第六章_生物反应器的比拟放大
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6反应器比拟放大.
模式分析
在模式分析中，必须解决好3个问题： ①该系统是否由单个机理控制？ ②起关键作用的是何模式？ ③反应器规模改变时，此机理将如何变
化？
进行模式分析有多种方法，可分成实验 方法和理论方法两大类
（四）经验放大方法
以试验为基础，按照主导因素相等或接近的原 则进行放大的方法。
通气发酵罐放大准则
放大准则
对动量方程进行简化，即选择主要影响因素 即主要因素的主要影响方面，建立数学方程， 以得到反应器放大的主要参数。
对搅拌槽反应器或鼓泡塔，已有不少流动模 型的研究进展，其共同点是只考虑液流主体的 流动，而忽略局部如搅拌叶轮或罐壁附近的复 杂流动。其流型有三类即活塞流、带液体微元 分散的活塞流和完全混合流动等。
通常在摇瓶培养或10～50L反应器进行
②中试阶段
1）参考摇瓶的结果，用中小型的发酵反应器进 行生物培养或发酵，进一步确定最优的培养基 配方和培养条件；
2）进行环境因素的最佳操作条件的研究，以掌 握细胞生长动力学及产物生成动力学等特性；
3）试验影响溶氧速率的因素及其关系，发酵热 及其降温控制条件等反应器设计参数，为反应 器的工业化放大提供依据。
P0 VL
2NP n3Di5
Di3
据 P0／VL相等原则，
（P0／VL）1=（P0／VL）2
n2 n1
Di1 Di 2
2/3
放大步骤
按几何相似确定尺寸 计算放大罐的转速； 选择适当的通气速率，计算放大罐的轴搅拌
实际上却并不那样简单，虽然均相系统的 流动问题较易解决，但对于有传质和传热同 时进行的系统或非均质流动系统，问题就变 得复杂了。
生物反应器的因次分析放大过程
生物工程设备_第六章生物反应器的比拟放大
通风发酵罐的放大设计
机械搅拌通风发酵罐的经验放大 • 以体积溶氧系数kLa(或kd)相等为基准的放大法 高好氧发酵通常应用等kLa的原则进行反应器放大 通气搅拌发酵罐的主要参数及计算公式：
（1）不通气的搅拌功率P0＝NPρN3Di5
（2）通气搅拌功率Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39
Di2 L 350/ 60(0.125 ) 1020 Re 4.13104 3 2.2510
2
故发酵系统属充分湍流，功率系数NP=6.0。故两组叶轮的不通气时搅拌功率为：
350 5 p0 2 N P 3 L Di5 2 6 (KW) 1020 0.125 74.1(W) 0.0741 60
放大问题 否 是
衡算方程知否
否 是 否 分析解有否 否 是 是
参数都知道
因次分析
计算机求解
求解衡算方程
确定模式
有关参数研究 初拟放大规则
小型装置研究
进一步研究
确定最终放大原则
模式分析
• 1）该系统由哪些机理控制？ • 2）起关键作用的是何控制？ 反应控制 传质控制 混合控制 …… • 3）反应器规模改变时，此机理作何变化？
二 生物反应器放大方法
• 生物反应器的传递现象与控制受： 对流和扩散控制 • 对流传递过程的时间常数为： tf=L/v
• 式中 度,m/s L-反应器特征尺寸，m v----反应溶液对流运动速
• 反应器放大前后传递时间常数tf与反应转化常数tc（tc是基质浓度与反应 速度的比值）之比值维持不变，则放大前后反应器的性能可维持不变 • 对剪切敏感易受伤的细胞，放大过程还必须检测生物细胞对剪切作用的 影响
生化工程 第六章 发酵罐的比拟放大
得 kd∝ (N2.73d2.01/ωg0.03)0.56ωg0.7N0.7 kd∝ N2.23d1.13ωg0.68 依据 (kd)2= (kd)1 相等原则放大，则： 相等原则放大， N2/N1 = (d1/d2)0.51[(ωg)1/(ωg)2]0.30 P0 2/P0 1 = (d2/d1)3.47[(ωg)1/(ωg)2]0.9
3、以kLa值相同的原则放大 根据文献报导， kLa∝(Qg/VL)HL2/3，其中Qg为操 ，其中Q 作状态下的通气流量，V 为发酵液体积，H 作状态下的通气流量，VL为发酵液体积，HL为液柱 高度。则 [kLa]2/[kLa]1= (Qg/VL)2(HL)22/3/[(Qg/VL)1(HL)12/3]=1 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (HL)12/3/ (HL)22/3=(D1/D2)2/3 (3) 因为Q 因为Qg∝ωgD2， V∝D3 故 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (ωg/D)2/ (ωg/D)1 (ωg/D)2/ (ωg/D)1 =(D1/D2)2/3 (ωg)2 / (ωg)1 = (D2/D1)1/3 又因ω 又因ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ∝ (VVM)D/P 故 (VVM)2 / (VVM)1 = (D1/D2)2/3 (P2/P1) (4)
