糖尿病肾病的病理生理和病理
糖尿病肾病病因、发病机制及生理病理PPT课件
长期高血糖导致肾小管上皮细胞凋亡 和坏死，肾小管萎缩和间质纤维化。
肾小球基底膜增厚
高血糖环境下，肾小球基底膜通透性 增加，导致基底膜增厚。
肾功能改变
肾小球滤过率下降
随着糖尿病病程的延长，肾小球 滤过率逐渐下降，导致体内代谢
废物排除障碍。
蛋白尿
长期高血糖导致肾小球基底膜损伤， 蛋白质漏出，形成蛋白尿。
水钠潴留
肾功能受损后，水钠潴留加重，引 起水肿和高血压。
肾脏血流动力学改变
肾血流量增加
高血糖刺激肾血管收缩，导致肾血流 量增加。
肾内微循环障碍
长期高血糖导致肾内微血管病变，血 流灌注不足，引起肾脏缺血缺氧。
细胞因子和生长因子表达异常
• 高血糖环境下，多种细胞因子和生长因子表达异常，如血管内皮生长因子、转化生长因子等，这些因子参与了糖尿病肾病 的发生和发展。
吸烟
吸烟可加重糖尿病肾病的 发展，戒烟有助于减缓病 情。
胰岛素抵抗和代谢紊乱
胰岛素抵抗
胰岛素抵抗可导致血糖升高，进而引发肾脏损伤。
脂质代谢紊乱
血脂异常可引起肾脏损伤，与糖尿病肾病的发生和发展密切相关。
03
糖尿病肾病的发病机制
高血糖的肾毒性作用
01
长期高血糖状态会导致肾小球滤 过率增高、肾小球基底膜增厚、 细胞外基质增多等，进而引发糖 尿病肾病。
饮食调整和生活方式改变
饮食调整
限制蛋白质摄入量，以低盐、低脂、低糖、高纤维的饮食为主，避免过度摄入高嘌呤、高磷、高钾的 食物。
生活方式改变
保持适当的体重，戒烟限酒，避免过度劳累和精神压力，适当进行有氧运动，保持良好的作息习惯。
药物治疗和介入治疗
药物治疗
在医生的建议下使用降糖、降压、降脂 、抗凝等药物进行治疗，以控制病情发 展。
浅谈糖尿病肾病的研究进展
浅谈糖尿病肾病的研究进展糖尿病是一种常见的慢性病，肾病是糖尿病的并发症之一，影响着全世界数百万患者的健康。
近年来，糖尿病肾病的研究已经取得了很大的进展。
本文将从病理生理角度详细阐述糖尿病肾病的研究现状和未来发展方向。
糖尿病肾病是一种由高血糖引起的肾损伤，主要表现为微小血管的损伤和肾小球滤过功能的损害。
其最常见的临床表现是蛋白尿和肾功能下降。
糖尿病肾病是糖尿病并发症的主要原因之一，严重影响着糖尿病患者的生命质量和寿命。
近年来，研究人员从不同角度入手，进行了大量的糖尿病肾病相关的研究。
以下是一些常见的研究方向：1. 高血糖引起的肾脏损伤机制研究高血糖是糖尿病肾病的主要病因之一。
当体内血糖水平超过正常范围时，肾脏的各项功能都会受到影响。
高血糖可引起肾小管和肾小球器官的炎症反应，导致细胞损伤和肾小球损伤。
同时，高血糖还可以导致氧化应激反应的增加，使得肾脏遭受更多损伤。
2. 细胞治疗与干细胞治疗在糖尿病肾病的治疗中，细胞治疗和干细胞治疗近年来备受关注。
细胞治疗指的是利用一些细胞或组织，可以在体内定位到病变组织中并修复损伤，从根本上改善肾脏功能。
干细胞治疗是一种利用干细胞的能力，通过移植干细胞来恢复受损组织的功能的方法。
这种治疗可促进肾细胞再生和增殖，使肾脏受损的地方迅速修复。
3. 药物治疗与制剂研究目前糖尿病肾病的治疗主要是以药物治疗为主。
研究人员致力于寻找新的药物，通过影响血糖水平、控制蛋白尿减缓肾脏的损伤。
此外，制剂研究也是一个重要的研究方向，制备一种低毒低副作用的糖尿病肾病治疗剂。
4. 基因治疗与基因工程技术糖尿病肾病的研究中，基因治疗和基因工程技术拥有着良好的研究前景。
一些基因的表达与糖尿病肾病发病有密切关系，如炎症性基因、修复性基因等。
因此，通过基因治疗或基因工程技术，可以切实地干预糖尿病肾病的治疗过程。
总之，糖尿病肾病的研究涉及到医学、生物学、遗传学、分子生物学、药学等多个领域。
我们相信，随着科技的发展和研究的深入，新的治疗手段和方法将不断涌现，让越来越多的糖尿病患者受益。
糖尿病肾病诊疗指南
糖尿病肾病诊疗指南糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病（ESRD）的首要原因。
早期诊断、预防与延缓糖尿病肾病的发生发展对提高糖尿病患者存活率，改善其生活质量具有重要意义。
为规范糖尿病肾病的诊断和治疗，中华医学会糖尿病学分会微血管并发症学组组织国内的内分泌和肾内科领域专家共同制定了共识。
该共识近日发表在中华糖尿病杂志上，主要内容如下。
一、糖尿病肾病的定义与诊断糖尿病肾病是由糖尿病引起的肾脏损伤，以往用 DN表示，2007 年美国肾脏病基金会（NKF）制定了肾脏病生存质量指导指南，简称 NKF/KDOQI。
该指南建议用 DKD取代 DN。
2014 年美国糖尿病协会（ADA）与 NKF 达成共识，认为 DKD是指由糖尿病引起的慢性肾病，主要包括肾小球滤过率（GFR）低于 60 ml·min-1·1.73 m2 或尿白蛋白 / 肌酐比值（ACR）高于 30 mg/g 持续超过 3 个月。
糖尿病性肾小球肾病专指经肾脏活检证实的由糖尿病引起的肾小球病变。
糖尿病肾病的诊断分为病理诊断和临床诊断。
