第1章 基本概念

相互作用产物的含量。这些接触生物学标志如与外剂
量相关或与毒作用效应相关，可评价接触水平或建立 生物阈限值。
效应生物学标志(biomarker of effect)：
☻机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变 的 指 标 ， 包 括 反 映 早 期 生 物 效 应 (early biological effect) 、 结 构 和 ／ 或 功 能 改 变 (altered structure／functon)及疾病(disease)三
ancient Roman poet and philosopher Lucretius said that：one man’s food may be another man’s poison.
代谢障碍：糖尿病；
☻汉语中有一句成语叫“饮鸩止渴”，鸩酒便是 放了砒霜的酒，历史上砒霜被称之为“毒王”。 17～19 世纪，砒霜曾被用于內服袪痰、蚀疮去 腐、治疗哮喘或外敷伤口，也曾被当作注射剂 使用于治疗梅毒或肺结核上。在17 世纪的英国， 砷的多种化合物被用来制取防腐剂。到了19 世 纪，砒霜被用来治疗癌症，如慢性白血病、恶 性淋巴瘤、皮肤癌及子宮颈癌。
2.2 基团的电荷性的影响
☻电负性基团，如硝基、苯基、氰基、醛基等，
均可与机体中带正电的基团相互吸收，从而使
毒性增强。
2.3 光学异构的影响
☻动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性，
只能作用于一种光学异构体。一般来说，左旋
体对机体作用较强。但也有少数例外。
☻如左旋吗啡有强烈的生理活性，而右旋吗啡没
4 毒效应谱（spectrum of toxic effects）
外源化学物与机体接触后引起毒效应，效应的范
围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的 临床中毒表现，直至死亡。毒效应随着剂量的增 加而产生一系列的性质与强度的变化，称之为毒 效应谱。
生理负荷增加→生理变化不明显→亚临床改变→
是指外源化学物通过生物学屏障并进入组
织或体液中，对该外源化学物或其生物学
后果的测定指标。
生物学标志可分为:接触生物学标志、效应 生物学标志和易感性生物学标志三类。
接触生物学标志(biomarker of exposure)：
☻测定组织、体液或排泄物中吸收的外源化学物、其代 谢物或与内源性物质的反应产物，作为吸收剂量或靶 剂量的指标，提供关于暴露于外源化学物的信息。 ☻接触生物学标志包括反映内剂量和生物效应剂量两类 标志物(如化学物原型、代谢物、血红蛋白加合物、 DNA加合物等)，用以反映机体生物材料中外源性化学 物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子
按毒性作用可否消失分为可逆或不可
逆作用。
可逆作用(reversible effect)是指停止接触
外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。 不可逆作用(irreversible effect)是指在停 止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚 至对机体造成的损害作用可进一步发展。
过敏反应(hypersensitivity)
患病率（临床中毒症状）→死亡率
5 选择毒性、靶器官
不同外源化学物对机体产生的损害作用可
能是不同的，这就是选择毒性（selective
toxicity）。
外源化学物对机体存在选择毒性的原因： （1）物种和细胞学的差异。如：农药、先锋、黄 曲霉素。 （2）个体反应的差异。如吸烟 （3）不同组织器官对化学物在转化过程的差异。 如：眼睛对甲醇。 ☻外源化学物可以直接发挥毒效应的器官或组织 就称为该物质的靶器官（target organ）。
剂量。
到达剂量(delivered dose)：又称靶剂量(target dose)或 生物有效剂量(biologically effective dose)，是指吸收后到 达靶(如组织、细胞)的外源化学物和／或其代谢产物的剂 量。
2 量反应与质反应
反应是指外源化学物与机体接触后引起的
生物学改变，可分为两类：
第一章 毒理学基本概念
第一节 定义和术语 第二节 剂量、剂量-效应关系和剂量-反应关系
第三节 表示毒性的常用指标
第四节 安全限值
第一节 定义和术语
1 毒物（toxicant，poisons，toxic agent）
一般认为，在一定条件下，较小剂量即能