注：下标1为实验罐，下标2为生产罐
二、空气流量放大 空气流量表示方法： 空气流量表示方法： （1） 单位体积培养液在单位时间内通入的 空气量（以标准状态计）， ），即 空气量（以标准状态计），即 Q0 / VL = VVM m3/(m3.min) 操作状态下的空气流量 Qg m3/min （2）操作状态下的空气直线速度 ωg， m/h ωg= Qg (60)/(π/4·D2)
Hale Waihona Puke 2.按几何相似原则确定 按几何相似原则确定20m3罐主尺寸 按几何相似原则确定 取H/D=2.4 , D/d=3, HL/ D =1.5 有效容积60%，若忽略封底的容积， ，若忽略封底的容积， 有效容积 π/4×D2×1.5D=20×0.6 × × D=2.16m， d=0.72m ， 采用两只园盘六弯叶涡轮
第六章生物反应器的比拟放大
33个阶段个阶段1实验室阶段实验室阶段基本生物细胞菌种的筛基本生物细胞菌种的筛选和培养基的研究摇瓶培养或选和培养基的研究摇瓶培养或113l3l反应器进行反应器进行2中试阶段中试阶段小型反应器小型反应器55500l500l规模环境规模环境因数最佳操作条件研究
第六章 生物反应器的比拟放大
生物工程产品研究开发周期：3个阶段
• 3、对质量传递、热量传递和动量传递等微 观衡算方程进行求解，导出能表达反应器内
• 的环境条件和主要操作变量（搅拌转速、通 风量、搅拌功率、基质流加速率等）之间的 关系模型。应用此数学模型，计算优化条件 下主要操作变量的取值 。例如机械搅拌式和 气升环流式等发酵反应器。
第二节 通风发酵罐的放大设计
•
安全、节能、高效、优质。2021年4月 22日星 期四11时10分 53秒11:10:5322 April 2021
•
贯标出质量，认证树形象。上午11时1 0分53 秒上午1 1时10 分11:10: 5321.4. 22
•
违章蛮干铸成终身遗憾，遵章守纪伴 你一生 平安。21.4.2221.4.2211:1011:10:5311:10:53Apr-21
二.生化反应器的特点 ①生化反应与一般化学反应的不同主要在于其反应皆
由生物催化剂-酶来催化的。决定了酶反应必须在 比较温和的条件下进行，也就是在接近中性的pH、 较低的温度及近似细胞生理条件下进行。
②生物的酶系是非常复杂的，在活细胞中它们是相互 协调而处于最优化的状态，故活细胞常被用来合成 一些代谢产物如多糖及蛋白质等。由于反应的环境 会随着时间的进程而改变，就产生了一个如何控制 反应过程使其最优化的问题。
Hale Waihona Puke 一. 概述生化反应器(生物反应器)就是为适应生化 反应(生物反应)的特点而设计的反应设备。 生化反应器的实质也就是酶反应器。包括 酶反应器、微生物反应器（发酵罐）和动 植物细胞培养用反应器。
第六章 生物反应器的比拟放大
生物工程产品研究开发周期：3个阶段
• 3、对质量传递、热量传递和动量传递等微 观衡算方程进行求解，导出能表达反应器内
• 的环境条件和主要操作变量（搅拌转速、通 风量、搅拌功率、基质流加速率等）之间的 关系模型。应用此数学模型，计算优化条件 下主要操作变量的取值 。例如机械搅拌式和 气升环流式等发酵反应器。
第二节 通风发酵罐的放大设计
•
安全、节能、高效、优质。2021年4月 22日星 期四11时10分 53秒11:10:5322 April 2021
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贯标出质量，认证树形象。上午11时1 0分53 秒上午1 1时10 分11:10: 5321.4. 22
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违章蛮干铸成终身遗憾，遵章守纪伴 你一生 平安。21.4.2221.4.2211:1011:10:5311:10:53Apr-21
二.生化反应器的特点 ①生化反应与一般化学反应的不同主要在于其反应皆
由生物催化剂-酶来催化的。决定了酶反应必须在 比较温和的条件下进行，也就是在接近中性的pH、 较低的温度及近似细胞生理条件下进行。
②生物的酶系是非常复杂的，在活细胞中它们是相互 协调而处于最优化的状态，故活细胞常被用来合成 一些代谢产物如多糖及蛋白质等。由于反应的环境 会随着时间的进程而改变，就产生了一个如何控制 反应过程使其最优化的问题。