肾脏病理被认为是诊断金标准。
糖尿病主要引起肾小球病变，表现为肾小球系膜增生、基底膜增厚和 K-W（Kimmelstiel-Wilson）结节等，是病理诊断的主要依据。
糖尿病还可引起肾小管间质、肾微血管病变，如肾间质纤维化、肾小管萎缩、出球动脉透明变性或肾微血管硬化等，这些改变亦可由其他病因引起，在诊断时仅作为辅助指标。
目前糖尿病肾病临床诊断的依据有尿白蛋白和糖尿病视网膜病变。
糖尿病肾病早期可表现为尿白蛋白阴性，症状不明显，易被忽略，但目前仍缺乏比尿微量白蛋白更可靠敏感的糖尿病肾病早期检测指标。
（一）糖尿病肾病临床诊断依据1. 尿白蛋白：微量白蛋白尿是糖尿病肾病早期的临床表现，也是诊断糖尿病肾病的主要依据。
其评价指标为尿白蛋白排泄率（UAE/AER）或 ACR。
个体间 UAE 的差异系数接近 40%，与之相比 ACR 更加稳定且检测方法方便，只需要检测单次随机晨尿即可，故推荐使用ACR。
糖尿病肾病分期标准5期
糖尿病肾病分期标准5期
据糖尿病肾病的病程和病理生理演变过程，一般糖尿病肾病分为以下五期：（1）肾小球高滤过和肾脏肥大期。
这种初期改变与高血糖水平一致，血糖控制后可以得到部分缓解。
本期没有病理组织学损伤。
（2）正常白蛋白尿期：GFR高出正常水平。
肾脏病理表现为GBM 增厚，系膜区基质增多，运动后尿白蛋白排出率（UAE）升高（>20
μg/min），休息后恢复正常。
如果在这一期能良好的控制血糖，病人可以长期稳定处于该期。
（3）早期糖尿病肾病期，又称“持续微量白蛋白尿期”。
GFR开始下降到正常。
肾脏病理出现肾小球结节样病变和小动脉玻璃样变。
UAE持续升高至20～200μg/min 从而出现微量白蛋白尿。
本期病人血压升高。
经ACEI或ARB类药物治疗，可减少尿白蛋白排出，延缓肾脏病进展。
（4）临床糖尿病肾病期。
病理上出现典型的K-W结节。
持续性大量白蛋白尿（UAE>200μg/min）或蛋白尿大于500mg/d，约30%病人可出现肾病综合征，GFR持续下降。
该期的特点是尿蛋白不随GFR下降而减少。
病人一旦进入IV期，病情往往进行性发展，如不积极加以控制，GFR将平均每月下降
1ml/min。
（5）终末期肾衰竭。
GFR<10ml/min。
尿蛋白量因肾小球硬化而减少。
尿毒症症状明显，需要透析治疗。
糖尿病肾病(DN)和糖尿病肾脏病变干预(DKD)重在早起
糖尿病肾病（DN）和糖尿病肾脏病变干预（DKD）重在早起糖尿病之所以成为全球瞩目的焦点，主要是因为长期的高血糖可能导致全身多种慢性并发症的发生。
而糖尿病肾病作为糖尿病严重的微血管并发症之一，以其较高的致残率和致死率严重危害着广大糖尿病患者的生活质量和生命健康。
糖尿病肾病（DN）偏重病理诊断，糖尿病肾脏病变（DKD）偏重临床诊断在讨论糖尿病肾病的诊疗之前，我想先明确下糖尿病肾病的概念。
我们注意到，在我国一直都是采用糖尿病肾病（DN）这一概念，而在2007年美国肾脏病基金会（NKF）制定的《糖尿病及慢性肾脏病临床实践指南》中提出了糖尿病肾脏病变（DKD）的概念，并且在2008年第41届美国肾脏病协会（ASN）年会上正式应用DKD取代了DN。
DKD和DN在概念上有什么区别？哪个说法更确切？随着糖尿病患病率的急剧增加，作为糖尿病常见的慢性微血管并发症－糖尿病肾病一直是我们临床医生关心的热点话题。
谈到糖尿病肾病的概念，DN和DKD两者概念有所不同，谈不上哪个更确切，都有各自的道理。
DN是我们一直采用的传统概念，是指糖尿病所合并的肾脏肾小球硬化，即我们所指糖尿病肾病，偏重病理诊断。
糖尿病肾病肾小球硬化病理表现为典型的系膜区增生、基底膜增厚，甚至包括一些渗出性改变。
长期以来国内外一直把病理诊断的DN简单地用作临床诊断，凡是糖尿病患者出现的肾脏问题很多临床医生就简单归结为糖尿病肾病。
这种临床诊断和病理诊断的简单对等造成了混乱，各个地区和医院在糖尿病肾病的诊断上也不一致，这在很大程度上限制了我们的交流。
具体来说，很多1型糖尿病肾病患者在5到10年病程后出现的肾脏损害很大比例是糖尿病肾病也就是糖尿病肾小球硬化，符合DN的病理改变。
即便如此，这部分患者经过病理诊断后，仍有相当大比例的患者并不是我们所说的糖尿病肾病肾小球硬化症的病理改变。
这种临床诊断和病理诊断的不一致性在2型糖尿病肾病显得尤为突出，这种长时间的混乱限制了我们对糖尿病肾病的交流和科研。
足细胞病与糖尿病肾病
综上，足细胞具有独特的结构和功能，在DN的发
明显变化，尿白蛋白排泄 正常。
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糖尿病中后期
由于糖尿病患者代谢紊乱、血流动力学异常等可引起足细 胞损伤。随着DN微量白蛋白尿的出现， 足细胞数目开始 减少，残留足细胞为覆盖面积增大的 GBM而代偿性肥大、 足突增宽，进而使肾小球滤过屏障通透性增加，导致大量 蛋白尿发生。又反过来加重足细胞损伤。所以足细胞的损 伤和蛋白 尿的发生是互为因果的关系。
1 、足细胞的结构和功能
