脊髓小脑性共济失调3型的非共济失调症状

１．３
Ｍａｃｈａｄｏ型以发病年龄晚（平均４６．８岁），伴周围神
经病变为特征，伴或不伴轻微的锥体系和锥体外系症状。 １．４帕金森型起病年龄不定，以帕金森样症状、轻微小脑 征、伴或不伴远端型感觉运动神经病、肌萎缩，对左旋多巴 治疗效果好”・。 １．５痉挛性截瘫型表现为单纯型或复杂型的痉挛性截瘫， 伴或不伴小脑性共济失调一・。目前此型尚未得到国际认可。
７其他非共济失调症状
嗅觉减退Ｉ“Ｉ、疲劳、肌肉抽搐、慢性疼痛、营养问题”Ｉ、 复视、构音障碍、书写困难、发作性眩晕、听力下降ｎ５，等同 样严重影响着ＭＪＤ患者的生活质量。
心前瞻性的临床试验来发现更多ＭＪＤ的非共济失调早期 症状，以便对疾病的自然史及神经变性部位发生的时间顺 序有更全面的了解。同时也有助于我们制定更加详尽可 行的基因诊断策略，一定程度上避免误诊和漏诊，从而为 患者的家庭提供恰当的遗传咨询ｕ“。 参考文献
ｉｎｔｒａｎｕｃｌｅａｒ ｉｎｃｌｕ—
Ｍ．Ｍａｃｈａｄｏ—Ｊｏｓｅｐｈ Ｄｉｓｅａｓｅ：ｆｒｏｍ ｆｉｒｓｔ ｄｅ—
Ｒａｒｅ Ｄｉｓ，２０１ １，６：
ｓｉｏｎｓ，ＮＩＩｓ），从而引起神经元死亡…。有研究表明［２６１： ＡＴＸＮ３基因ＣＡＧ重复数与患者的发病年龄、周围神经病 的发生呈负相关，与假性突眼、锥体束征、肌张力障碍呈正 相关。但这只能解释ＭＪＤ ４６％的发病异质性。突变型 ｐｏｌｙＱ蛋白致病涉及多种细胞机制，主要包括蛋白质合成一 降解平衡紊乱，基因转录调控障碍，神经元轴突运输障碍， 内质网一溶酶体系统功能异常，氧化应激损伤及线粒体功
中山大学附属第一医院神经内科（广州５１００８０） 通信作者（Ｅ—ｍａｉｌ：ｐｕｔａｏｌａｏｄａ＠ｓｉｎａ．ｃｏｎ）
。
万方数据
５７０
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微的小脑征，与多巴反应性肌张力障碍（ＤＲＤ）极为相似， 左旋多巴治疗效果不确定，这极有可能是ＭＪＤ临床表现谱 中的一种新类型一Ｉ。 ２．３其他运动障碍舞蹈症更常见于ＳＣＡｌ７，ＳＣＡｌ，ＳＣＡ２， ＳＣＡｌ４和ＳＣＡ２７，在ＭＪＤ患者中出现率约３％～１０．１％１３Ｉ，患 者可同时伴有记忆力下降并对氟哌啶醇敏感，当早期小脑 症状不典型时容易误诊为亨廷顿舞蹈症。但Ｗｉｌｄ等”Ｉ在 ２８５例疑似亨廷顿舞蹈症但ＨｒＩＴＩ’检查阴性的患者中筛查 ＡＴＸＮ３基因，结果却都是阴性。提示ＭＪＤ在舞蹈症的病 因中只占极小的一部分。 肌阵挛更常见于ＳＣＡ２和ＳＣＡｌ４，在ＭＪＤ患者中出现 率约３％一４％。僵人综合征、静坐不能也曾在ＭＪＤ患者中 出现。这一切都提示黑质、基底节变性，多巴胺能神经元 功能失常可能是ＭＪＤ的致病机制１１５Ｉ。 ２．４痉挛状态痉挛状态在ＭＪＤ患者中出现率约４４．４％～ ６０％”１，以双下肢更为明显。患者可以只表现为痉挛性截 瘫（单纯型或复杂型）而没有小脑性共济失调，也就是ＭＪＤ 的５型”Ｉ。
ｌ临床表现概述及分型