Hale Waihona Puke 一. 概述生化反应器(生物反应器)就是为适应生化 反应(生物反应)的特点而设计的反应设备。 生化反应器的实质也就是酶反应器。包括 酶反应器、微生物反应器（发酵罐）和动 植物细胞培养用反应器。
生物反应器的比拟放大共59页
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生物反应器的比拟放大
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
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生物反应器的比拟放大
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
生物反应器的比拟放大
生物反应器的比拟放大 • 生物反应器的放大：
是指在反应器的设计与操作 上，将小型反应器中的最优反应 结果转移至工业规模生物反应器 中重现的过程。
生物反应器的放大的目的及方法
生物反应器的放大目的
应用理论分析和实验研究相结合的方法，总结生物反应系统的
内在规律及影响因素，重点研究解决有关的质量传递、动量传
（4）按kd相等原则计算放大罐的搅拌转速和搅拌轴功率
k d 2.36 3.3n Pg / VL
0.56
vs 0.7 10 9 7.434 10 8 Pg0.56n 0.7
故有7.01×10-6＝7.343×10-8Pg0.56n0.7 由此可得Pg= 3356n-1.25 根据Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39 ，得Pg的表达式，即：
生物反应器放大时的操作限制
生物反应器设计可 认为改变的参数： 几何结构 搅拌速度 通气速率
操作时只能改变： 搅拌速度 通气速率
生物反应器的放大的准则：
1、反应器的几何特征 2、氧的体积传递系数（kLa） 3、最大剪切力（对机械搅拌反应器，可用搅拌器叶 尖线速度表示） 4、单位体积液体的搅拌消耗功率（P/VL) 5、单位反应器有效体积的通气速率（VVM）
生物反应器的比拟放大
生物反应器的放大目的及方法
生物反应器的放大目的、内容
生物反应器放大的原理及方法
通风发酵罐的放大设计
机械搅拌通风发酵罐的经验放大
气升式发酵罐的放大
生物反应器的比拟放大
传统上生物反应过程的开发周期必 须经历3个阶段：
（1）实验室阶段
（2）中试阶段 （3）工厂化规模
vs Q
八反应器放大
1.生物工程产品的研究开发周期必须经过3各阶段
2.生物反应过程的放大
3.生物反应器的放大目的
4.理论上，生物反应过程和生物反应器的开发和设计 过程应由下述三个步骤构成
理论放大方法 5.放大方法 半理论放大方法
因次分析法 经验放大规则
第二节 反应器比拟放大
• 比拟放大不是简单的按比例放大，而是建 立在几何相似、培养条件相同和微生物在 反应器中充分分散等基本假设之上的。
q（v cn cn1）Vn1 rn1 qv 体积流量,m3 / s V反应液体积m3
(三)因次分析法
• 定义：在放大过程中，维持生物发酵系统 参数构成的无因次群（准数）恒定不变。
1.因次分析法的机理
• 把反应系统的动量、 质量、热量恒算以及 有关的边界条件、初 始条件以无因次的形 式写出,用于放大过程 这就是因次分析方大 法。
系数 kLa ∝ (Q/V)HL 2/3 kLa------- 体积溶氧系数（1/h） Q--------- 通风量 (m3 /min); V--------- 发酵液体积 (m3 ) HL -------- 发酵液深度 (m)
体积溶氧系数kLa=k(Pg/V1)αvsβ
或kd=(2.36+3.3n)(Pg/VL)0.56vs0.7N0.7×10-9
1 ）确定试验设备的主要参数，并试算 kd 值
2 ）按几何相似原则确定放大设备的主要尺寸
3 ）决定通风量
4 ）按P/V相等的原则确定搅拌功率及转速
2、通气发酵罐的放大设计实例
• 通气搅拌发酵罐的主要参数及计算公式 （1）不通气的搅拌功率P0=NpρN3Di5 式中，功率系数Np视搅拌强度及叶轮形式而定，当发酵 系统为湍流时即Re>104时对圆盘六直叶轮，Np=6.0；圆 盘六弯叶轮，Np=4.7；圆盘六剑叶轮，Np=3.7；
生物反应器的比拟放大
（3）工厂化生产
4
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
5
第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
6
第三阶段
工厂大规模生产
7
表1 小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