足细胞是一种终末分化上皮细胞，具有稳定的表型，一旦 损伤即不可修复，包括结构和功能不同的三个部分：细胞 体、主突和足突。
足细胞位于肾小球基 底膜外侧，是肾小球 滤过的最后一道屏障； 相邻足细胞的足突之 间的桥接结构称之为 裂孔隔膜(slit diaphragms，SD)。
足细胞的特殊结构决定了其特殊的功能：
(1)蛋白滤过的分子屏障； (2)蛋白滤过的电荷屏障； (3)抵抗肾小球内压力； (4)维持肾小球细血管袢的空间结构； (5)合成维持肾小球基底膜的完整的成分； (6)合成分泌血管内皮生长因子，维持肾小
球内皮细胞的功能完整性 。
2、足细胞损伤因素
3、抗氧化制剂可以抑制足细胞的凋亡，降 低足细胞的减少、尿白蛋白排泄率和系膜基 质的扩张。
4、噻唑烷二酮类 匹格列酮可以提高损伤 的足细胞PPAR-y mRNA及其活性：并且也能 显著的减少了氨基核苷嘌呤霉素引起的足细 胞的凋亡、坏死和恢复足细胞的分化能力
Mogensen分期
Mogensen:根据病程及病理生理演变过程将糖尿病肾脏改变分为5 期，轻重与肾小球硬化程度呈正相关。
I期：肾小球高滤过期。
以肾小球滤过率（GFR）增高和肾体积增大为特征，GFR 可高达150 ml/min；尿白蛋白排出率（UAE）正常（<20 μg/min，或<30 mg/24 h）；血压正常。
病理：肾小球肥大，基底膜（GBM）和系膜正常。
这种糖尿病肾脏受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经过治疗可以恢复，但不一定能完全恢复正常。
此期没有病理组织学的损害。
Ⅱ期：正常白蛋白尿期。
GFR 增高或正常；UAE 正常（<20 μg/min，或<30 mg /24 h），应激后可升高，休息后可恢复；血压可正常或轻度升高。
病理：肾小球毛细血管基底膜（GBM）增厚和系膜基质增加。
Ⅲ期：早期糖尿病肾病期。
GFR 大致正常；UAE 持续20～200 μg/min（或30～300 mg/24 h），初期UAE20～70μg/min 时，GFR 开始下降至接近正常(130 ml/min)；血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出。
病理：GBM 增厚和系膜基质增加更明显，已有肾小球结带型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，并已开始出现肾小球荒废。
此期多发生在病程>5 年的糖尿患者。
Ⅳ期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期（DN）。
GFR 下降(早期130～70 ml/min，后期70～30 ml/min)，平均每月下降 1 ml/min；大量白蛋白尿，UAE>200μg/min，或持续尿蛋白>0.5 g/24 h，为非选择性蛋白尿，约30%的患者可出现典型的糖尿病肾病“三联征”———大量尿蛋白(>3.0 g/24 h)、水肿和高血压的肾病综合征特点；血压增高。
病理：GBM明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增加（平均占36%），残余肾小球代偿性肥大。
Ⅴ期：肾功能衰竭期。
糖尿病肾病足细胞病理生理机制研究进展
糖尿病肾病足细胞病理生理机制研究进展颜平①张蕊①△①哈尔滨医科大学附属第二医院肾病三科（哈尔滨150001）△通讯作者糖尿病肾病（diabetic nephropathy ，DN ）作为终末期肾功能衰竭的主要病因之一，是糖尿病患者最严重的并发症之一［1］。
越来越多的研究表明糖尿病肾病中尿蛋白的增加与足细胞的功能和形态学改变密切相关。
足细胞是一种独特的、高度分化的终末分化细胞，是肾小球滤过屏障不可分割的组成部分。
糖尿病肾病中足细胞损伤后易发生一系列形态学变化，主要包括足细胞肥大、足细胞上皮间充质转分化（epithelial mesenchymaltransformation ，EMT ）、足细胞脱离和足细胞凋亡［2］。
本文就糖尿病肾病足细胞的病理生理机制研究进展做一综述，为延缓DN 进展提供新的治疗靶点。
1足细胞肥大在糖尿病的早期，肾小球高滤过往往伴随着足细胞肥大，因足细胞是终末分化细胞，受损后不能再生。
一般来说，足细胞可通过细胞肥大适应机械应力，有利于覆盖肾小球基底膜（GBM ）的剥落区域，但过度的压力会造成细胞功能和骨架的失调。
虽然DN 早期足细胞肥大的病理生理学机制尚不十分明确，但动物和人类的研究已经证实肾小球足细胞肥大与DN 的发生有关［3］。
哺乳动物的雷帕霉素（MTOＲ）信号靶点主要由mTOＲC1和mTOＲC2组成，一些研究表明mTOＲC 1与高糖诱导的足细胞肥大密切相关［4］。
最近Zhuo 等［5］应用小干扰ＲNA （siＲNA ）技术证实了AMPK －mTOＲ通路在高糖诱导的足细胞肥大中的作用。
Kim 等［6］发现翻译调控肿瘤蛋白（TCTP ）作为细胞生长的中介信号，在糖尿病小鼠肾小球中高表达，导致足细胞肥大。