ＭＪＤ患者平均发病年龄为４０岁（４—７０岁），平均生存 年限为２１年（７～２９年）。早在１９７８年，Ｃｏｕｔｉｎｈｏ等就发现 几乎所有ＭＪＤ患者都会有共济失调、爆发性语言等小脑症 状及不同程度的锥体束征。临床上可以根据锥体外系症 状及周围神经病变的出现与否对ＭＪＤ进行分型，可将该病 表型分为３型。此后，又有许多研究者发现基因确诊的 ＭＪＤ患者可出现另外一些少见的症状，从而将ＭＪＤ的临床 表型增加至５型ｉｔ】。
Ｔｈｏｍａｓ型发病年龄居中（平均４０．５岁），伴或不伴锥
体束征，可以出现锥体外系症状及周围神经病变，但较轻
ｄｏｉ：１０．３９３６６．ｉｓｓｎ．１００２－０１５２．２０１４．０９．０１５ ☆国家自然科学基金项目（编号：８１１７１０７０）
＋
ＣＡＧ重复数大的患者更容易出现肌张力障碍”Ｉ。而使用 肉毒毒素治疗可以明显缓解患者的症状。极少数ＭＪＤ患 者临床表现为全身性肌张力障碍及症状波动，伴或不伴轻
ＳＣＡｓ患者的主要临床表现，并且对鉴别不同亚型ＳＣＡ有 一定作用”…。ＭＪＤ患者可以表现为自发眼震，注视时的 方波震颤、眼球扑动，平滑跟踪受损，凝视诱发眼震及回弹 眼震，扫视距离过长，前庭眼反射增益受损等。有研究发 现１１４１ ＭＪＤ患者中眼震发生率达９２％，核间性眼肌麻痹及 内收麻痹５２．５％、眼睑后退形成突眼征２７．４％、视神经萎缩 ２２．８％、核性眼肌麻痹１０％。在所有的眼球运动障碍中，只 有眼肌麻痹与疾病病程相关，其中核性眼肌麻痹提示病情 严重。ＣＡＧ重复数与眼球运动障碍无明显关联。Ｒａｐｏｓｏ 等””发现在共济失调症状出现之前的基因确诊的ＭＪＤ患 者中，眼球震颤的出现概率比普通人高，提示眼球震颤可 能是ＭＪＤ的一个早期非共济失调症状。
１．１
Ｊｏｓｅｐｈ型以早期发病（５～３０岁，平均发病年龄２４．３
岁）、快速进展，症状最重为特征，表现为小脑性共济失调， 眼外肌麻痹，显著的锥体系和锥体外系症状（如肌张力障 碍）。
１．２
型ＭＪＤ表现，也应该考虑ＭＪＤ。发病机制方面，Ｓｉｅｂｅｒｔ等”ｌ 发现与无帕金森样症状的ＭＪＤ患者相比，表现为帕金森样 症状的ＭＪＤ患者可检出葡糖脑苷脂酶基因多态性变异，提 示其他基因可能参与了调节ＭＪＤ的帕金森样表现。 ２．２肌张力障碍ＭＪＤ患者可以出现局灶性（最常见，如口 下颌肌张力障碍），节段性（颅颈段肌强直）甚至是全身性 的肌张力障碍，发生率在１０％～２３．９％之间１３４１。起病早、
５睡眠障碍
睡眠障碍在神经系统变性疾病（帕金森病、多系统萎 缩、ＳＣＡｓ等）中十分常见。ＭＪＤ是ＳＣＡｓ中出现睡眠障碍概 率最高的一个。而睡眠障碍的种类可以涵盖：不宁腿综合 征、睡眠周期性肢体运动、快速眼动睡眠行为障碍、睡眠呼 吸暂停、失眠症、白天睡眠过多”“。研究发现约５５％的病
３周围神经症状
周围神经症状很早就被认为是ＭＪＤ的主要临床表 现。约６０％患者在病程中迟早会出现周围神经损害，其中 以感觉神经纤维损害为主，偶尔可以出现神经痛。运动神 经纤维损害可以引起肌肉萎缩、远端无力、足下垂、肌束颤 动，这使得患者的运动功能更加恶化”ｏＩ。 神经传导速度提示运动、感觉电位波幅广泛降低。肌 电图提示近端及远端肌肉慢性失神经支配，有时可描记到 肌束颤动电位。神经活检发现大量的髓鞘脱失和无髓鞘 纤维存在。同时尸体解剖发现脊髓前角神经元大量丢 失。起病晚、病程长的患者容易有周围神经损害，而ＣＡＧ 重复数多的患者周嗣神经损害进展较快ｎ…，。 