功率消耗 实验用反应器 不必考虑 控制检测装置占去一定 空间 可不必考虑 较易解决 生产用反应器 需认真对待
③按通风准数相等放大； ④按体积溶氧系数相等放大。
39
（3）搅拌功率放大
搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而 在机械搅拌生化反应器中，搅拌功率的放大是 整个放大中最主要的内容。 对于一定性质的液体，由于搅拌功率的 大小取决于搅拌转速 n 和搅拌器直径 Di ，因 此搅拌功率的放大实际上是 n 和 Di 的放大。 若集合相似，则 Di 一定，放大问题就只是选 择搅拌转速 n 的问题。
大型反应器液柱高，空气在液体中所走的路程和 气液接触时间均长于小型反应器。因此大型反应器的 有较高的空气利用率，放大时大型反应器的 Q/V 比小 型设备的 Q/V 小。
②按通风截面空气线速度 Vs相等；
放大反应器空截面的空气线速度 Vs 的大小表征 了液体的通风强度。对于空气利用率较好的反应器， 大罐的 Vs 应适当大于小罐的。
反应器内空间
混合特性 换热系统
无此影响
需认真对待 较难解决
8
1.2 放大的核心问题和目的
核心问题：
9
生物反应器中有三种重要的过程： （1）热力学过程， （2）微观动力学过程， （3）传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对 传递过程的影响最大。 放大目的： 维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的 生成速率。产品的质量高，成本低。必须使菌体在大 中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。
生物反应器比拟放大
2、转化率χ
转化率χ：表明供给反应器的底物发生转变的分量 分批式操作中： （初始底物浓度-t时间底物浓度）/初始底物浓度
连续操作中： （流入底物浓度-流出底物浓度）/流入底物浓度
生产能力Pr
Pt ：t时间单位反应液体积中产物的生成量
分批式操作中：
02
单击此处添加正文，文字是您思想的提炼，为了演示发布的良好效果，请言简意赅地阐述您的观点。
分为理想型与非理想型
活塞式：连续操作活塞式反应式（CPFR continuous plug flow reactor）,实用反应器为填充床或膜反应器 活塞式流动：指反应液在反应器内径 呈严格均一的速度分布，流动如同活塞运 动，反应速度仅随空间位置不同而变化。
理想型
非理想型 具有返混的管型反应器等
即通风量减少4.64倍，其结果是通风量过小。
第三节 酶反应器的放大
酶反应器的放大基础和准则
01
酶反应器放大设计计算方法
02
一、酶促反应动力学基础
与一般化学反应相比，酶促反应要复杂一些，影响酶促反应的主要因素有：酶浓度，底物浓度，温度压力，溶液的介电常数与离强度，PH、内部结构因素等。 最根本的是浓度因素 零级反应：酶促反应速率与底物浓度无关。 一级反应：反应速率与底物浓度的一次方成正比。即酶催化A→B的过程
三、理想的酶反应器
CPFR型酶反应器 CPFR具备的特点：在正常的连续稳态操作情况下，在反应器的各个截面上，物料浓度不随时间而变化；由于径向有严格均匀的速度分布，故反应速率随空间位置的变化只限于轴向。
对CPFR进行物料衡算，沿反应器轴向任意切出长度为dl的一个微元管段作为反应器微元，该微元的体积记为ｄV＝Adl，
对于其他各级反应可得到一般的关系式:
6 生物反应器的放大
放大准则 维持P0/V不变 维持kLa不变
通气发酵罐放大准则
所占比例(%) 30 30 放大准则 维持搅拌器叶尖线速度不 变 维持培养液溶氧浓度不变 所占比例(%) 20 20
放大的内容 罐的几何尺寸，通风量，搅拌转速、搅 拌功率，传热面积等
一、几何尺寸的放大 放大倍数指反应器体积的增加倍数
3 H1 H2 常数 V2 D2 m V1 D1 D1 D2
1、以VVM相同的原则进行放大
2、以空气线速度相同的原则进行放大
(VVM ) 2 (VVM )1
(VVM )VL (VVM ) Di ug pL Di2 pL
u g1 u g 2
3、以KLa相同的原则进行放大
u g2 u g1
(
D i2
Di1
)
1
3
3
三、搅拌功率及搅拌转速的放大 1、以单位体积液体中消耗功率相同放大
2
二、空气流量的放大 （1）单位培养液体积在单位时间内通入的空气 量VVM（标准态），m3/（m3·min） Q VVM 0 VL （2）操作状态下空气的线速度，m/h。
VVM
u g pL Di2 27465.6 (273 t )VL
t——反应器的温度，℃ VL——发酵液体积，m3 PL——液柱平均绝对压力，Pa
比拟放大——相似论