细胞周期素依赖激酶抑制蛋白（CKIs ）是一类细胞周期负调控蛋白，荧光双标记法表明TCTP 主要存在于足细胞，TCTP 能激活mTOＲC1信号通路，促进CKIs 的高表达，从而引起足细胞周期停滞和肥大。
糖尿病并发症有哪些症状现象
糖尿病并发症有哪些病症现象糖尿病并发症1.糖尿病肾病是糖尿病患者最重要的合并症之一。
我国的发病率亦呈上升趋势，目前已成为终末期肾脏病的第二位原因，仅次于各种肾小球肾炎。
由于其存在复杂的代谢紊乱，一旦开展到终末期肾脏病，往往比其他肾脏疾病的治疗更加棘手。
但积极适当的干预措施能明显减少和延缓糖尿病肾病的发生，尤其在病程早期干预治疗效果甚佳。
2.糖尿病眼部并发症(1)糖尿病性视网膜病变是糖尿病性微血管病变中最重要的表现，是一种具有特异性改变的眼底病变，是糖尿病的严重并发症之一。
临床上根据是否出现视网膜新生血管为标志，将没有视网膜新生血管形成的糖尿病性视网膜病变称为非增殖性糖尿病性视网膜病变(或称单纯型或背景型)，而将有视网膜新生血管形成的糖尿病性视网膜病变称为增殖性糖尿病性视网膜病变。
(2)与糖尿病相关的葡萄膜炎大致上有以下4种情况：①与糖尿病本身相关的葡萄膜炎;②感染性葡萄膜炎，糖尿病患者发生内源性感染性眼内炎的时机较正常人明显增加;③伴有一些特定的葡萄膜炎类型，但二者是偶然的巧合，抑或是有内在的联系;④内眼手术后的感染性眼内炎或无菌性眼内炎。
多发生于中年人和老年人糖尿病患者。
(3)糖尿病性白内障发生在血糖没有很好控制的青少年糖尿病患者。
多为双眼发病，开展迅速，甚至可于数天、数周或数月内开展为完全混浊。
3.糖尿病足足部是糖尿病这个多系统疾病的一个复杂的靶器官。
糖尿病患者因周围神经病变与外周血管疾病合并过高的机械压力，可引起足部软组织及骨关节系统的破坏与畸形形成，进而引发一系列足部问题，从轻度的神经病症到严重的溃疡、感染、血管疾病、Charcot关节病和神经病变性骨折。
实际上类似的病理改变也可以发生在上肢、面部和躯干上，不过糖尿病足的发生率明显高于其他部位。
4.糖尿病心血管并发症包括心脏和大血管上的微血管病变、心肌病变、心脏自主神经病变，引起糖尿病患者死亡的首要病因。
冠心病是糖尿病的主要大血管并发症，研究显示，糖尿病患者冠心病的死亡风险比非糖尿患者群高3～5倍。
糖尿病肾病的动物模型
糖尿 肾病 小 鼠的尿蛋 白增加 １ ０倍 以上 ； （ ３ ） 糖尿病 肾病小 鼠 肾 表 １ 自发性 １型糖尿病动物模型
见表 １ 。
１ ． ２ ． １ Ｉ ｎ ｓ ｕ ｌ ｉ ｎ一２ Ａ ｋ ｉ ｔ ａ小 鼠
是 一种 胰 岛素 一２基 因 会 出现严重 的高血 糖 Ｊ 。该 品系的小 鼠是完 全胰 岛素依 赖的
２ ０ １ ５年 ７月 第 １ ６卷 第 ７期
Ｃ Ｊ Ｉ Ｔ ＷＮ， Ｊ ｕ ｌ ｙ ２ ０ １ ５， Ｖ ｏ １ ． １ ６ ， Ｎ ｏ ． ７
・
６３ ５・ ・Biblioteka 讲 座 与 综 述・
糖 尿 病 肾病 的动物 模 型
朱红 平① 刘 芳① 付 平①
有系膜基质增 生 ， 伴或不伴结节硬 化和 系膜 溶解 ； 糖尿病 肾病 （ ｄ ｉ ａ ｂ ｅ ｔ ｉ ｃ ｎ ｅ ｐ ｈ ｍｐ ａ ｔ ｈ ｙ ， Ｄ Ｎ） 是 由糖尿 病 引起 的 脏病理改变 ： 不 同程度 的 小 动 脉 透 明 样 变 ； 基 底 膜 增 厚 超 过 基 线 水 平 的 微 血管病变而导致 的肾小球 硬 化 、 肾 间质纤 维化 ， 最 终发 展 为 终 末期肾病 。Ｄ Ｎ的病 理特点 ： 早 期肾小球肥大 ， 基底 膜轻度增 ５ ０ ％； 小管间质纤维化 。虽然该研究组认 为满足 以上所有标准 厚， 逐渐 发展为肾小球 毛细血 管基 底膜 弥 漫增 厚 ， 系膜 基质 增 的 Ｄ Ｎ小 鼠模型是理想 的 Ｄ Ｎ动物模 型 ， 但是 目 前 没有 任何一 生， 形成 Ｋ—Ｗ 结 节… 。但遗憾 的是 目前没 有任何一种 Ｄ Ｎ动 种动物模型满足 以上的所有标准 。 物模型能够非 常好 的模拟上述 Ｄ Ｎ的特点 ， 这很 大程度 上 限制
糖尿病肾病
（3）短期内蛋白尿明显增加 或表现肾病综合征 （4）顽固性高血压 （2）肾小球滤过率短 期内快速下降
（5）尿沉渣见红细胞
（1）无糖尿病视网膜病变
出现上述之一排出
（6）其他系统的 症状和体征
鉴别诊断：
1、各类原发及继发性肾小球疾病
急慢性肾小球肾炎、IgA肾病等 2、糖尿病合并恶性小动脉硬化 由恶性高血压引起的肾损害，主要侵犯肾小球前小动脉。 3、糖尿病合并肾动脉疾病（粥样硬化引起狭窄或动脉瘤）
HBA1C：国际公认的糖尿病诊断金标准 OGTT 与 FPG 诊断糖尿病的符合率存在明显差异，变异率较 高且重复性差，可能造成漏诊。
英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）和美国糖尿病控制及并发