自主神经损害在ＭＪＤ患者中十分显著却经常被忽略。 超过一半的患者表现出至少１种自主神经受损症状。其中， 尿频、尿急、遗尿症和尿失禁发生率为６４％，寒冷耐受不良 和出汗障碍发生率为４８％，胃肠道症状（便秘）和性功能障 碍发生率小于３０％，而直立性低血压发生率最少…’。心率 变异性监测发现，约５０％的患者交感和副交感神经功能受 损，表现为深呼吸、Ｖａｌｓａｌｖａ动作、体位改变时心率反应性 下降Ｉ”ｔ。自主神经损害可能与自主神经节及中枢通路受 损有关，与ＣＡＧ重复数无明显关联。
４眼球运动障碍
由于ＳＣＡｓ主要侵犯小脑和脑干，眼球运动障碍是
别、日常活动能力、共济失调症状严重性、非共济失调症状 数量有关，而与ＣＡＧ重复数、小脑脑干萎缩程度无关∞ｌ。
万方数据
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２Ｑ！生生篁垒Ｑ鲞笠９期
５７１
与共济失调症状相比，抑郁更直接地影响患者对自身健康 状况的评价及生活质量，而在临床上却常被忽视而使患者 得不到及时的诊断和治疗。关于抑郁是否单纯是ＣＣＡＳ的 表现，或者有生活事件应激的成分；抑郁与认知功能缺失 的关系如何等目前仍然争议多多Ｉ”Ｉ。
ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ａｆｆｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎ．
ｄｒｏｍｅ，ＣＣＡＳ）１１８１表现为认知功能障碍、言语障碍、焦虑、抑 郁等，被认为与大脑一小脑环路受损有关。认知功能方面， ＭＪＤ患者更容易出现执行功能障碍、视空间认知障碍、处 理视觉信息过慢、瞬时及延迟记忆障碍、注意力障碍并以 复杂操作中明显、语音及语义流畅性均受损等。严重的认 知障碍及痴呆极少见于ＭＪＤ”…。Ｆｅｎｇ ｍｌ等发现我国的 ＭＪＤ患者亦可出现额叶、颞叶、顶叶功能障碍，包括记忆、 注意力、语言流畅性、视空间功能及高级执行功能。ＣＡＧ 重复次数和共济失调程度均与认知功能水平存在相关性， 而动眼功能对认知损害可能存在提示作用。其机制除了 与大脑一小脑环路受损有关外，皮质、基底节变性也可能参 与其中”１Ｉ。 精神症状方面，ＭＪＤ患者的抑郁症状表现突出，与性虫国挫经植 Nhomakorabea送痘象志
２Ｑ！垒生笠生Ｑ卷笠９期
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・综述・
微。患者的病情可以长期维持稳定（平均５—１０年），当出 现显著的锥体外系症状和／或周围神经病变时，疾病可以
脊髓小脑性共济失调３型的非共济失
调症状
吴超‘张基伟‘李洵桦“
【关键词】脊髓小脑性共济失调３型非共济失调症 状临床分型
向１型或者３型进展。
