第5章 毒性作用机制
药物毒理学第5章药物对肝脏的毒性作用
坏死 形态学标志: 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎 症细胞迁入。 血清酶的测定
坏死模式: 1)灶状 2)带状 1带 少 3带(小叶中心区) 多 对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞 3)全腺泡状(全小叶状)
肝损伤的有关机制
药物对肝细胞内细胞器的主要靶点:
(1)线粒体 (2)质膜:质膜起泡;如对乙酰氨基酚 (3)内质网:如对乙酰氨基酚 (4)细胞核:如黄曲霉素B、半乳糖胺 (5)溶酶体
图5-1 肝小叶模式图
图5-2 肝小叶微细结构
肝小叶 三区
门周区
肝腺泡 三带
1 2 3
带中区
小叶中心区
门管区
中央静脉
图5-3 肝小叶和肝腺泡简图
腺泡分带现象
1)肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈 浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度:1带>2带>3带; 胆盐浓度: 1带>2带>3带
2)肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈 异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高,该区主要作用 是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁 分泌; 3带细胞色素P450蛋白含量高,该区 具有很强的脱氧化作用,是肝中毒 的主要靶位。
蛋白质合成
凝血因子 白蛋白 转运蛋白
胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 胆汁酸依赖性食物脂质和维 生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物
出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝
黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 脂肪泻、营养不良、维 生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓
四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 阿莫西林、二苯氨基甲烷 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、 维生素A 双苄基异喹啉类生物碱 雄激素、黄曲霉素
毒性作用机制课件
性异常反应。
《毒性作用机制》PPT课件
四、损害作用与非损害作用
损害作用的特点:
▪ 影响正常形态学、生理学、生长发育过程, 缩短寿命。
▪ 功能容量降低。 ▪ 外加应激代偿能力降低。 ▪ 某些不利环境影响因素的易感性增高。
不可逆作用(irreversible effect): 是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存
在,甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。
《毒性作用机制》PPT课件
4.过敏性反应(hypersensitivity): 也称变态反应(a11ergic reaction),
是机体对外源化学物产生的一种病理性免 疫反应。
特点:1.涉及群体,如一组动物或一群人; 2.一般以百分率或比值来表示。
《毒性作用机制》PPT课件
效应,又称为量反应(graded response)
通常与表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。 属于计量资料,有强度和性质的差别,可以某种测量数值 表示。这类效应称为量反应。
反应,质反应 (quantal response)
② 意义不明的生理和生化改变; ③ 亚临床改变; ④ 临床中毒; ⑤ 甚至死亡。
《毒性作用机制》PPT课件
适应(adaptation):是机体对一种通常能引起 有害作用的化学物显示不易感性或易感性降低。
抗性(resistance):用于一个群体对于应激原 化学物反应的遗传机构改变,以至与未暴露的 群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
是评价外源化学物毒性作用与制订安全限 值的重要依据
《毒性作用机制》PPT课件
3.最小有作用剂量(minimal effect level,MEL) 指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种最 轻微的异常改变所需要的最低剂量,又称为阈剂量 (threshold dose)称观察到损害作用的剂量 (LOAEL,lowest observed adverse effect level)
第五章药物遗传毒性20151023
第一节基本概念(1)药物遗传毒性:指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应;如:抗肿瘤药噻替派(Thiotepa,三胺硫磷),可造成染色体的断裂;第一节基本概念(2)药物的致突变性:指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用;药物遗传毒性(致突变作用)评价,是药物非临床安全性评价的重要内容;第一节基本概念(3)突变:是一种遗传状态,是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变;突变主要包括:基因突变和染色体畸变;两者没有本质区别,只是DNA损伤程度不同;凡能引起染色体畸变的化学药物,大部分能引起基因突变。