症试验（DCCT）充分证实 HBA1C 与糖尿病慢性并发症发生和 发展风险呈显著正相关：HBA1C 每降低 1%，糖尿病周围血管病 变发生风险下降 43%（包括视网膜病变、肾脏损害等）和糖尿病 相关死亡风险也均明显降低。
胰岛素计算
③计算餐时胰岛素的量
1、计算餐时的基本起始剂量： 餐时胰岛素剂量=0.1U/kg/meal（80kg的人餐时需要8u。） 2、明确胰岛素注射时间 速效餐前15min，但餐前血糖低于4.5mmol/L，吃第一口饭
之前注射。
胰岛素计算
3、允许患者根据自己进食量来调整胰岛素
进食量 大于以往进食量且饭后有甜点 大于以往进食量没有餐后甜点 餐时剂量调整 在以往基础上+3U 在以往基础上+1~2U
原则：保证热量供应，防止营养不良。
3、营养物质含量 碳水化合物 蛋白质（Scr正常） 50%~60% 10%~15%(0.8~1.2g/kg)
（Scr异常）
小于0.8g/kg
糖尿病病理生理学
外周血管病变 微血管病变 继发感染 外周神经病变
肢端坏疽
三、糖尿病性肾病
(Diabetic nephropathy)
肾脏的微血管病变
肾小球硬化症
小动脉硬化
肾动脉硬化
肾小管间质性病变
间歇性蛋白尿
高血压
水肿
尿毒症
肢端感觉异常或感觉过敏
1．外周神经病(peripheral neuropathy)
机制: 胰岛素信号转导系统的功能障碍
01
受体前障碍: 血胰岛素抗体的产生
02
受体障碍: 受体数量、结构和功能的破坏
03
受体后障碍: 最常见，包括信号转导系统中 各信号分子的数量改变、结构和功能的破坏
04
Changes
Signal Molecules
Decreased protein level
(Type 2 Diabetes)
二、2型糖尿病
04
Part One
胰岛坏死基因 (葡萄糖激酶基因、腺苷脱氨酶 基因、葡萄糖转移子-2基因) 胰岛素抵抗基因 (胰岛素受体基因、胰岛素受 体底物基因和PI3激酶基因)
1.遗传
(一) 遗传与环境因素
(Genetic and Environmental Factors)
脑 细 胞 脱 水
脑萎缩、昏迷
血浆渗透压
摄水不足 体液丢失过多
糖尿病酮症酸中毒
高渗性非酮症糖尿病昏迷
病史
多见于青少年 较多有糖尿病史 常有感染、胰岛素治疗中断等病史
多见于老年人 常无糖尿病史 常有感染、呕吐、腹泻等病史
起病
较快（数小时～4天）
较慢（1天～2周）
中国糖尿病肾病指南
糖尿病肾病的发病机制主要包括胰岛素抵抗、代谢紊乱、氧化应激、炎 症反应等。
糖尿病肾病的危害与影响
糖尿病肾病会导致肾功能逐渐减 退，最终发展为终末期肾病，严 重影响患者的生活质量和预期寿
命。
糖尿病肾病还会增加患者发生心 血管事件的风险，如心肌梗死、
脂肪需求
应选择富含不饱和脂肪酸的食 物，如深海鱼、鸡胸肉、豆类 等。
维生素和矿物质
确保摄入足够的维生素和矿物 质，如钙、磷、镁等。
食物选择与烹饪技巧
食物选择
多食用富含纤维的食物，如全麦面包、燕麦、蔬菜等；选择低糖、低脂、高蛋白 的食物，如鸡胸肉、豆腐、鱼等。
烹饪技巧
采用低盐、低脂、低糖的烹饪方法，如蒸、煮、烤等；避免过多调料，保持食物 原味。
特殊情况下的营养管理
糖尿病肾病透析患者
在透析前适当控制饮食中钾、磷等元素的摄入，避免高血钾 等并发症；透析后根据透析效果调整饮食结构。
糖尿病肾病移植患者
在移植后需根据医嘱调整饮食结构，适当增加营养摄入以促 进康复；同时需严格控制血糖、血压等指标。
05
糖尿病肾病运动管理
运动对糖尿病肾病的影响
01
运动中的注意事项与安全提示
合理安排运动时间和强度
避免剧烈运动
糖尿病患者应避免剧烈运动，以 免引起低血糖反应或诱发心血管 事件。
糖尿病患者应根据自身情况合理 安排运动时间和强度，避免过度 疲劳和受伤。
注意补充水分
在运动过程中应注意补充水分， 避免脱水引起的血糖波动和其他 健康问题。
运动前评估
在开始运动前应对患者的身体状 况进行评估，包括心肺功能、血 糖、血压等。
糖尿病肾病的病理生理学机制
糖尿病肾病的病理生理学机制糖尿病肾病是一种常见的并发症，是由于长期不良的血糖控制导致的肾脏损伤。
它是严重影响患者生活质量的疾病，甚至可能导致终末期肾功能衰竭。
了解和认识糖尿病肾病的病理生理学机制对于预防和治疗该疾病非常重要。
一、高血糖对肾脏的直接影响首先，我们需要知道高血糖是引起肾脏损伤的主要因素之一。
当人体出现高血糖时，肾脏会遭受到直接毒性损害。
在正常情况下，肾小球滤过率能够自动调节，在适当范围内保持稳定。
然而，在高血糖状态下，这种稳定性会被打乱。
高血糖可导致对肾小球滤过屏障的直接损伤，增加沉积在基底膜上物质的渗透压，并引起胶原纤维产生异常增多等。
其次，高血糖还会引起一系列的代谢异常，直接导致肾脏病变。
高血糖通过影响肾小管和间质细胞的功能，导致肾小管重吸收功能受损，进一步加重了肾脏损伤。
这种代谢异常包括增加纤溶酶原激活剂(PAI-1)的合成，抑制核因子kappa-B(NF-κB)的降解等。
二、炎症反应在糖尿病肾病中的作用除了高血糖，炎症反应也在糖尿病肾病的发展中扮演着重要角色。