够对机体产生损害作用或使机体出现异常
反应的外源化学物称为“毒物”。
接触标志
效应标志
暴露
吸收剂量
靶剂量
生物学效应
健康效应
易感性标志
从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系
生物学标志的意义：
可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的 有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的 暴露水平； 效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联 系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂 量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴 露的危险度；
痛痛病
☻镉通过消化道吸收进入血液后，部分与血红蛋 白结合，部分与低分子硫蛋白结合。所形成的 镉金属硫蛋白经血液输送至肾，被肾小管重新 吸收而蓄积于肾，引起肾机能障碍，并出现低 分子蛋白尿，抑制维生素D的活性，继而引起 骨软化症。病人患病后全身非常疼痛，终日喊 痛不止，因而取名“痛痛病”。发病是由于神 通川上游某铅锌矿的含镉选矿废水和尾矿渣污 染了河水，使其下游用河水灌溉的稻田土壤受 到污染，产生了“镉米”，人们长期食用“镉 米”和饮用含镉的水而得病。
质反应：属于计数资料，无强度的差别， 不能以具体数值来表示。指接触某一化学 物的群体(population)中出现某种效应的个 体在群体中所占比率，一般以百分率或比 值表示，如死亡率、肿瘤发生率等。其观 察结果只能以“有”或“无”、“异常” 或“正常”等计数资料来表示。
特异体质反应（idiosyncratic action）
☻通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。 例如，病人接受一个标准治疗剂量肌肉松弛剂琥珀酰 胆碱(succinylcholine)，一般情况下引起的肌肉松弛时 间较短，因为它能迅速被血清胆碱酯酶(cholinesterase) 分解。但有些病人由于这种酶的缺乏，可出现较长时 间的肌肉松弛甚至呼吸暂停。又如，体内缺乏NADH高 铁血红蛋白还原酶(NADH reductase)的人，对亚硝酸 盐及其他能引起高铁血红蛋白症的外源化学物异常敏 感。
☻急性毒作用(acute toxic effect)：指短时间内 (24h)一次或多次接触化学物后，在短期内(2W) 出现的毒作用。 ☻慢性毒作用(chronic toxic effect) ：指长期甚至 终生接触小剂量化学物缓慢产生的毒作用
按作用的部位分为局部或全身作用。
☻局部毒性作用(local toxic effect)： 某些 外源化学物在机体接触部位直接造成的 损害作用。 ☻全身毒性作用(systemic toxic effect)： 是指化学物质经血液循环到达其他组织 器官引起的毒作用。
某个特定的器官成为毒物的靶器官可能有多种原因： ☻①该器官的血液供应； ☻②存在特殊的酶或生化途径； ☻③器官的功能和在体内的解剖位置； ☻④对特异性损伤的易感性； ☻⑤对损伤的修复能力；
☻⑥具有特殊的摄入系统；
☻⑦代谢毒物的能力和活化／解毒系统平衡； ☻⑧毒物与特殊的生物大分子结合等。
例如:
☻也称之为变态反应(allergic reaction)，是机体对外源化 学物产生的一种病理性免疫反应。引起这种过敏性反 应的外源化学物称为过敏原，过敏原可以是完全抗原， 也可以是半抗原。许多外源化学物作为一种半抗原， 当其进入机体后，首先与内源性蛋白质结合形成抗原， 然后再进一步激发抗体的产生。当再次与该外源化学 物接触后，即可引发抗原抗体反应，产生典型的变态 反应症状。变态反应是一种有害反应，没有典型的S型 剂量-反应关系曲线，但对特定的个体来说，变态反应 与剂量有关。例如一个经花粉致敏的人，其过敏反应 强度与空气中花粉的浓度有关。
有作用
☻左旋和右旋的尼古丁对大鼠的毒性相等
3 毒性作用（toxic effect）
毒性作用：也称为毒效应，是指外源化
学物对生物体的损害作用。
最主要的影响因素是剂量，与剂量相联系的是接 触时间、持续时间、接触频率、间隔时间等。这
些都是影响毒性作用的因素。
毒性作用的分类：
按 引 起 毒 性 效 应 的 时 间 分 为 速 发 型 （ immediate toxic effect ） 和 迟 发 型 (delayed toxic effect).
