心力衰竭的病理生理学研究进展

心力衰竭的病理生理学研究进展叶章正摘要：心力衰竭（heart failure）是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组综合征。

对心衰病理生理的研究经历了从系统器官水平到细胞亚细胞水平再到分子水平的发展过程。

目前对心力衰竭的发生发展的病理生理机制有了更深入的研究。

关键词：心力衰竭神经体液系统细胞凋亡心脏重塑信号传导基因表达细胞因子能量代谢重构舒张功能不全心肌成纤维细胞信号传导神经内分泌的激活由于心排血量降低，交感神经、肾素一血管紧张素一醛固酮(RAAS)系统激活，使得心肌收缩力增加，心排血量增加；同时外周血管收缩以维持动脉血压和重要器官的血流灌注，对心衰起到暂时的代偿作用，但是当心衰转为慢性时则对心血管系统产生有害作用：1.心衰与RAAS激活：已知RAAS激活后，血管紧张素Ⅱ及醛固酮分泌增加可使心肌新的收缩蛋白合成增加，心肌间质纤维化，血管平滑肌增生，损害血管内皮细胞功能。

新近研究表明，在血压正常的情况下，血管紧张素Ⅱ也能通过直接激活血管紧张素受体-1引起心脏肥大、心肌重塑和功能障碍12；血管紧张素Ⅱ通过内分泌、旁分泌或自分泌的方式作用于血管紧张素受体-1(AT(1)R)促进心肌间质I型和III胶原纤维的形成，醛固酮有着与之相似的促纤维化作用3；在严重的充血性心衰中研究发现RAAS与心肌免疫应答的激活相关4，提示可能存在神经内分-免疫之间的互相作用；Ang1I激活交感神经系统，释放去甲肾上腺素(NE)，兴奋a1受体，刺激心肌细胞肥大；AngII通过心肌细胞膜上的AT(1)R使肌浆网释放钙离子，使胞浆中钙浓度增加，增强心肌收缩力，激活胞核基因及增加胞浆蛋白合成；Ang II还可激活原癌基因表达，使心肌细胞内的mRNA和蛋白质合成增加，使心肌细胞体积增大．成纤维细胞的胶原蛋白合成增加，使心肌纤维化顺应性变小。

实验表明醛固酮可诱导心肌甚至骨骼肌细胞凋亡，循环中高水平的醛固酮可引起所有类型横纹肌的损伤，以致有人认为心衰可能是全身性肌病的一部分5；某些病理情况下心脏摄取醛固酮，慢性心衰时心脏产生醛固酮，导致成纤维细胞增生，胶原沉积，心肌肥厚，顺应性减低。

醛固酮和AngII 通过不同的途径作用于心脏，二者的作用可相加，并有证据表明，醛固酮可能影响AT(1)R介导的信号传导，提示存在血管紧张素Ⅱ与醛固酮之间的相互作用，导致靶器官病变6；另外还存在“醛固酮逃逸”现象：研究发现，在采用ACEI治疗心力衰竭时，血浆醛固酮(ALD)在短期内下降，但长期治疗(3个月以上)后，即使是高剂量ACEI，也不能抑制血浆醛固酮水平。

其机制可能与ACE基因多态性等有关。

近十年的研究已经明确，心衰时存在心肌、血管壁等局部组织RAAS的激活，可能存在RAAS旁分泌或自分泌系统。

随着研究的深入，目前发现：细胞表面可能存在肾素或肾素原的受体；心脏从循环中摄取肾素和血管紧张素原，后者转化成血管紧张素I，然后生成血管紧张素II；心脏也可能存在独立的血管紧张素II生成系统；心脏中存在非ACE途径，比如chymase催化的血管紧张素II的产生7；缺血/再灌注时，心脏肥大细胞分泌的肾素可激活心脏RAAS系统，进而增加去甲肾上腺素释放8，提示抑制心脏肥大细胞或将是治疗心衰的一种策略。

另外，研究发现，心肌梗死后血浆中升高的血管紧张素II可以直接激活中枢神经系统的神经调节机制，中枢神经系统RAAS活化，释放"ouabain"，增强交感神经活性，增强循环或心脏RAAS致左室肥厚和功能失调的作用9；延髓头端腹外侧血管紧张素II受体1和血管紧张素II受体2的失衡可能是导致交感神经过度激活的主要原因，AT(1)R的信号转导与NAD(P)H 氧化酶诱导的活性氧释放有关；而AT(2)R抑制信号的传导则可能与花生四烯酸的代谢有关1011。