基因突变基因突变:指一个染色体的一个或几个碱基发生变化,这种变化不能用光学显微镜直接观察;基因突变可分为点突变和移码突变;基因突变-点突变点突变:又称“碱基取代型突变”;分为“转换型突变”和“颠换型突变”;结果:在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变,在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更;点突变-转换型点突变转换型点突变:指DNA多核苷酸链上的碱基中,嘌呤互相取代(鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反)或嘧啶相互取代(胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反);如:亚硝酸可引起这种突变;点突变-转换型点突变点突变-颠换型点突变颠换型点突变:指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变;如:二乙基亚硝胺等某些烷化剂;基因突变-移码突变移码突变:可导致较多遗传信息改变;如:多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发;例:溴化乙啶(EB),含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团,致该染料与DNA结合现荧光;可导致基因移码突变;常用于电泳检测DNA。
突变-染色体畸变染色体畸变:指一个或几个染色体结构或数目发生改变,DNA损伤较大,在显微镜下可直接观察;包括细胞染色体数目与结构改变;致突变作用的后果考虑两大方面:(一)体细胞突变的后果;(二)生殖细胞突变的后果;一、体细胞突变的后果体细胞:是一个相对于生殖细胞的概念;高等生物的细胞差不多都是体细胞,除了精子和卵细胞及其母细胞之外;体细胞遗传信息的改变一般不对下一代产生影响。
第5章 重金属的毒性
四、镉的毒理作用
(一)毒性 1.急性毒性
• 镉对胃肠黏膜有刺激作用,故口服镉化合物可 引起呕吐,并可引起腹泻、休克和肾功能障碍。 • 人在生产环境中大量吸入镉烟尘和蒸气也可引 起急性镉中毒,口有金属味,出现头晕、头痛、 咳嗽、呼吸困难、恶寒、呕吐、腹泻等,并产 生肺炎和肺水肿。此外,还可引起肾功能不良。
铅对卟啉代谢的影响图
五、铅的环境卫生标准
我国制定的铅在环境中的允许限量标准为: • 饮用水:0.05mg/L。 • 车间空气中:铅烟0.03mg/m3 ; 铅尘0.05mg/m3 ; 硫化铅0.50mg/m3; 四乙基铅0.005mg/m3。 • 居民区大气中:日平均允许限量 0.0007mg/m3。
(五)环境铅污染引起铅中毒症状
对于从事铅作业的工 人要加强个人防护和医学 监护。一般监测人体铅接 触的指标为:血铅、尿铅、 发铅、尿中δ–氨基酮戊酸 (δ-ALA)及红细胞内的
δ–ALA脱氢酶。
(六)毒作用机制
1.影响卟啉代谢 2.损害神经系统 3.引起血管痉挛 4.对消化系统有损害 5.钙对无机铅中毒有 缓解作用
(三)排泄与蓄积
• 吸收入体内的铅主要经肾脏由尿排出,小部 分随粪便、唾液、乳汁、汗液及月经排出。 毛发和指甲也可排出少量。 • 食入的铅由于消化道吸收很少,大部分从粪 便排出,故粪便中的铅含量几乎等于食物中 的铅含量。 • 人体内铅的蓄积,一般随年龄增长而增加。
四、铅的毒理作用
(一)急性中毒
急性中毒时,贫血是主要症状之一。 患者口内常有金属味、流涎、恶心、呕吐、便秘或腹 泻,并有阵发性腹绞痛。 神经系统受铅损害出现中毒性脑病。 肾受害的中毒性肾病,可见近端肾小管功能异常,尿 中出现氨基酸、葡萄糖等。 肝损伤可引起中毒性肝炎等。此外,个别患者可发生 麻痹性肠梗阻、消化道出血等。
第5章_药物对心血管系统的毒性
第五章 药物对心血管系统的毒性作用
药源力 诱发心律失常,使心脏泵血功能发生障碍而诱 发 其它:
心肌细胞直接毒性作用,引起心肌细胞变性、坏死 诱发心肌缺血。 诱发过敏性心肌炎、过敏性心包炎
二、药源性心律失常
1995-2000年国内公开报道的646例药源性 心血管疾病的病例的统计分析: 诱发心律失常的药物涉及155种,其中心血管 系统药最多,占37.2%。 以普罗帕酮引起的最多,为75例,致死病例35 例(5.4%)。
一、在体评价 1.心电图:简便、实用、经济、无创 2.超声心动图:无创、只管观察心脏重构和 功能 3.核医学检查:心功能、断层显像、心肌灌 注显像、心肌代谢显像 4.心电向量图 5.核磁共振
二、临床病理学评价 1. 组织病理学检查 心脏大小、形态、心重指数 HE染色、病理改变 扫描电镜、透射电镜
第一节 心血管的损伤形态学和生 理功能基础
一、形态学基础
心肌细胞分类: 1. 普通心肌细胞:兴奋性、传导性、收缩性 2. 自律细胞:兴奋性、传导性、自律性 窦房结、房室束、房室结、 普肯耶纤维
心脏毒性的常见靶点: 心肌的能量利用 离子通道 细胞内钙的转运
Ca2+的转运是心脏毒 性的常见靶点 心肌细胞Ca2+池容 量小,对细胞外 Ca2+的依赖性高。 药物或毒性对Ca2+ 转运的影响易导致 心脏毒性
第五章环境化学物的特殊毒性及其评价
三联密码
7
基因的概念
• 基因是一段有功能的DNA(RNA)片段 • 基因位于染色体上 • 基因决定生物