脊髓小脑性共济失调（ｓｐｉｎｏｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ａｔａｘｉａｓ，ＳＣＡｓ）是 一组以进展性共济失调为特征的常染色体显性遗传性神 经系统变性疾病。到目前为止，已经发现超过３０种不同 基因亚型的ＳＣＡｓ。其中脊髓小脑性共济失调３型（ＳＣＡ３） 又称为马查多一约瑟夫病（Ｍａｃｈａｄｏ—Ｊｏｓｅｐｈ ｄｉｓｅａｓｅ，ＭＪＤ）是 ＳＣＡｓ中最常见的亚型，多呈常染色体显性遗传，疾病的相 关基因是ＡＴＸＮ３，编码Ａｔａｘｉｎ蛋白。在中国人群中，该型 几乎占所有ＳＣＡ患者的５０％［Ｌ－２１。临床上发现，许多ＭＪＤ 患者除了共济失调症状外还并存其他非共济失调症状，这 些症状同样严重影响患者的生活质量。本文就ＭＪＤ的临 床分型及已发现的所有非共济失调症状综述如下。
人会出现不宁腿综合征，其中大部分患者睡眠多导分析可 以描记到周期性肢体运动Ｉ”，。其机制可能与黑质铁沉积、 多巴胺能神经元功能低下有关。约５０％的病人出现睡眠 周期性肢体运动，并可以发生在共济失调症状出现前数 年，无性别特异性。其机制可能与中脑胆碱能及脑桥去甲 。肾上腺素系统有关。
６认知及情感障碍
小脑认知情感综合征（ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ
序的商业化推广，基因诊断ＭＪＤ变得越来越容易，同时我 们也观察到许多临床表现超出已知分型的ＭＪＤ表型，其临 床表现不仅可以重叠其他类型的ＳＣＡｓ，而且在典型小脑 症状出现之前，可以突出表现为某种非共济失调性症状， 从而与多种神经系统疾病相类似，增加了临床诊断的难 度。因此，临床医生可能由于患者小脑症状不显著而错过 了早期诊断ＭＪＤ的时机。今后，我们需要通过大规模多中
［１］
Ｂｅｔｔｅｎｅｏｕｒｔ Ｃ，Ｌｉｍａ ｓｅｒｉｐｔｉｏｎｓ ３５．
ｔｏ ｎｅｗ
８临床表现多样性的分子及病理基础
ＳＣＡ３是以三核苷酸ＣＡＧ为重复扩增单位，导致编码蛋 白中的多聚谷氨酰胺链（ｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｎｅ，ＰｏｌｙＱｓ）异常延长。 含异常扩展突变型ｐｏｌｙＱ蛋白可选择性在神经系统特定部 位聚积形成神经元核内包涵体（ｎｅｕｒｏｎａｌ
２运动性症状（除外小脑性共济失调）
锥体系受损引起的痉挛状态是ＭＪＤ运动性症状的重 要表现。此外，ＭＪＤ患者的运动障碍还包括运动减少综合 征（帕金森综合征）和运动过度综合征（肌张力障碍、舞蹈 症）。运动障碍可能在某些临床个案中表现突出，从而给 确诊带来一定的挑战。目前认为ＭＪＤ患者的非共济失调 性运动障碍症状可能由基底节、黑质变性所致，但也有少 数研究认为小脑变性可能参与肌阵挛与肌张力障碍的形 成”１。 ２．１帕金森综合征帕金森综合征可以出现在包括ＭＪＤ、 ＳＣＡ２和ＳＣＡｌ７在内的９种ＳＣＡｓ中。ＭＪＤ患者出现帕金 森样症状，包括运动迟缓、面具脸、肌僵直、姿势步态异常 等１３１。有研究”Ｉ发现伴帕金森样症状的患者发病年龄较 晚、左旋多巴治疗有效。且在非洲、亚洲病人中相对常见， 推断可能与种族及环境有关。而巴西的一项研究”－招募 了１０４例ＭＪＤ患者，其中只有８位观察到帕金森综合征的 表现，并且与ＣＡＧ重复数和起病时间无关。有报ＭＪＤ患 者在疾病早期可以出现单纯的帕金森样表现而缺乏共济 失调的证据，伴有明确家族史的患者一般会被诊断为家族 性帕金森病”，。Ｂｏｎｎｅｔ等１４１曾建议，年轻病人出现四肢姿势 性、运动性及直立位震颤，左旋多巴治疗有效，尽管没有典