2.心衰与交感神经激活：尽管交感神经系统的激活在心衰失代偿时在维持循环稳定方面起到一定的作用，但是长时间的过度激活对慢性心衰患者起到了不利的作用，终末期心衰与肾上腺素能受体敏感性的降低相关：心脏中的β1受体下调；受体激酶活化诱导肾上腺素能受体与其效应机制解偶联；抑制性的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白水平升高；ryanodine受体和它的结合蛋白（FK506 结合蛋白）分离，导致ca2+ 的摄取和释放障碍12，影响心肌收缩和舒张。

心梗后远端非梗死心肌的SERCA2a表达下降，肌钙蛋白I降解，肌丝功能异常13，导致ca2+处理异常和收缩功能降低，可能是心梗后心肌肾上腺素能受体敏感性下降的一个原因。

磷酸肌醇-3激酶γ和神经元摄取去甲肾上腺素机制的障碍在肾上腺素能受体信号传导改变中起重要作用14。

交感神经激活时，刺激α受体，促进纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)表达，从而加重心力衰竭和心脏肥厚15；去甲肾上腺素作用于a1和β受体促进心肌细胞肥大；另外，去甲肾上腺素还可间接通过激活RAAS系统，引起心室重塑。

心衰时体液因子改变的研究进展1.肽类细胞因子：已知心钠肽、脑钠肽、精氨酸加压素、内皮素等肽类细胞因子参与心衰的发生发展。

近年来研究发现：脑钠肽除了有排钠、利尿、扩管等改善心衰益处之外，尚可以作为心肌细胞分泌的内源性抗纤维化因子，抑制心室重构16；另有研究证明，BNP可抑制血管平滑肌细胞的增殖，抑制血管内皮细胞表达组织因子、纤溶酶原激活物抑制物-117；更为重要的是BNP增高的程度与心衰的严重程度成正相关，在CHF的诊断、治疗、危险分层和预后评估方面存在重大价值18。

除血流动力学效应外，内皮素可以诱导心脏成纤维细胞增生19，参与心脏重塑，促进心肌肥大；然而新近在心脏发现的一条由ET-1激活的参与细胞存活的信号传导通路则可能使我们对内皮素受体阻滞剂价值进行重新评价20。

近来研究发现终末期CHF患者心脏尾加压素Ⅱ（UⅡ）表达上调，UⅡ表达集中在受损的心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞，提示其在心衰发展中起重要作用。

另外，研究发现：心衰时瘦素、甲状腺素、生长激素等水平也相应的出现变化，在心衰的发展过程中可能亦发挥了一定的作用。

2.炎症细胞因子：研究表明，不同原因的心衰都有不同程度的自身免疫和炎症反应的参与，患者血清中IL-8, IL-6, IL-18, IL-10, IFN-γ，TNF-α等炎症细胞因子水平升高21。

IL-4水平升高与心肌间质纤维活化及心室重塑相关22;体外和体内研究发现TNF-α, IL-1β，IL-6等降低心肌收缩力，还诱发心肌细胞凋亡，促进心室肥厚和纤维化23；NYHA分级越高的病人，炎症细胞因子水平越高，心衰病人促炎细胞因子（TNF-α等）和抗炎细胞因子（IL-10等）均升高，但是IL-10/TNF-α降低24，说明促炎因子的作用较抗炎因子作用强，心肌因炎症反应而损伤。

心衰时炎症反应和炎性细胞因子的作用是目前研究的一个热点，随着认识的深入，相信会给心衰的治疗带来新的突破。

细胞、亚细胞水平的研究进展1.心脏成纤维细胞在心衰中的作用：心脏成纤维细胞在高血压、心肌梗死和心衰的心肌重构起了关键作用，心肌成纤维细胞主要通过分化成肌纤维母细胞表型而引起心肌重塑，损伤收缩能力。