（1）实验室;（2）中试;（3）生产 传统放大依据小试和中试的表观试验数据（状 态参数、操作参数、结构参数）比拟放大。 如：单位体积液体的搅拌消耗功率 搅拌雷诺准数 溶氧系数 搅拌器叶尖线速度 混合时间
忽视细胞代谢流参数！！！
1
传统的生物反应器物料流反馈控制
常规控制器 葡萄糖 氮源 前体 油 rpm F 热 H+ (MVS) SFR OTR HTR H+FR
通气发酵罐放大准则
所占比例(%) 30 30 放大准则 维持搅拌器叶尖线速度不 变 维持培养液溶氧浓度不变 所占比例(%) 20 20
放大的内容 罐的几何尺寸，通风量，搅拌转速、搅 拌功率，传热面积等
一、几何尺寸的放大 放大倍数指反应器体积的增加倍数
3 H1 H2 常数 V2 D2 m V1 D1 D1 D2
1、以VVM相同的原则进行放大
2、以空气线速度相同的原则进行放大
(VVM ) 2 (VVM )1
(VVM )VL (VVM ) Di ug pL Di2 pL
u g1 u g 2
3、以KLa相同的原则进行放大
u g2 u g1
(
D i2
Di1
)
1
3
3
三、搅拌功率及搅拌转速的放大 1、以单位体积液体中消耗功率相同放大
2
二、空气流量的放大 （1）单位培养液体积在单位时间内通入的空气 量VVM（标准态），m3/（m3·min） Q VVM 0 VL （2）操作状态下空气的线速度，m/h。
VVM
u g pL Di2 27465.6 (273 t )VL
t——反应器的温度，℃ VL——发酵液体积，m3 PL——液柱平均绝对压力，Pa
比拟放大——相似论
（1）实验室;（2）中试;（3）生产 传统放大依据小试和中试的表观试验数据（状 态参数、操作参数、结构参数）比拟放大。 如：单位体积液体的搅拌消耗功率 搅拌雷诺准数 溶氧系数 搅拌器叶尖线速度 混合时间
忽视细胞代谢流参数！！！
1
传统的生物反应器物料流反馈控制
常规控制器 葡萄糖 氮源 前体 油 rpm F 热 H+ (MVS) SFR OTR HTR H+FR
第6章 生物反应器的设计与放大
• 鼓泡塔流动状态分区域图
• 气升式
• 气升式反应器的影响因素
7.4 固定床和流化床生物反应器
• 填充床反应器
• 滴流床反应器
• 流化床反应器
第七节 反应器的放大
• 放大原理
• 经验放大法 • 数学模拟法
二、生物反应器设计的内容
• 根据发酵体系确定反应器型式 • 由小试结果确定操作条件（温度、pH、通 气量、搅拌转速等） • 确定反应器的体积、结构参数（传热面积 、搅拌桨、电机、接管尺寸） • 反应器体积的确定是反应器设计的核心内 容
• 几何尺寸
高径比=1.7～3.5 筒身高径比=2 桨径＝1/3～1/2D 桨间距=2～5Di 桨底距=Di 挡板宽度=0.1～0.2D
• (4)有良好的热量交换性能，以适应灭菌操 作和使发酵在最适温度下进行； • (5)尽量减少泡沫的产生或附设有效的消泡 装置，以提高装料系数； • (6)附有必要和可靠的检测及控制仪表
第二节 搅拌槽式生物反应器
• 反应器的结构
• 搅拌流型
• 搅拌器的类型
第三节 气体搅拌塔式反应器
• 鼓泡式
反应器设计基本方程
• 物料衡算式 基质 产物 细胞 • 能量衡算式
发酵罐应满足的要求
• (1)结构严密，经得起蒸汽的反复灭菌，内 壁光滑，耐腐蚀性能好，内部附件尽量减 少，以利于灭菌彻底和减少金属离子对发 酵的影响 • (2)有良好的气—液接触和液—固混和性能 ，使物质传递、气体交换能有效地进行； • (3)在保证发酵要求的前提下，尽量减少搅 拌及通气所消耗的动力；
第六章 生物反应器的设计与放大
第一节 反应器概论
一、生化反应器的分类
• 按生物催化剂分 酶反应器 细胞反应器 间歇操作 连续操作 补料（流加）操作
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(Q/VL) 2 /(Q/VL) 1 =(HL1 /HL2 ) 2/3 =(D1 /D2 ) 2/3 (VVM) 2 /(VVM) 1 =(D1 /D2 ) 2/3
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
由此求得（VVM）2
（3）以 kLa 值相同的原则放大
•
(kLa) 2 =(kLa) 1 经过实验和有关准数的整理，可得通风量 Q (单位时间 内向培养液通入的空气量)与溶氧系数关系。 kLa ∝(Q/VL)HL 2/3
(kLa) 2 /(kLa) 1 =(Q/VL) 2 /(Q/VL) 1 .(HL2 /HL1 ) 2/3
• 在现有科学水平基础上，还没有条件对所有因素
的影响进行综合全面的考虑和综合分析，只能选 择其中最关键、最重要的参数进行考虑。这些参 数有功率消耗、溶氧系数、桨尖速度等
一、比拟放大的定义和内容
• 定义：把小型设备中进行科学实验所获得的成果