性状、发育、 代谢和免疫 状态等
8
等位基因
• 等位基因 – 位于同源染色体同一位置的基因 – 等位基因决定生物体的某一性状
– 在一般情况下,一个基因只有两种等位形式。其中 一个起决定作用, 为显性;另一个为隐性。
20
基因突变与性状改变
21
基因突变 ——血红蛋白β链基因突变
22
基因突变 ——血红蛋白β链基因突变
23
诱发基因突变的因素 常见的诱变剂有:
1) 物理诱变 X-射线 -射线 紫外线
2) 化学诱变 苯、亚硝酸盐、
3) 生物诱变 病毒
24
(二)染色体突变 即染色体畸变,指染色体结构的改变。 包括裂隙、断裂、断片、微小体、无着丝点环、环状染
48
三 环境化学致癌物的分类 (一)按致癌作用机制分类 1 遗传毒性致癌物 (1)直接致癌物:芳香基环氧化物、亚硝胺等 (2)间接致癌物:多环芳烃类、硝基杂环类等 (3)无机致癌物:镍 铬
49
2 非遗传毒性致癌物 (1)促长剂:氯丹、雌激素等 (2)激素调控剂:雌二醇、已烯雌酚等 (3)细胞毒剂:氯仿 (4)免疫抑制剂:硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤 (5)固态物质:石棉和其他矿物粉尘 (6)过氧化物酶体增生剂:增塑剂 3 暂未确定遗传毒性的致癌物:噻吡二胺
28
(三)基因组突变 指基因组中染色体数目的改变,也称染色体数目畸变。 每一种属的机体中各种体细胞所具有的染色体数目是一
致的,而且成双成对,即具有两套完整的染色体组, 称为二倍体。生殖细胞在减数分裂后,染色体数目减 半,仅具有一套完整的染色体组,称为单倍体。(表 5-1)
毒理思考题(1)
绪论1.什么是体内试验?什么是体外实验?2.什么是外源化学物?什么是内源化学物?3.食品毒理学的研究方法有哪些?第一章毒理学基本概念1.什么是毒物、毒性、选择毒性、毒作用和毒作用剂量?2.表示毒性常用的指标(致死剂量、阈剂量、最大无作用剂量、毒作用带)?3.剂量反应曲线定义、类型?4.什么是量反应、质反应、剂量反应关系第二章外源化学物在体内的生物转运1.机体对化学毒物的处置包括哪几方面?2.什么是生物转运?生物转运包括哪几种类型?3.什么是吸收?吸收的途径有哪些及其转运方式?4.什么是排泄?排泄的途径有哪些?5.什么是分布?毒物是如何在体内贮存的?6.什么是靶器官?第三章化学毒物的生物转化1.什么是生物转化?生物转化的意义是什么?2.代谢反应过程分为哪几相?其定义是什么?3.什么是代谢活化?经过代谢活化生成的活性代谢产物可分为几类?4.生物转化的I相反应主要包括哪几个反应?第四章毒作用机制1.什么是细胞钙稳态?外来化学毒物如何影响细胞钙稳态?2.机体内自由基的来源主要有哪些方面?自由基的类型?自由基如何损害生物大分子?3.什么是终毒物?4.毒性作用实现的途径?第五章影响毒性作用的因素1.影响毒性作用的因素有哪些?2.主要有哪些毒物因素影响毒性作用?(注意各种例子)3.主要有哪些机体因素影响毒性作用?4.主要有哪些环境因素影响毒性作用?5.什么是毒物的联合作用?其形式有哪些?第六章化学毒物的一般毒性作用1.什么是一般毒性作用?根据接触毒物的时间长短分为哪几种类型?2.何谓急性毒性?急性毒性试验的目的是什么?怎样进行急性毒性试验设计?3.何谓蓄积毒性作用?常用的蓄积毒性试验方法有哪些?4.什么是蓄积系数?蓄积系数公式,K值的大小与毒性的关系?5.何谓慢性毒性作用?其试验目的是什么?怎样进行慢性毒性试验设计?6.何谓亚慢性毒性作用?第七章化学毒物的生殖毒性1.什么是生殖毒性?2.什么是胚胎毒性作用?由外源化学物引起的胚胎毒性作用表现在哪几个方面?3.什么是显性致死试验?4.什么是致畸物?什么是致畸试验?5.什么是致畸指数?致畸指数与致畸作用的关系?6.简述单细胞凝胶电泳(SCG)试验的原理和方法?7.雄性生殖毒性的检测方法有什么?8.体外致畸试验有哪些优点?第八章化学毒物的致突变作用1.什么是突变?什么是致突变作用?2.化学毒物致突变类型有哪些?3.化学毒物致突变作用的机理及其后果如何?4.什么是基因突变?基因突变的类型5.什么是染色体突变?染色体突变的类型6.什么是遗传?7.什么是变异?造成生物变异的原因有哪些?8.列举八种常用的致突变试验?9.简述细菌回复突变实验(Aemes试验)的原理?第九章外源化学物的致癌作用1.什么是肿瘤?2.什么是化学致癌物?如何分类?3.化学致癌分为哪几个过程?4.什么是遗传毒性致癌物?什么是非遗传性致癌物?5.什么是直接致癌物?什么是间接致癌物?6.化学毒物致癌性的判别系统分为哪几个大类?第十章化学毒物的免疫毒性1.什么是免疫系统?2.免疫细胞、免疫组织及免疫器官种类?3.什么是免疫应答?4.什么是超敏反应?超敏反应的类型?5.简述体液免疫和细胞免疫的过程?6.什么是自身免疫?什么是自身免疫病?。
第5章 有机污染物及其毒性2
的毒性
二、有机污染物的生物转运(生物转运方式)
滤过是外来有机物 透过生物膜上亲水性 孔道的过程。大量的 水可借助渗透压梯度 和液体静压作用通过 孔道进入细胞。外来 有机物可以水作为载 体,随之被动转运。
不易溶于脂质的外来有机物,利 用载体由高浓度向低浓度处移动 的过程称为促进扩散。由于利用 载体,生物膜具有一定主动性或 选择性,但又不能逆浓度梯度, 故又属于扩散性质。水溶性葡萄 糖由胃肠道进入血液、由血浆进 入红细胞并由血液进入神经组织 都是通过促进扩散。
(4) 工业污染物:氯乙烯、苯、苯乙烯、联苯胺、生殖毒性
2011年8月23日中午,国际绿色和平组织发布最新调查报告 《毒隐于衣——全球品牌服装的有毒有害物质残留调查》中 指出,阿迪达斯、李宁等国际国内知名品牌的产品中含有“环 境激素”壬基酚聚氧乙烯醚(NPE),试问一句,现在还有多少 品牌能让我们公众的健康放心?