肌纤维母细胞表型表达收缩蛋白质类，迁移性增加，增殖活跃，分泌能力增加。

致炎因子（如TNF-alpha, IL-1, IL-6, TGF-beta ）、血管活性肽（如血管紧张素Ⅱ，内皮素-1，促尿钠排泄肽类）、激素类（如去甲肾上腺素）、机械牵拉和氧供应不足（如缺血再灌注）等能刺激肌纤维母细胞，使其胶原蛋白合成增加，有丝分裂加快，细胞增殖、迁移，胶原产生、分泌增加，并分泌多种血管活性肽和生长因子25。

心脏成纤维细胞和肌纤维母细胞增加心肌的僵硬度，使心脏顺应性减低，促进心衰的发生发展。

另外，研究发现压力负荷增加后的早期（7天内），心肌成纤维细胞表型包括胶原凝胶收缩、迁移能力和增殖就发生改变26，提示心血管疾病中伴随着成纤维细胞迅速和动态的改变，促进疾病的发展。

2.心衰中的细胞死亡：心肌细胞死亡在心衰中的作用早已被人们所重视。

目前已知，心肌细胞死亡造成心肌细胞数量减少，不仅导致心肌收缩舒张功能障碍，而且是心肌重塑的一个重要方面，可能是心衰发生、发展的原因之一。

细胞死亡包括：细胞凋亡、细胞坏死和自噬，心衰发生发展过程中的许多病理因素可以诱导心肌细胞死亡（如过度牵张、活性氧簇、β1肾上腺素受体激动剂、血管紧张素Ⅱ、致炎细胞因子、细胞骨架紊乱等）27，细胞死亡参与心衰的发生发展，而细胞凋亡则可能是心衰从代偿期到失代偿期的一个标志。

心肌数量减少是心衰的一个特征，研究表明低水平的细胞凋亡也可以最终引发心衰28。

3.能量代谢重构（Energy metabolism remodeling）与心衰：近年来，心衰时心肌能量代谢的异常受到人们的重视，与心衰时结构上的心室重构相对应，功能上的能量代谢的“重构”也可能在心衰的发生发展中起了很大作用。

正常情况下心肌的能量供应以脂肪酸的分解供能为主，当需求增加，脂肪酸分解不足以提供足够能量时，通过糖酵解和肌酸附加途径补充能量。

研究表明：当心室肥厚的犬类腺嘌呤核苷酸总池(TAN)量降低约30％时（相当于人类心衰时观察到的降低程度），能量代谢状态发生重构，由相对稳定状态变为“能量饥饿”状态，这种心肌能量代谢的转变具有急变特征；当增加TAN 和可交换磷酸盐池的量时，肌酸池代谢产能相应增加，说明肌酸池的代谢与腺嘌呤核苷酸和磷酸盐的量相关29。

心衰时能量代谢重构。

脂肪酸分解池、糖酵解池和肌酸池能量储备降低：肌膜上肌酸转运体（CrT）减少，使得心肌肌酸(Cr)浓度降低，或者肌酸激酶（CK）、腺苷酸激酶（AK）缺陷，肌酸池途径障碍；动物实验和临床上针对Ⅰ/Ⅱ期心衰病人的研究发现：虽然能量不足的信号（如ADP上升等）可以使心衰病人心肌糖酵解暂时增强，当需求量持续增加时却不足以持久提供足够能量；在代偿期，脂肪酸分解供能能力不变，或者已经降低，在心衰失代偿时则降低，基因组和蛋白组学研究以及酶活性测定发现心衰中参与脂肪酸转运和利用的蛋白质下调，线粒体产生ATP的能力下降30。

加之心衰时神经体液紊乱、肌小节收缩功能下降等等使心肌收缩时的能量消耗增加。

一方面是心肌耗氧量的增加，另一方面是心肌能量储备的下降，使心肌对缺血缺氧的敏感性增加、心肌收缩功能进一步降低，如此恶性循环促进心衰的发生发展。

值得注意的是，尽管心衰时肌酸和磷酸肌酸降低，但是过表达肌酸转运体（CrT），使心肌中肌酸和磷酸肌酸水平超常升高，却加快了心肌肥大和心衰的进程31。

可能是由于衰竭的心脏已经没有足够的能力来磷酸化扩大的肌酸池，或者腺嘌呤核苷酸池和磷酸盐池的储备下降。

关于舒张功能不全心脏舒张功能不全表现为两种形式：保留射血分数的“单纯”舒张功能不全，或者与收缩功能不全合并存在。