在大生产设备中予以再现的手段，它不是等比例 放大， 的通气功率相同原则放大
此时 (Pg/VL)1=(Pg/VL)2
∵ Po=Np ρN3D5 Np:功率准数 Rem >104 时Np趋于常量 Po∝N3D5 根据Michel 计算 Pg的公式 Pg=C(Po2· 3/Q0.56)0.45 ND
Pg∝[(N3D5)2 ND3/(D2vs)0.56]0.45 ∝ N3.15· 5.346/vs0.252 D Pg/V ∝ N3.15· 2.346/vs0.252 D ∴ N2/N1=(D2/D1)-0.745[vs2/vs1]0.08
2
vS 1 PL D （VVM ） VL
2
• 下面讨论三种空气流量的放大方法 :
(1)以单位培养液体积中空气流量相同的原则放大： (VVM)1=(VVM)2
vs∝(VVM)VL/PD2 ∝ (VVM)D/P
由此求得VS2
(2)以空气直线流速相同的原则放大:
vS1=vS2
(VVM ) 2 P2 D2 2 VL1 P2 D1 ( ) (VVM )1 P D1 VL 2 P D2 1 1
五、 比拟放大方法理论
1、几何尺寸放大
• 在反应罐的放大中，放大倍数实际上就是罐的体
积增加倍数。
• 放大倍数 m=V放大/V模型
• 一般要保持几何相似的原则，那么
H1/D1=H2/D2=A(常数)
• V2/V1=(D2/D1)3=m • (H2/H1)3=m
D2/D1=m1/3
H2/H1= m1/3
同放大方法计算出来的空气量如表所示
• 放大125倍时，不同放大判据的VVM和vs值
放大判据
放大前
VVM 放大后 1 0.3 1 1 1 1
vs 值 放大前 放大后 3.33 1
VVM相同 vs相同
kLa相同
1
0. 342
1
1.14
• 若以VVM相同原则放大125倍后，vs增加到3.33倍，因气速太
• 在实验室里用小型设备进行科学实验，获得了高
的产量和效率。
• 对大型设备的几何尺寸、功率、空气流量、搅拌
转数等进行怎样设计才能再现小型设备里的好结 果？ －－－－这就是比拟放大要解决的问题 。
• 生物反应器的放大的目标：使大型生物反应器性
能与小型反应器接近，从而使大型反应器生产效 率与小型生产设备反应器相似。
• 各种放大方法各强调一个侧重点，得出的结论往
往有较大的差异。
• 下表列出的是由10L 小罐（N=500r/min，通气
1VVM）放大到10000L（放大1000倍）时，按照 不同的放大准则所得出的结论，并以搅拌转速来 进行比较。
放大方法的比较
方法
等体积功率
放大后转数， r/min 107 85
方法
等传质系数
放大后转数， r/min 79 50 1260
等搅拌功率 等通气功率
等叶端速度 等混合时间
• 按照不同准则放大，结果是放大后的反应器操作
条件不一样，这说明放大中选用什么准则是最重 要的，这要根据放大体系的特点而确定。
• 一般工业发酵罐放大过程中以Pg/V为准则放大采
用的较多。
• 放大方法从目前情况来看，主要有经验放大法、
因次分析法、时间常数法、数学模拟法等。
• 生物反应过程的复杂性远大于化工过程，影响过
程的参数和因素也较多。一般，菌种接入方式、 菌龄、接种量、培养基组成、加料方式、pH值、 操作温度、罐压、溶氧速率、搅拌混合强度等因 素，都不同程度地响细胞的反应过程。
3、搅拌功率及搅拌转数放大
• 搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而在机械搅
拌生化反应器中，搅拌功率的放大是整个放大中最 主要的内容。
• 对于一定性质的液体，由于搅拌功率的大小取决于
搅拌转速 n 和搅拌器直径 D，因此搅拌功率的放 大实际上是 n 和 D 的放大。若集合相似，若D 一 定，放大问题就只是选择搅拌转速 n 的问题。
15 Pg2/Pg1= (N2/N1)3· (D2/D1)5.346/[vs2/vs1]0.252 =(D2/D1)2.756
下标1为模型罐，下标2为放大罐
4、以恒定搅拌叶轮尖端线速度作为放大原则 （或者作为校正原则）
• 丝状菌受剪率，特别是搅拌叶轮尖端线速度的影
响较为明显。
• 如果仅仅保持kLa相等或者Po/V相等，可能导致严
vS1－空气线速度； VL －反应液体积 ； T0 =273 T1 =273+t P0 = 9.81×104Pa P1 =PL (液柱平均绝对压力) V0,V1－两种状态下，每分钟通入空气体积
• 整理出标准状态下，
vS1 PL D 3 3 （VVM ） m / m . min 27465 .6VL (273 t )
2、空气流量放大
• 生物反应中空气流量一般有两种表示方法：
1．以单位培养液体积在单位时间内通入的空气量 VVM（标准状态）来表示 （m3/ m3· h）