壬基酚聚氧乙烯醚(下简称NPE)是纺织工业中常用的表面活性剂,在环 境中会分解成壬基酚(NP)。造纸、皮革化工、化纤油剂、油田助剂、农 药、乳液聚合等工业领域有着广泛的应用,其中TX-4可作油包水型乳化 剂、消泡剂,春季果树用杀螨剂。
NP是全世界公认的环境激素,它能够刺激模拟雌激素,对生物的性发 育产生影响,因此会干扰生物的内分泌,对生殖系统具有毒性。它具 有持久性以及生物蓄积性。也就是说,它一旦被排入的环境中,它会 在环境中存在很长时间,而且它可以进入食物链,并且通过食物链逐 级放大。同时,它还具有模拟雌激素的作用,因此它一旦进入生物体 内之后,就会影响生物体正常的生殖和发育,可以导致人类男性精子 数量的减少。
一、有机污染物的毒性效应
有机物对机体靶组织产生的不良或有害的生物学效应
毒作用影响因素
膜表面糖脂、糖蛋白形成膜表面极性基团,组成表面 电荷。细胞膜表面电荷的性质和密度可以反映细胞表 面的结构和功能。因此,可通过测定细胞膜表面电荷 来了解化学毒物与膜作用的途径和方式。
二、化学毒物对细胞钙稳态的影响
1、细胞内钙稳态
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为107mol/L,而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞 处于兴奋状态,第一信使转递信息,则细胞内 游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L,此后再降低 至10-7mol/L,完成信息转递循环。认为Ca2+是 体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态 状,称为细胞内钙稳态。
(2)对蛋白质的氧化损伤
A.机制:
(a)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为:在α-位置 上将一个氢原子除去,形成C—中心自由基,再加氧其 上,生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及α-酮酸, 或生成NH3、CO2与醛类或羧酸,破坏脂肪族氨基酸 的结构。 (b)芳香氨基酸很少出现α-除氢,而多出现羟基衍生物。 后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。 (c)由过渡金属介导出现氧化损伤,主要通过Fenton反 应。其损伤特点为部位特异性。因为,在蛋白质结构 内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。 (d)脂质过氧化的自由基中间产物作用,如烷氧自由基 (LO·)和过氧自由基(LOO·),可与过氧化脂质紧密联系 的蛋白质反应。
最为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化 氮(NO)转变为:亲电子、自由基、亲核物、氧化还 原性反应物。
毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位 点的浓度及持续时间。
二、化学毒物产生毒性的可能途径
① 化学毒物
吸收、分布、代谢、排泄
第5章毒性作用的影响因素
一、物种、品系及个体的遗传学差异
2 代谢差异
本质:代谢酶的差异,影响毒性的主要因素。
量的差异意味着占优势的代谢途径不同 质的差异是指酶的多态性
苯胺:猪体内转化为邻氨基苯酚,毒性强,而兔体
老年动物对某些药物代谢能力较低,在体 内清除减少,利多卡因。
二、宿主其他因素对于毒性作递质的合成能力下降,会
加强某些毒物的神经毒性
CS2 多巴胺β-羟化酶 多巴胺 肾上腺素
二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响
3 性别
雄性比雌性有更快的生物转化速度
LOAEL
相加作用
化学物A
化 学 物
靶 器 官
效 应
效应B
A
B
一、非交互作用
2 独立作用(independent action)
各化学物毒性效应不同,但 互不影响; 总效应是由每个化合物的反 应的总和决定。 简单不同作用(反应相加)
LOAEL
独立作用
化学物A
效 应
靶
A
A
化 学 物
靶
一 化学结构
2 异构体和立体异构的影响
六六六:六氯环己烷,有七种同分异构体。 γ-六六六急性毒性强;α-六六六致癌性强; α、γ-六六六兴奋中枢神经系统作用强; β、δ-六六六则抑制中枢神经系统。 基团的位置:如带两个基团苯环的毒性 对位>邻位>间位;对氨基酚 分子对称的>不对称的; 反应停:S(-)镜像物比R(+)镜像物胚胎毒性更强。
二、宿主其他因素对于毒性作用敏感性的影响
2 年龄
药物代谢酶系统 婴儿的药物代谢酶不完善。
毒理学选择题