长期不良的血糖控制导致体内产生大量的促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1(IL-1)等。
这些因子能够激活一系列信号通路，并引发免疫系统对自身组织进行攻击。
在免疫系统的攻击下，肾小球滤过屏障受损并产生蛋白尿。
大量蛋白流失会进一步刺激间质和肾小管细胞产生炎症反应，形成恶性循环。
慢性肾脏炎症反应可导致间质纤维化、肾小球硬化等进一步的结构改变。
三、氧化应激与糖尿病肾病除高血糖和炎症外，氧化应激也被认为是导致肾脏损伤的重要机制之一。
长期高血糖会引起线粒体功能异常和在酸中毒情况下钠离子排泄减少，进而加剧ROS产生，使细胞发生氧化应激的损害。
在这个过程中，一系列的信号分子被活化并参与了氧化应激的过程，例如核因子E2相关因子2(Nrf2)和前列腺素(PG)。
这些信号分子调节了抗氧化酶的合成以及其他抗氧化途径的活性。
糖尿病肾病诊断分期
5）约30%患者眼底可见视网膜微血管瘤、 硬性渗出等。
III期又称持续微量白蛋白尿期（隐 匿性肾病期或早期糖尿病肾脏疾病）
1）初期GFR可以增加，后期降低。
2）本期初期UAER在20-70ug/min，白蛋白排 出呈间歇性，可由高血压、高血糖、运动、尿路感 染等因素促进或诱发，随病情发展UAER升高而逐 渐固定，后期UAER在70-200ug/min，尿常 规蛋白多阴性。
由于经济成本等因素影响以核素检查来估 算肾小球效求率过滤。临床学者即开始尝 试开发含肌酐及性别、年龄、身高和体重 等指标的GFR估算值（eGFR）公式。
Estimate
估算肾小球率过滤公式
（一）Cockcroft-Gault（C-G）公式。 （二）肾脏病膳食改良试验（MDRD）公式。 （三）简化MDRD公式。 （四）慢性肾脏病流行病合作研究（CKD-
血压
I 肾脏增大 肾小球肥大，基底 ≥ 150 基本正常
期
膜及系膜区正常 ml/min
2）尿微量白蛋白阴性。
3）肾脏组织学仅有肾小球无改变或肥大。
4）血压正常。
注： GFR升高与血糖相关。随着血糖的控制正常，大
部分患者的 GFR恢复正常。
本期常出现在1型糖尿病病程0-2年。GFR＞ 150ml/min可作为本期糖尿病肾脏疾病诊断指 标。
本期在2型糖尿病肾脏疾病可能合并高血压，病 程一般不足5年，其中40-50%经5-10年进展 为微量蛋白尿期。
肾小球滤过率
肾小球滤过率（GFR）普遍被认为评价肾 功能的最好指标。
金标准：99锝-二乙烯三胺五乙酸 （99mTc-DTPA）核素检查能精确的估算 GFR。
局限：因其放射性、价格以及专门仪器等 原因，限制临床大量使用。
糖尿病肾病分期
食物多样化：糖尿病患者每天的饮食中最好都 包括谷薯类、豆类、蔬菜水果类、肉类、蛋奶 类、油脂类等。
糖尿病肾病饮食
合理进餐时间：可以定时定量，每天 3~6餐。
防止低血糖：降糖药物过量；饮食过少 或活动突然增多；饮酒等均可能造成低 血糖；肾功能衰竭患者，因药物蓄积， 可导致低血糖的发生！
酒精：最好戒掉。
控制脂肪和胆固醇摄入：脂肪的供给量占每日 摄入总能量的20%~30%。胆固醇的摄入量每 天不能超过300毫克。限制饱和脂肪酸摄入， 如牛、羊、猪油、奶油等动物性脂肪;植物油如 豆油、花生油、芝麻油、菜籽油等均含有多不 饱和脂肪酸，椰子油除外。
糖尿病肾病饮食
选用优质蛋白质：瘦肉、蛋、奶。
提供丰富的维生素和矿物质：补充B族维生素 可以改善神经症状，充足的维生素C可以改善 微循环。富含维生素的水果可以在两餐之间吃， 对血糖的影响不大，摄入含糖量大的水果要注 意替代部分主食，如果是血糖不稳定者慎食。
140/90mmHg），夜间血压不降
糖尿病肾病IV期
尿蛋白、尿微量白蛋白均阳性+ 血压升高 肾组织呈弥漫性或结节性肾小球硬化，
小管间质纤维化和早期动脉粥样硬化 GFR降低，血肌酐从正常基线逐渐升高，
再经过4-6年后发展至晚期糖尿病肾病
晚期糖尿病肾病
大量蛋白尿 明显高血压
肾功能减退速度受血压高和蛋白尿程度 影响：未经治疗者，GFR下降速度约1012ml/min*年；纠正代谢紊乱和降压治 疗后，GFR下降速度约5.35.7ml/min*年。
糖尿病肾病饮食
合理控制能量，监测体重。
选择复合糖类：最好选用吸收较慢的多 糖类谷物，如玉米、荞麦、燕麦、红薯 等，在食用含淀粉较多的根茎类食物如 土豆、藕的时候，要替代部分主食;限制 小分子糖，如蔗糖、葡萄糖的摄入。
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·专题笔谈·糖尿病肾病的诊断与治疗糖尿病肾病的发病情况及危害王德全 张秀英 (山东医科大学附属医院250012) 据WHO1997年报道,全世界已诊断的糖尿病患者目前约1.35亿,估计2025年将达到3.0亿。
在发达国家,特别是发展中国家,糖尿病发病率呈上升趋势。
目前,糖尿病是仅次于心血管病、肿瘤而居第三位的致死性疾病。