2．以操作状态下的空气直线速度vs表示，m/min
• 两种空气流量表示方式可以换算。
• 根据气体定律： P0V0/T0=P1V1/T1 • 下标0为标准状态 ,下标1为操作状态。
重的失误。
• 一般认为搅拌桨叶端速度的合适范围为
250~500cm/s
5、以恒定混合时间作为放大或者校正基准
• 混合时间定义：把少许具有与搅拌罐内的
液体相同物性的液体注入搅拌罐内，两者 达到分子水平的均匀混合所需时间。
• 低粘度的液体在小搅拌罐内的混合时间很
短。罐越大混合时间就越长。
• 实际上按等混合时间放大很难做到。因为要做到这一
• 然后，用实验方法在试验设备里求出函数式中所包
含的常数和指数，则这个关系式便可用作与此试验 设备几何相似的大型设备的设计。
四、通风搅拌罐放大的方法（经验法）
1、 以体积溶氧系数为基准的放大。
2、 以单位培养液体积搅拌功率相等为基准的放大。
3、以搅拌涡轮尖端线速率为基准的比拟放大。
4、以混合时间相等为基准的比拟放大。 5、以搅拌雷诺准数相等的放大。
• 搅拌功率以及搅拌转数放大的方法很多，常用于发
酵罐的两种放大方法如下：
（1）以单位体积培养液所消耗的功率相同原则放大 (Po/VL)1=(Po/VL)2 Rem=104-106， Np 不变
功率准数：Np=Po/(ρN3D5)
∴ Po∝N3D5
V∝D3 因此 Po/V∝N3D2 ∴ N2=N1(D2/D1)-2/3 （P0）2 /（P0）1 =(N2/N1)3(D2/D1)5 （P0）2=（P0）1(D2/D1)3 下标1是模型罐，下标2是放大罐
大，跑料可能严重，还容易使搅拌器处于被空气所包围的状态， 不能加强气液接触和搅拌液体的作用。 此值又过低。
• 若以vs相同方法进行放大，则VVM值放大后仅为放大前的30%， • 因此，认为以KLa相同原则放大，其合理性大，放大后的VVM
和vs值较合理。
• 若计算前两种情况的KLa值，放大后应该分
别为放大前的多少倍？ • 2.92倍和0.877倍
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
由此求得（VVM）2
（3）以 kLa 值相同的原则放大
•
(kLa) 2 =(kLa) 1 经过实验和有关准数的整理，可得通风量 Q (单位时间 内向培养液通入的空气量)与溶氧系数关系。 kLa ∝(Q/VL)HL 2/3
(kLa) 2 /(kLa) 1 =(Q/VL) 2 /(Q/VL) 1 .(HL2 /HL1 ) 2/3
• 在现有科学水平基础上，还没有条件对所有因素
的影响进行综合全面的考虑和综合分析，只能选 择其中最关键、最重要的参数进行考虑。这些参 数有功率消耗、溶氧系数、桨尖速度等
一、比拟放大的定义和内容
• 定义：把小型设备中进行科学实验所获得的成果
在大生产设备中予以再现的手段，它不是等比例 放大， 的通气功率相同原则放大
此时 (Pg/VL)1=(Pg/VL)2
∵ Po=Np ρN3D5 Np:功率准数 Rem >104 时Np趋于常量 Po∝N3D5 根据Michel 计算 Pg的公式 Pg=C(Po2· 3/Q0.56)0.45 ND
Pg∝[(N3D5)2 ND3/(D2vs)0.56]0.45 ∝ N3.15· 5.346/vs0.252 D Pg/V ∝ N3.15· 2.346/vs0.252 D ∴ N2/N1=(D2/D1)-0.745[vs2/vs1]0.08
2
vS 1 PL D （VVM ） VL
2
• 下面讨论三种空气流量的放大方法 :
(1)以单位培养液体积中空气流量相同的原则放大： (VVM)1=(VVM)2
vs∝(VVM)VL/PD2 ∝ (VVM)D/P
由此求得VS2
(2)以空气直线流速相同的原则放大:
vS1=vS2
(VVM ) 2 P2 D2 2 VL1 P2 D1 ( ) (VVM )1 P D1 VL 2 P D2 1 1
五、 比拟放大方法理论
1、几何尺寸放大
• 在反应罐的放大中，放大倍数实际上就是罐的体
积增加倍数。
• 放大倍数 m=V放大/V模型
• 一般要保持几何相似的原则，那么
H1/D1=H2/D2=A(常数)
• V2/V1=(D2/D1)3=m • (H2/H1)3=m
D2/D1=m1/3
H2/H1= m1/3
同放大方法计算出来的空气量如表所示
• 放大125倍时，不同放大判据的VVM和vs值
放大判据
放大前
VVM 放大后 1 0.3 1 1 1 1
vs 值 放大前 放大后 3.33 1
VVM相同 vs相同
kLa相同
1
0. 342
1
1.14
• 若以VVM相同原则放大125倍后，vs增加到3.33倍，因气速太
• 在实验室里用小型设备进行科学实验，获得了高
的产量和效率。
• 对大型设备的几何尺寸、功率、空气流量、搅拌