毒理学基础习题集1 第一章绪论【A 型题】1. 经典的毒理学研究对象是 DA.核素B.细菌C.病毒D.各种化学物质2. 卫生毒理学和毒理学的主要区别是C A.毒理学相当于总论.而卫生毒理学是个论B.卫生毒理学与毒理学研究的方法有所不同C.卫生毒理学属于预防医学的范围,毒理学属于边缘学科D.卫生毒理研究的范围越来越小,毒理学研究的范围越来越大3.外源化学物的概念 DA.存在于人类生活和外界环境中B.与人类接触并进入机体C.具有生物活性,并有损害作用D.以上都是【B 型题】【名词解释】1.毒理学2.现代毒理学3.卫生毒理学4.管理毒理学【问答题】1.毒理学、现代毒理学及卫生毒理学的任务和目的2.卫生毒理学的研究方法有哪几种?3.描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学研究内容及相互关系4.如何理解毒理学的科学性与艺术性5.毒理学主要分支有哪些?【论述题】1. 试述毒理学发展趋势及有关进展。
2.谈谈现代毒理学面临的挑战和发展机遇。
2 第二章毒理学基本概念【A 型题】1.毒物是 D A.对大鼠经口LD50>500mg/kg体重的物质B.凡引起机体功能或器质性损害的物质C.具有致癌作用的物质D.在一定条件下,较小剂量即能对机体发生损害作用的物质2.LD50的概念是 DA.引起半数动物死亡的最大剂量B.引起半数动物死亡的最小剂量C.出现半数动物死亡的该试验组的剂量D.能引起一群动物50%死亡的剂量(统计值)3.LD50 与毒性评价的关系是 CA.LD50 值与毒性大小成正比B.LD50 值与急性阈计量成反比C.LD50 与毒性大小成反比D.LD50 值与染毒剂量成正比4.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是 B A.LD100B.LD50C.LD01D.LD05.对于毒作用带描述,下述哪一项是错误的CA.半数致死剂量与急性阈值的比值为急性毒作用带B.急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带C.急性毒作用带值大,引起死亡的危险性大D.慢性毒作用带值大,发生慢性中毒的危险性大6.毒性的上限指标有BA.绝对致死量,最大耐受量,最大无作用计量,最小致死量B.绝对致死量,最大耐受量,半数致死量,最小致死量C.绝对致死量,最大无作用计量,阈计量,半数耐受计量D.绝对致死量,阈计量,最大耐受量,最小致死量7.最大无作用剂量(未观察到有害作用水平)是BA.未能观察到任何对机体损害作用的最低剂量B.未能观察到任何对机体损害作用的最高剂量C.人类终身摄入该化合物未能引起任何损害作用的剂量D.一种化学物在环境中存在而不引起物体的损害的剂量8.最小有作用剂量(观察到有害作用的最低水平)是 DA.一种化合物按一定方式与人接触,出现了亚临床症状的最小剂量B.一种化合物按一定方式与人接触造成显微镜下可观察到的损伤的最小剂量C.一种化合物按一定方式与人接触引起免疫功能减低的最小剂量D.一种化合物在一定时间内按一定方式与机体接触,使某项指标开始出现异常变化的最低剂量9.最敏感的致死剂量指标是 BA.绝对致死剂量B.半数致死剂量C.最小致死剂量D.以上都是10.毒物引起全部受试对象死亡所需要的最低剂量是AA.绝对致死剂量(LD100)B.最小致死剂量(LD01)C.最大耐受剂量(LD0)D.半数致死剂量(LD50)11.毒物引起受试对象中的个别成员出现死亡的剂量 BA.绝对致死剂量(LD100)B.最小致死剂量(LD01)C.最大耐受剂量(LD0)D.半数致死剂量(LD50)12.毒物不引起受试对象出现死亡的最高剂量CA.绝对致死剂量(LD100)B.最小致死剂量(LD01)C.最大耐受剂量(LD0)D.半数致死剂量(LD50)13.毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量DA.绝对致死剂量(LD100)B.最小致死剂量(LD01)C.最大耐受剂量(LD0)D.半数致死剂量(LD50)14.评价毒物急性毒性大小最重要的参数是DA.绝对致死剂量(LD100)B.最小致死剂量(LD01)C.最大耐受剂量(LD0)D.半数致死剂量(LD50)15.对LD50 描述错误..的是DA.指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量B.是评价毒物急性毒性大小最重要的参数C.是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准D.毒物的急性毒性与LD50 呈正比16.对阈剂量描述错误..的是DA.指毒物引起受试对象中少数个体出现某种最轻微的异常改变所需要的最低剂量B.与毒物一次接触所得的阈剂量为急性阈剂量C.长期反复多次接触毒物所得的阈剂量为慢性阈剂量D.毒物的急性阈剂量比慢性阈剂量要低17.对毒作用带描述错误..的是D(错误)选CA.半数致死剂量与急性阈剂量的比值为急性毒作用带B.急性阈剂量与慢性阈剂量的比值为慢性毒作用带C. 急性毒作用带值大,引起死亡的危险性大D 慢性毒作用带值大,发生慢性中毒的危险性大18.急性毒作用带为 AA.半数致死剂量/急性阈剂量的比值B.急性阈剂量/半数致死剂量的比值C.