上，那么该反应转化率 达50%时，就可以得到光学纯度较高的剩余底物 异构体；E值低，则需要较高的转化率。 一般情况下，E值在20以上的动力学拆分过程有 一定实用价值；若E值大于100，可以较高收率获 39 得光学纯的单一立体异构体。
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一、 结晶法拆分外消旋混合物
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外消旋化合物和外消旋混合物的熔点图
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一、 结晶法拆分外消旋混合物
2. 直接结晶法拆分外消旋混合物 直接结晶法：向一种外消旋体混合物的过饱和溶 液中，直接加入某一对映体晶种，即可得到该对 映体的结晶方法。
只有当外消旋体中的一个对映体具有最低的熔点 和最大的溶解度时，才是可利用的外消旋体混合 18 物。
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二、 结晶法拆分非对映异构体
非对映异构体盐的不对称转化
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二、 结晶法拆分非对映异构体
结晶法拆分非对映异构体的发展方向是实现拆分过
程的合理设计，也就是将拆分剂的拆分能力与分子 结构定量地联系起来。
将计算机技术与结晶法拆分技术有机地结合起来，
可望从已知的晶体结构推测拆分剂的拆分能力，并 定量地表示晶体结构与拆分能力之间的关系。
销售额 销售额 销售额 数量 数量 (亿美元) (亿美元) (亿美元)