☻量反应
☻质反应
量反应：属于计量资料，有强度的差别。指接触 一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官 或组织的生物学改变。此种变化的程度用计量单 位来表示，例如毫克、单位等。
例如某种有机磷化合物可使血液中胆碱酯酶的活 力降低，四氯化碳能引起血清中谷丙转氨酶的活 力增高，苯可使血液中白细胞计数减少等，均为 各种外来化学物在机体引起的效应。
的易感部位后，能引起损害作用的固有能力。
毒性是物质一种内在的、不变的性质。取决于物
质本身的特性，尤其是化学结构。
2.1 功能团的影响
☻ 在化学物结构中增加卤族元素和羟基会使分
子的极性增强，从而加大毒性。
☻ 在化学物中引入羧基和硫酸根，水溶性增加， 脂溶性降低，不容易通过细胞膜，难以吸收， 因此毒性降低。
☻如甲基汞的靶器官是脑，镉的靶器官是肾。
毒作用的强弱主要取决于该物质在靶器官
中的浓度。但靶器官不一定是浓度最高的
场所。
☻如铅在骨中沉积，骨中含量最高，但对骨头不
产生毒效应，但会缓慢释放对造血系统、神经 系统等产生毒作用。 ☻DDT在脂肪中的浓度最高，但并不对脂肪组织 产生毒性。
6 生物学标志（biomarker）
1.2 接触途径
☻蛇毒在蛇咬人后经伤口接触则为毒物，但若经 口饮下不会中毒（除非消化道有损伤）。蛇毒 主要是蛋白质和多肽，有蛋白质的性质，受到 胃酸破坏，毒性部分消失，功能基团仍在，所
以剂量不足时不会中毒或没明显的中毒症状，
但功效仍在。
1.3 机体的异常
☻例如：过敏体质；
☻此人之食，也许是他人之毒。 Centuries ago, the
☻毒物一词的概念实际上很模糊源自文库因为毒物与非
毒物之间并没有绝对的界限，条件的不同、剂
量的不同，二者之间通常可以转化。
1.1 剂量的不同
The dose that makes a substance a poison.
例如：
☻食盐，摄入剂量超过1g/kg体重就可导致中毒。
☻硒：人体每日安全摄入量50~200ug，低于50ug会导致 克山病，心肌炎等。超过会中毒，导致神经过敏、痉 挛、呼吸困难、呕吐、嗜睡等。每日摄入量超过1mg就 可能导致死亡。
1.4 其他
☻虾等软壳类食物含有大量浓度较高的五价砷化 合物，人在服用维生素C 之后，由于化学作用， 原来无毒的砷酸酐转变为有毒的亚砷酸酐也就 是砒霜。
☻可谓：大量海鲜+大量维生素C=砒霜。
☻所以，一定不要同时食用海鲜和维生素C。
2 毒性（toxicity）
毒性：外源化学物与机体接触，或进入人体内
类标志物，提示与不同靶剂量的外源化学物或
其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。 ☻如血压指标。
易感性生物学标志(biomarker of susceptibility)
☻是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标， 即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源 性物质产生反应能力的指标。 ☻如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的 基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素 作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系 统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。 易感性生物学标志可用以筛检易感人群，保护 高危人群。
易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危 险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。
第二节 剂量、剂量-效应关系和剂量-
反应关系
1 剂量
是指给予机体的量或机体接触的量。
是决定外源化学物对机体造成损害作
用的最主要因素。
接触剂量(exposure dose)：又称外剂量，是指外源化学 物与机体(如人、 指示生物、生态系统)的接触剂量，此 可 以是单次接触或某浓度一定时间的接触。 吸收剂量(absorbed dose)：又称内剂量(internal dose)， 指外源化学物穿过一种或多种生物屏障，吸收进人体内的