急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D.慢性阈剂量/急性阈剂量的比值19.慢性毒作用带为 CA.半数致死剂量/急性阈剂量的比值B.急性阈剂量/半数致死剂量的比值C.急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D.慢性阈剂量/急性阈剂量的比值20.对于同一种化学物,在相同的条件下,下列哪项毒性指标数值最大 EA.LD50B.LD0C.LD01E.LD10021.对于同一种化学物,在相同的条件下,下列哪项毒性指标数值最小BA.LD50B.LD0C.LD01D.LD10022.对LD50 描述,下述哪一项是错误的 C A.指毒物引起一半受试对象死亡所需要的剂量B.又称致死中量C.毒物的急性毒性与LD50 呈正比D.是对不同毒物进行急性毒性分级的基础标准23.慢性毒作用带为 CA.半数致死剂量/急性阈剂量的比值B.急性阈剂量/半数致死剂量的比值C.急性阈剂量/慢性阈剂量的比值D.慢性阈剂量/急性阈剂量的比值24.机体组织细胞对毒作用反应特点不包括:B A.具有特异的靶器官和靶部位B.病变性质相同C.病变性质各有不同D.病变程度存在剂量-效应关系25化学毒物与机体毒作用的剂量-反应(效应)关系最常见的曲线形式是 DA.直线型曲线B.抛物线型曲线C.对称S状曲线D.非对称S状曲线26.S-曲线的特点是 AA.曲线开始平缓,中间陡峭,最后又趋平缓B.曲线开始平缓,中间平缓,最后陡峭C.曲线开始陡峭,中间平缓,最后仍平缓D.曲线开始陡峭,中间陡峭,最后平缓【B 型题】27~30题A 效应B 反应C 剂量—效应(反应)关系D 有的个体不遵循剂量(效应)反应关系规律E剂量反应曲线27.用CCl4 给大鼠经呼吸道感染后,测试大鼠血清中GPT 升高,CCl4 所发生的GPT改变为Al4 染毒大鼠100只中有50只GPT升高,即效应发生率为50%,此为 B29.随着CCl4 染毒剂量的增高GPT显著增高C30.某患者因上感而就医,进行青霉素过敏试验中致死 D【名词解释】1.毒物2.biomarker3.medianlethaldose4.hypersensibility5.hormesis6.Zch7.靶器官8.毒性9.阈剂量10.最大无作用剂量11.剂量-效应关系12.剂量-反应关系13.危险度14.危害性15.安全性【问答题】1.毒理学中主要的毒性参数有哪些?2.一般认为哪些毒性作用有阈值,哪些毒性作用无阈值?3.为什么把毒效应谱看成连续谱?4.绘制一条典型的剂量-反应曲线。
毒理学总结
毒理学第一章食品毒理学基础基本概念一、毒物:一般认为,一定条件下,较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能,引起暂时或永久性的病理改变,甚至危及生命的化学物质二、毒性:外源化学物在一定条件下损伤生物体的能力。
三、损害作用:外来化合物毒性的具体表现四、靶器官:外源化学物进入机体后,对体内各器官的毒作用并不一样,往往有选择毒性,外源化学物可以直接发挥毒作用的器官或组织就称为该物质的靶器官。
五、生物学标志:是指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。
六、选择毒性:一种外源化学物只对某一种生物油损伤,而对其它种类的生物不具有损害作用,这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。
毒物基本特征:对机体不同水平的有害性,但具备有害性特征的并不是毒物,如单纯性粉尘;经过毒理学研究之后确定的;必须能够进入机体,与机体发生有害的相互作用。
毒性作用的分类速发或迟发性作用局部或全身作用可逆或不可逆作用过敏性反应特异体质反应损害作用与非损害作用损害作用的特点:1.影响正常形态学、生理学、生长发育过程,缩短寿命。
2.功能容量降低。
3.外加应激代偿能力降低。
4.某些不利环境影响因素的易感性增高。
非损害作用的特点:1.不改变机能形态、生长发育和寿命;2.不降低功能容量;3.不损伤额外应激状态代偿能力。
4.在机体代偿能力范围之内,维持机体稳态的能力,不增高外界不利因素影响的易感性生物学标志可分为:接触生物学标志;效应生物学标志;易感性生物学标志剂量-反应关系效应(effect)是量反应,指接触一定剂量外来化学物后所引起的一个生物、器官或组织的生物学改变。
特点:仅涉及个体,即一个动物或一个人;可用一定计量单位来表示其强度。
反应(response)是质反应,指接触某一化学物的群体)中出现某种效应的个体在群体中所占比率。
特点:1.涉及群体,如一组动物或一群人;2.一般以百分率或比值来表示。
第五章药物遗传毒性20151023
第一节基本概念(1)药物遗传毒性:指药物引起生物细胞基因组分子结构特异改变或使遗传信息发生变化的有害效应;如:抗肿瘤药噻替派(Thiotepa,三胺硫磷),可造成染色体的断裂;第一节基本概念(2)药物的致突变性:指药物对DNA或染色体结构或数目的损伤并能传递给子细胞的作用;药物遗传毒性(致突变作用)评价,是药物非临床安全性评价的重要内容;第一节基本概念(3)突变:是一种遗传状态,是指可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变;突变主要包括:基因突变和染色体畸变;两者没有本质区别,只是DNA损伤程度不同;凡能引起染色体畸变的化学药物,大部分能引起基因突变。