1 糖尿病肾病的发病情况自胰岛素应用以来,糖尿病患者因急性并发症(如酮症酸中毒)而死亡者已显著减少。
但随着糖尿病患者寿命的延长,慢性并发症已成为糖尿病患者的主要死因,其中糖尿病肾病所致尿毒症是主要死因之一。
据北京、天津糖尿病协作组调查,男、女糖尿病患者尿蛋白阳性率分别高达54.2%和55.2%。
尤其是青少年起病的1型糖尿病,糖尿病肾病是其主要死因。
A nder sen等对1364例1型糖尿病患者进行了长达25年的随访,39%发展为糖尿病肾病,发病率于糖尿病发病10年后迅速上升,20～30年最高,累积发病率约为40%～50%,随访结束时死亡者中的66%死于尿毒症。
成年起病的Ⅱ型糖尿病患者,其糖尿病肾病发病率为5%～10%,其合并糖尿病肾病的绝对数远超过1型糖尿病。
可见,必须高度重视糖尿病肾病的危害性。
2 糖尿病肾病的危害2.1 糖尿病肾病的自身危害 糖尿病引起的肾脏病变可累及肾血管、肾小球、肾小管和间质,其中糖尿病性肾小球硬化症是糖尿病特有的肾脏并发症,称为糖尿病肾病。
若在20岁以前确诊糖尿病,以后的20年内约50%患者发生糖尿病肾病,20年以上者几乎达100%。
糖尿病肾病起病隐袭,进展也较缓慢。
初期常无临床症状,蛋白尿也是间歇性的,易被忽视。
一旦出现持续性蛋白尿,则不可逆转,肾小球滤过率由代偿性升高降至正常水平,继以大约每月1m l/min的速度下降。
1～2年后出现高血压,血压升高加重尿蛋白的排泄,加速糖尿病肾病的进展,而肾脏病变本身又导致血压更为升高,形成恶性循环。
6～7年后血清肌酐上升,肾功能进行性减退。
一般来说,从尿蛋白到死于尿毒症平均为10年,尿蛋白>3.0g/d者多在6年内死亡。
2.2 糖尿病肾病的社会危害 糖尿病是一种终生性疾病,长期治疗对患者的生活及精神造成很大压力,昂贵的费用是患者家庭的巨大负担。
糖尿病肾病的发生和发展更加重了治疗的困难性,降低了生活质量。
据统计,由糖尿病肾病导致尿毒症者较非糖尿病者高17倍。
在美国,因肾功能衰竭而进行透析或肾移植治疗的患者中,由糖尿病引起者占25%～30%,是终末期肾病的最常见原因。
在欧州和日本,糖尿病肾病是接受肾移植的第2位原因。
糖尿病肾病患者进行血液透析治疗时常因血管病变而需多次造瘘,易形成空气栓塞,感染率亦由此升高。
Jacobs等报道欧州1098例维持性血液透析患者,其第1年存活率为67%,第2年存活率为49%,1型糖尿病患者的死亡率约为非糖尿病患者的2.5～3.0倍。
肾或胰—肾联合移植是目前治疗晚期糖尿病肾病最有效的办法。
自采用环孢霉素作为免疫抑制剂以来,肾移植的5年存活率明显升高,但糖尿病患者由于心、脑血管合并症和感染率升高,肾移植的5年存活率仍较非糖尿病者低10%。
且由于供体来源困难和经济等方面的原因,亦限制了应用。
糖尿病肾病的病理生理和病理杜兆鹏 谌贻璞 (北京中日友好医院100029) 糖尿病肾病(D N)是糖尿病的主要长期并发症之一,其发病机理复杂,遗传易感性和长期高血糖状态导致的一些细胞因子及(或)生长因子的增多等因素可能参与其病理生理的改变。
高血糖引起肾小球细胞外基质(ECM)生成增多,降解减少及ECM积聚导致的肾小球损伤,即为糖尿病肾病的病理生理和病理。
1 糖尿病肾病的病理生理1.1 高血糖损伤肾小球的途径 高血糖通过非酶促反应与游离的氨基等基团形成Schiff碱基,经过进一步重排、脱水形成高级糖化终末产物(A GE),它通过下列途径引起肾小球损伤。
A G E及糖化的低密度脂蛋白可使系膜细胞(M Sc)中的转化生长因子 (T GF- )、血小板源生长因子(P DG F)表达增多;高糖也可直接使M Sc等因有细胞产生T G F- 、PD GF以及碱性成纤维细胞生长因子(b-F G F)、血管内皮生长因子(VEG F)、生长激素(GH)/胰岛素样生长因子-1(I GF-1)等,高糖还可使M Sc产生过多的单核细胞趋化肽-1(M CP-1),使巨噬细胞(M )浸润到系膜区加重局部的炎症反应。
上述因子可通过自分泌、旁分泌及内分泌途径起作用,其中T GF- 和PD GF可能作为最后的共同介质,通过二酰基甘油—蛋白激酶C及蛋白酪氨酸激酶信息传递途径,使M Sc产生过多的Ⅳ型胶原、层粘蛋白、纤粘连蛋白等,引起ECM的积聚及肾小球硬化,而且也使近曲小管上皮细胞肥大及肾间质纤维化。
另外A G E、肾小球内高压、血管紧张素Ⅱ(AGⅡ)、内皮素(ET)和氧化的脂蛋白可增强上述细胞因子的表达及作用。
另外,A GE通过与肾小球ECM·37·1999年第39卷第6期山东医药的交联,减少其降解,也可损伤肾小球。
1.2 长期高血糖对肾脏的直接损伤 高血糖使肾小球滤过率、血浆灌流量和球内静水压增加,胰岛素治疗虽能使“三高”降低但不能达正常水平,可能与胰岛血糖素、GH/I GF-1、具有血管扩张作用的前列腺素、心房肽和一氧化氮等介质有关。
由于入球小动脉的过度扩张,无系统高血压的糖尿病病人也存在球内高压,轻度的系统高压可引起球内压力明显增高,通过低蛋白饮食和肾素血管紧张素转化酶抑制剂(A-CEI)降球内高压可减轻蛋白尿和肾小球损伤。