转数等进行怎样设计才能再现小型设备里的好结 果？ －－－－这就是比拟放大要解决的问题 。
• 生物反应器的放大的目标：使大型生物反应器性
能与小型反应器接近，从而使大型反应器生产效 率与小型生产设备反应器相似。
• 各种放大方法各强调一个侧重点，得出的结论往
往有较大的差异。
• 下表列出的是由10L 小罐（N=500r/min，通气
1VVM）放大到10000L（放大1000倍）时，按照 不同的放大准则所得出的结论，并以搅拌转速来 进行比较。
放大方法的比较
方法
等体积功率
放大后转数， r/min 107 85
方法
等传质系数
放大后转数， r/min 79 50 1260
等搅拌功率 等通气功率
等叶端速度 等混合时间
• 按照不同准则放大，结果是放大后的反应器操作
条件不一样，这说明放大中选用什么准则是最重 要的，这要根据放大体系的特点而确定。
• 一般工业发酵罐放大过程中以Pg/V为准则放大采
用的较多。
• 放大方法从目前情况来看，主要有经验放大法、
因次分析法、时间常数法、数学模拟法等。
• 生物反应过程的复杂性远大于化工过程，影响过
程的参数和因素也较多。一般，菌种接入方式、 菌龄、接种量、培养基组成、加料方式、pH值、 操作温度、罐压、溶氧速率、搅拌混合强度等因 素，都不同程度地响细胞的反应过程。
3、搅拌功率及搅拌转数放大
• 搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而在机械搅
拌生化反应器中，搅拌功率的放大是整个放大中最 主要的内容。
• 对于一定性质的液体，由于搅拌功率的大小取决于
搅拌转速 n 和搅拌器直径 D，因此搅拌功率的放 大实际上是 n 和 D 的放大。若集合相似，若D 一 定，放大问题就只是选择搅拌转速 n 的问题。
15 Pg2/Pg1= (N2/N1)3· (D2/D1)5.346/[vs2/vs1]0.252 =(D2/D1)2.756
下标1为模型罐，下标2为放大罐
4、以恒定搅拌叶轮尖端线速度作为放大原则 （或者作为校正原则）
• 丝状菌受剪率，特别是搅拌叶轮尖端线速度的影
响较为明显。
• 如果仅仅保持kLa相等或者Po/V相等，可能导致严
vS1－空气线速度； VL －反应液体积 ； T0 =273 T1 =273+t P0 = 9.81×104Pa P1 =PL (液柱平均绝对压力) V0,V1－两种状态下，每分钟通入空气体积
• 整理出标准状态下，
vS1 PL D 3 3 （VVM ） m / m . min 27465 .6VL (273 t )
2、空气流量放大
• 生物反应中空气流量一般有两种表示方法：
1．以单位培养液体积在单位时间内通入的空气量 VVM（标准状态）来表示 （m3/ m3· h）
2．以操作状态下的空气直线速度vs表示，m/min
• 两种空气流量表示方式可以换算。
• 根据气体定律： P0V0/T0=P1V1/T1 • 下标0为标准状态 ,下标1为操作状态。
重的失误。
• 一般认为搅拌桨叶端速度的合适范围为
250~500cm/s
5、以恒定混合时间作为放大或者校正基准
• 混合时间定义：把少许具有与搅拌罐内的
液体相同物性的液体注入搅拌罐内，两者 达到分子水平的均匀混合所需时间。
• 低粘度的液体在小搅拌罐内的混合时间很
短。罐越大混合时间就越长。
• 实际上按等混合时间放大很难做到。因为要做到这一
• 然后，用实验方法在试验设备里求出函数式中所包
含的常数和指数，则这个关系式便可用作与此试验 设备几何相似的大型设备的设计。
四、通风搅拌罐放大的方法（经验法）
1、 以体积溶氧系数为基准的放大。
2、 以单位培养液体积搅拌功率相等为基准的放大。
3、以搅拌涡轮尖端线速率为基准的比拟放大。
4、以混合时间相等为基准的比拟放大。 5、以搅拌雷诺准数相等的放大。
• 搅拌功率以及搅拌转数放大的方法很多，常用于发
酵罐的两种放大方法如下：
（1）以单位体积培养液所消耗的功率相同原则放大 (Po/VL)1=(Po/VL)2 Rem=104-106， Np 不变
功率准数：Np=Po/(ρN3D5)
∴ Po∝N3D5
V∝D3 因此 Po/V∝N3D2 ∴ N2=N1(D2/D1)-2/3 （P0）2 /（P0）1 =(N2/N1)3(D2/D1)5 （P0）2=（P0）1(D2/D1)3 下标1是模型罐，下标2是放大罐
大，跑料可能严重，还容易使搅拌器处于被空气所包围的状态， 不能加强气液接触和搅拌液体的作用。 此值又过低。
• 若以vs相同方法进行放大，则VVM值放大后仅为放大前的30%， • 因此，认为以KLa相同原则放大，其合理性大，放大后的VVM
和vs值较合理。
• 若计算前两种情况的KLa值，放大后应该分
别为放大前的多少倍？ • 2.92倍和0.877倍