基因突变基因突变:指一个染色体的一个或几个碱基发生变化,这种变化不能用光学显微镜直接观察;基因突变可分为点突变和移码突变;基因突变-点突变点突变:又称“碱基取代型突变”;分为“转换型突变”和“颠换型突变”;结果:在DNA转录时引起一个RNA密码子的改变,在翻译时可使多肽链中的一个氨基酸发生变更;点突变-转换型点突变转换型点突变:指DNA多核苷酸链上的碱基中,嘌呤互相取代(鸟嘌呤G置换腺嘌呤A或相反)或嘧啶相互取代(胞嘧啶C取代胸腺嘧啶T或相反);如:亚硝酸可引起这种突变;点突变-转换型点突变点突变-颠换型点突变颠换型点突变:指DNA多核苷酸链上的碱基中嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤所引起的突变;如:二乙基亚硝胺等某些烷化剂;基因突变-移码突变移码突变:可导致较多遗传信息改变;如:多环芳香烃类、芳香胺类、嘧啶类化合物和黄曲霉毒素B1等可与DNA形成大加合物而引发;例:溴化乙啶(EB),含可嵌入堆积碱基之间的一平面基团,致该染料与DNA结合现荧光;可导致基因移码突变;常用于电泳检测DNA。
突变-染色体畸变染色体畸变:指一个或几个染色体结构或数目发生改变,DNA损伤较大,在显微镜下可直接观察;包括细胞染色体数目与结构改变;致突变作用的后果考虑两大方面:(一)体细胞突变的后果;(二)生殖细胞突变的后果;一、体细胞突变的后果体细胞:是一个相对于生殖细胞的概念;高等生物的细胞差不多都是体细胞,除了精子和卵细胞及其母细胞之外;体细胞遗传信息的改变一般不对下一代产生影响。
第5章 毒作用因素(150922)
6
第一节 化学物因素
7
化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系,成为预测毒
理学的重要组成部分,即构效关系(structure-activity
relationship)和定量构效关系 (quantitative structure-activity relationship) 剂量决定毒物; 化学结构是决定毒性的物质基础, 决定理化性质和化学活性,进而 影响化学物在体内的毒代动力学 和毒效动力学。
α、-六六六兴奋中枢神经系统;
、-六六六抑制中枢神经系统。
17
二、理化性质
化学物的理化特性对于它进入机体的机会和在体
内的代谢转化过程均有重要影响。
18
(一)脂/水分配系数
脂/水分配系数(lipid/water partition coefficients)是指化 学物在脂(油)相和水相的溶解分配率,到达动态平衡时的 浓度之比。 脂/水分配系数大:简单扩散,通过生物膜,易在脂肪组 织蓄积,侵犯神经系统;但不利于排泄;
14
(二)同系物的碳原子数和结构的影响
甲烷和乙烷:惰性气体;
丙烷起:麻醉作用、脂溶性;
CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH3
直链化合物毒性大于异构体:庚烷 > 异庚烷, 正己烷 > 新己烷;
成环化合物毒性大于不成环化合物:环烷 烃的麻醉作用 > 开链烃
41
(一)健康和免疫状态
疾病的损害和某种化学物作用相同时,接触化学物 往往会加剧或加速毒作用的出现。 免疫状态过低或过高都可产生不良后果。 不利的环境条件或在动物中引起应激的刺激可影响 药物代谢和分布,如感冒应激可增加芳香族的羟基 化作用。
毒性作用机理有哪些
毒性作用机理有哪些
毒性作用机理指的是毒素对生物体产生有害影响的具体方式和过程。
毒素的作用机理通常可以分为以下几种类型:
1. 细胞膜损伤
某些毒素具有破坏细胞膜的作用,导致细胞膜通透性增加,并最终导致细胞溶解或死亡。
这种机制通常会导致细胞功能障碍,细胞内代谢失调等问题。
2. DNA损伤
一些毒素可以直接干扰细胞DNA的稳定性,导致 DNA 损伤。
这会影响细胞的复制和修复过程,最终可能导致细胞死亡或突变。
3. 蛋白质修饰
某些毒素可以与细胞内的蛋白质结合,激活或抑制特定的信号通路,从而影响细胞的生理功能。
这种方式会影响蛋白质的正常结构和功能,导致细胞异常。
4. 抗氧化能力降低
一些毒素可能会导致体内氧化应激增加,破坏细胞的氧化还原平衡,进而损害细胞结构和功能。
这种机制会引发细胞损伤和炎症反应。
5. 代谢亚健康
毒素可以影响生物体的代谢过程,干扰细胞内各种代谢途径的正常运转,最终导致代谢紊乱和疾病发生。
结语
毒素的作用机理是多方面的,不同类型的毒素可能采用不同的作用方式。
了解毒素的作用机理,有助于预防和治疗中毒事件。
在使用化学品或食品时,应当注重毒素的潜在危害,以避免不必要的危害发生。
第5章-药物不良反应
糖、胶和动植物油脂等天然赋形 剂是惰性物质,既无药理活性,也 无毒性。但人工合成的化合物作为 赋形剂,有些是有毒性的,可产生 不良反应,甚至引起病人死亡。