另外糖尿病病人常出现钠、水潴留及肾内肾素血管紧张素系统活性增高,易合并高血压,控制系统及球内高压对保护肾功能非常重要。
M Sc在高糖条件下通过醛糖还原酶生成过多的山梨糖醇,导致肾小球高滤过和蛋白质的产生,加重肾损害。
2 糖尿病肾病的病理2.1 肾小球 结节型肾小球硬化,即kimmest iel-Wilso n结节,见于25%以上的DN尸检病例。
其病变位于肾小球周边的毛细血管袢中央,HE和PA S染色呈均一的、分界明确分层交织的嗜酸性物质,推测该结节与肾小球毛细血管微血管瘤破裂及系膜裂解成有机片段后的修复性损伤有关,此改变在DN中具有特异性,常与弥漫性肾小球硬化并存。
弥漫型肾小球硬化表现为毛细血管壁增厚和系膜区扩张,但整个肾小球病变并非一致,75%的DN有此改变,无特异性,可单独出现或与结节型硬化并存。
渗出性改变可见位于肾小球毛细血管袢周边部分的内皮细胞与GBM之间的“纤维蛋白冠”和位于包曼氏囊基底膜与壁层上皮细胞之间的“肾小囊滴”,二者皆为均一的嗜伊红物质,形成机理不详,有人认为多于DN进展时出现。
2.2 肾血管 D N肾小球常伴有出、入球小动脉的显著玻璃样变,而高血压只有入球小动脉玻璃样变。
2.3 小管间质 小管间质可见一些非特异性改变如肾小管变性萎缩、间质可有炎症细胞浸润及晚期纤维化。
糖尿病肾病的诊断与分期向红丁 (北京协和医院100730) 糖尿病肾病早期,患者可无症状;而当发展到中、晚期,其治疗往往十分棘手。
因此,糖尿病肾病的早期诊断与分期甚为重要。
1 糖尿病肾病的诊断1.1 临床表现 糖尿病肾病的临床表现并不特异,而且出现较晚。
肾病早期可全无症状,当患者出现临床症状时,往往已进入糖尿病肾病的中期或晚期,而失去逆转的可能。
因此,糖尿病肾病的早期诊断不能依靠临床症状,必须依靠实验室检查。
1.2 蛋白尿 为糖尿病肾病诊断的可靠依据。
间断或者持续出现少量或者大量蛋白尿,特别是白蛋白尿,是诊断糖尿病肾病的主要依据。
临床的尿蛋白测定方法很多,其中用放射免疫法测定尿微量白蛋白是目前公认的糖尿病肾病最好指标。
由于留尿方法不同,主要有24小时法、夜间8小时法及晨尿法等。
24小时尿法能反映全天尿白蛋白总量;8小时尿法所受影响因素较少,较为稳定;而晨尿法较为简单。
观测时应将尿白蛋白浓度折算为每分钟排泄量( g/min),因为尿蛋白浓度受尿量的影响较大。
尿蛋白量可有波动,糖尿病肾病早期尤其是如此,所以,至少连测3次,可用3次测定的平均值来判断糖尿病肾病的程度。
在评价测定结果时,还应注意排除高血糖、高血压、泌尿系感染、糖尿病酮症酸中毒、心力衰竭和其它肾脏疾病的影响。
如没有条件进行尿微量白蛋白测定,也可用24小时尿白蛋白或者尿总蛋白测定来代替,如24小时尿白蛋白300mg或者尿总蛋白500mg,即相当于微量白蛋白200 g/min,以此类推。
除了尿白蛋白外,其它尿蛋白测定也有一定意义,包括尿 1微球蛋白、 2微球蛋白、转铁蛋白、视黄蛋白、纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原、尿N-甲基- -葡萄糖胺酶(NA G)以及尿同种淀粉酶等。
但这些蛋白在糖尿病肾病诊断中的价值还有待于验证。
1.3 血肌酐(Cr)、尿素氮(BU N)和肾小球滤过率(GF R) 氮质血症的出现,尤其是血肌酐水平的升高,是肾功能不全的诊断依据。
但对糖尿病肾病早期,此项指标不够敏感。
G FR的降低,是肾功能损害的重要指标,其水平对了解糖尿病肾病的严重程度很有价值。
也有人测定患者的肾血流量、滤过分数或者肾图来了解其肾脏功能的。
1.4 影像学检查和肾穿刺 用超声波或静脉肾盂造影检查可了解患者肾脏的大小。
有人发现,1型糖尿病患者早期肾脏有增生肥大趋势。
肾脏穿刺活检则能更确切地了解患者肾脏的病理改变及其严重程度。
糖尿病肾病的组织病理学改变主要包括系膜区基质积聚增多,以及肾小球系膜增厚而引起的肾小球硬化。
但肾活检为有创性检查,使其在临床使用上受到一定限制。
1.6 其他检查 如视网膜病变、心血管功能以及神经功能的检查结果等,也有一定的参考价值。
其中视网膜病变与糖尿病肾病的相关性较好。
2 分期根据临床及实验室检查结果,对糖尿病肾病进行分期,对其诊治很有意义。
目前多采用M og ensen的建议,分为五期:Ⅰ期是肾脏功能的代偿期;Ⅱ期患者肾脏已有病理改变,但临床检查尚不能发现异常;Ⅲ期为早期肾病期,以尿白蛋白轻度升高(20～200 g/ min)为特征,此期肾病在有效干预治疗后可完全逆转;Ⅳ期为临床肾病期,表现为持续进行性蛋白尿(>200 g/min),已难于完全逆转;Ⅴ期为糖尿病肾病发展的终末阶段,以肌酐升高为特征性改变。
按北京协和医院肾科的标准,血肌酐>2mg/dl为肾功能不全,>8mg/dl为尿毒症。
有人认为2型糖尿病患者发病初期不存在肾脏体积增大和G FR增加的现象,因而主张将1型糖尿病肾病分为五期,而2型糖尿病肾病仅分为四期。
糖尿病肾病分期见表1。
·38·1999年第39卷第6期山东医药。