51
1937年美国磺胺剂造成358人中毒, 107人死亡的事件,就是增溶剂二甘 醇的毒性所造成的。某些着色剂也 可引起B型不良反应,例如柠檬黄过 敏反应发生率,在英国为1:10000, 美国为1:2000,伊文氏蓝和刚果红 还可导致过敏性休克。
44
阿司匹林、氯霉素、异烟肼等肝 药酶抑制剂可抑制氧化反应,使某 些药物蓄积而产生A型不良反应。例 如氯霉素通过抑制肝药酶而延缓苯 妥英钠的代谢,使苯妥英钠的血药 浓度增高4~5倍而产生A型不良反应。
45
乙酰化是磺胺类、异烟肼、普鲁卡 因胺和肼苯哒嗪等许多药物的主要代 谢途径。
乙酰化有快代谢型和慢代谢型两种, 主要由遗传因子控制。黄种人快代谢 型较多,白种人慢代谢型较多。
18
一、药物不良反应的类型
(一) A型不良反应(量变型异常) 与药物的剂量有直接关系,并随剂量的
增加而加重。 一般可以预测,发生率高,死亡率低。 例如,镇静催眠药对中枢神经系统的抑
制性不良反应就属于A型不良反应。
19
(二)B型不良反应(质变性异常)
与药物剂量无关,分为药物异常性 与病人异常性两种。
34
(2) 药物的分布 局部组织的血流量和药物的穿
透力,直接影响药物在体循环中的 量和分布范围。
35
例如在肝代谢的利多卡因,主要 受肝血流量的影响。当心衰、大量 出血或静脉滴注去甲肾上腺素时, 由于肝血流量减少,利多卡因的消 除率也降低,血浆半衰期延长,可 引起A型不良反应。
36
(3) 血浆蛋白结合率
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
第五章毒性作用机制及影响毒性作用的因素
第一节毒性作用机制
到达毒物
1
2
3
4
用
A
步骤途径
毒物毒性作用发展的潜在阶段
处置
用
化学物引起毒作用的三种途径
功能紊乱修复失调
(1)化学物直接作用于接触的部位,如某些物质沉积于肾小管;
(1)化学物直接作用于接触的部位,如某些物质沉积于肾小管;毒物与靶分子发生作用A
毒物
C
一、从给药部位到靶组织
毒理学
二、终毒物与靶分子的反应
终毒物与靶分子的作用是产生毒性的第二步
毒理学(一)毒性反应类
、非共价键结合:
毒理学
、共价键结合:
蛇毒:含有损毁生物分子的水解酶
(二)靶分子属性
大分子:核酸和蛋白质离子通道:河豚毒素与钠离子通道。
受体
抑制线粒体电子传递链
1、靶分子功能障碍
吗啡激活阿片受体
,可以引起核苷酸在DNA 模板错误
(三)靶分子的毒物效应
2、靶分子结构破坏:
造成复制时核苷酸错配。
脂质过氧化,破坏细胞膜的脂质结构,同时
产生内源性毒性化学物,包括自由基和亲电子物
毒理学(一)毒物源性细胞调节紊乱
、基因表达失调:
2、细胞活动失调:
)电兴奋细胞活动失调:
有机磷:乙酰胆碱酶抑制→乙酰胆碱堆积→激活
②药物神经递质受体相互作用
类
③药物信号传导相互作用
④药物信号终端相互作用
(2)非电兴奋细胞活动失调:腺体细胞
(二)细胞维持的毒性表现、细胞内维持改变-中毒性细胞死亡机制
钙超载是许多组织器官的病变基础,如心肌细
四、修复或错误修复
•分子层面:
调亡和增生
毒性发展的第四步:不适当的修复
(一)分子修复
蛋白修复:蛋白二硫键化合物可以
肪酸为正常脂肪酸
)直接修复;
)切除修复;
)重组修复。
(二)细胞修复
细胞修复较不常见,细胞受损后经常引起
(三)组织修复、凋亡:损害细胞的主动清除。
(四)修复不全导致的毒性尽管生物体可在分子、细胞和组织水平上进行
第二节影响毒性作用的因素
一、化学毒物方面因素
一、化学毒物方面因素
化学物的化学活性
有机磷杀虫剂具有抑制胆碱酯酶作用的共性,但由NO 2
p
O
甲基对硫磷(甲基)
一、化学毒物方面因素(二)化合物的理化性质
和神经毒性(甲基汞)
例如,各类巴比妥药物代谢产物作用的快慢和维持
一、化学毒物方面因素
一、化学毒物方面因素
粉尘、烟、雾等状态物质,其毒性与分散度有关。
化合物的异构体
(四)毒物对代谢酶的抑制作用和诱导作用
是一种毒物能使另一种毒物的代谢酶的活性降低或含量减少,使之生物转化速度减慢的现象。
例如,氯霉素、异烟肼、奥美拉唑。
尖端扭转型室性心律失常
康唑类药物如咪康唑、氟康唑以及甲硝
唑、红霉素、甲红霉素和竹桃霉素等。
This leads to a rise in the blood level of the drug and toxicity.
戒酒硫
3. 抑制作用和诱导作用对生物转化的影响
代谢活化代谢失活代谢活化
毒性变大
毒性变小毒性变小
二、动物机体方面因素
实验动物的物种、品系
应产生影响,更重要的是还可以产生质的影响。
二、动物机体方面因素
1. 实验动物的物种、品系
例如:猫对酚、扑热息痛(对乙酰氨基酚)、苯甲酸等较敏感;狗缺乏乙酰化酶,故不能将磺胺类药乙酰化,所以在狗中不存在出现磺胺尿结晶而损害肾脏的问题。
兔体内抗阿托品的酶活性较高,能耐受引起其他动物阿托品中毒的剂量。
伊维菌素
作用与应用
新型大环内酯类抗寄生虫药,对线虫、昆虫和螨均具有高效驱杀作用。
注意事项:
①Collies品系牧羊犬对本药异常敏感。