发酵工程--抗生素发酵生产技术概述
抗生素的发酵生产
抗生素的发酵生产抗生素的发酵法生产摘要:对马杜霉素，螺旋霉素，农用抗真菌素的发酵生产，确定其最佳的发酵条件，并且对其各自发酵工艺进行比较，深入的了解用发酵法产抗生素的原理及方法。
关键词:马杜霉素螺旋霉素农用抗真菌素发酵生产引言采用发酵工程技术生产医药产品是制药工程的重要部分，其中抗牛素是我国医药生产的大宗产品，随着基因工程技术的进展，基因工程药的比例逐渐增大。
但抗生素在国计民生中所起的作用是能完全替代的。
特别是西方同家出于能源和环保的考虑，转产生产高附加值的药物，留出厂抗生素的市场空间，为我国的抗生素生产发展提供了机遇，作为一个发展中的国家，可以说在相当长时间内，我国抗生素生产在整个医药产品巾仍占很大的比例，因此抗生素类发酵过程优化技术研究对医药行业的生产具有重要的经济和社会意义。
抗生素发酵过程优化研究中主要存在的问题长期以来为提高抗生素发酵水平，把注意力主要放在菌种筛选与改造，或从国外引进菌株。
近年来，随着现代牛物技术的日益发展，尤其是基因工程和代谢1:程技术的发展，已经取得了引入注目的效果，主要有:(1)将生物合成途径中关键酶基因克隆来改良现有抗生素生产菌种;(2)将抗生素生物合成产生副产物的酶基因敲除，以提高产生抗生素的能力;(3)克隆外源基因以改良原菌种的发酵生理特性;(4)克隆外源抗生素合成基因簇来合成新的抗牛素等，但是在通过各种方法得到一个高产菌株后，在实际发酵操作时，往往忽视厂生物反应器中上程问题所必须加以考虑的工艺变化和过程优化。
随后的逐级放大与优化基本上是以最佳工艺控制点为依据，采用人工经验为主的静态操作，在方法上基本以正交试验为基础。
因此，发酵过程优化与放大始终是生化上程中一个复杂问题的两个侧面，人们从不同的角度进行研究。
此外，随着计赞机技术的迅速发展，各抗生素发酵工厂已普遍采用计算机在线控制，主要在补料操作上采用杯式流加技术，基本上满足了抗生素工业发酵生产上所需要的高精度控制补料速率问题，对提高发酵效价起了重要作用。
抗生素发酵生产工艺
抗生素发酵生产工艺抗生素发酵生产工艺抗生素是一类具有杀菌或抑菌作用的药物，对人类和动植物疾病的治疗起到至关重要的作用。
抗生素的生产主要依赖于微生物发酵技术。
在抗生素发酵生产工艺中，常用的微生物包括青霉素、链霉素和阿奇霉素等。
抗生素的发酵过程主要分为菌种体系培养、种母液培养和发酵液培养三个步骤。
首先，我们需要培养菌种体系。
菌种培养一般分为筛选和种植两个步骤。
筛选菌种是为了选出具有高产量和优良品质的菌株，种植菌种是为了通过大规模培养来获取足够的菌量。
筛选菌种的方法主要有传统的混合培养方法和现代的分离培养方法。
种植菌种则需要提供适宜的培养基，包括碳源、氮源、无机盐和生长因子等。
菌种体系的培养需要在合适的温度、PH值和搅拌速度下进行，以保证菌株的健康生长。
接下来是种母液培养。
在种母液培养过程中，需要通过喂养和连续培养来提高菌中抗生素的产量。
喂养是指给菌株提供充足的营养物质，通过控制喂养时间和喂养速度来调节菌株的生长速度和抗生素产量。
连续培养是指在一定的培养条件下，通过不断的增加培养基的流速，实现菌株的连续培养和抗生素的连续产量。
种母液培养需要控制好菌株的温度、PH值、搅拌速度和氧气的供应等，以提高抗生素的产量和质量。
最后是发酵液培养。
发酵液培养是将种母液转移到发酵罐中进行大规模培养的过程。
发酵罐除了具备种母液培养的基本要求外，还需要考虑更多的因素，如气体供应、温度控制、搅拌速度和反应器设计等。
发酵液培养的目标是达到最大的菌株数量和抗生素产量。
为了保证抗生素的纯度和稳定性，还需要对发酵液进行适当的提纯和分离。
这样，最终得到的抗生素就可以应用于医药领域，对各种细菌感染进行治疗。
总之，抗生素的发酵生产工艺是一项复杂而关键的过程。
通过合理的菌种培养、种母液培养和发酵液培养，可以获得高产量和优质的抗生素。
随着生物技术的不断发展和进步，抗生素的发酵生产工艺也在不断完善和优化，为人类健康事业做出了重要贡献。
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
严格控制环境卫生、定期灭菌、使用一次性塑料薄膜和胶管、种子 培养物严格筛选等。
控制方法
定期取样检查，一旦发现污染，立即采取措施，如加入抗菌素或重 新灭菌。
发酵异常现象及其处理
1 2
异常现象
菌体生长缓慢、产物形成少、发酵液泡沫多、 pH 值异常等。
处理方法
根据具体情况调整培养条件，如温度、湿度、通 风、pH 值、培养基组成和浓度等。
提取
发酵结束后，通过离心、过滤等方法将菌体与发酵液分离， 得到粗制抗生素。
精制
通过重结晶、萃取、吸附等方法进一步纯化抗生素，提高其 纯度和结晶收率。
03
发酵工程中抗生素发酵的工艺 优化
菌种选育与改良
菌种选育
通过自然突变、诱变、基因重组等技 术，筛选具有高产抗生素特性的菌株 ，提高抗生素产量。
菌种改良
特性
具有高度选择性，对不同微生物的作 用效果不同；对细胞的生长和分化具 有调节作用；通常对敏感菌具有杀菌 作用，对耐药菌无效。
抗生素的种类与用途
种类
β-内酰胺类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类、林可胺类、糖 肽类、噁唑烷酮类、磺胺类等。
用途
治疗各种由细菌引起的感染性疾病，如肺炎、肠道感染、尿路感染等；预防细 菌感染；用于食品和农业中的防腐和保鲜。
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抗生素发酵生产的历史与现状
历史
自20世纪40年代青霉素的发现以来，抗生素的研发和应用经历了60多年的发展历程。目前，抗生素已成为医疗 、食品和农业领域中不可或缺的重要物质。
现状
随着抗生素的广泛应用，耐药菌株的出现和传播已成为全球性的问题。因此，新型抗生素的研发和生产技术不断 改进，以应对日益严重的耐药性问题。同时，各国政府和国际组织也在加强抗生素使用的监管和管理，以减少不 必要的抗生素使用和防止耐药性的传播。
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
发酵工程抗生素发酵生产技术概述发酵工程是一种利用微生物、酶和发酵介质（常见的如糖）来生产有用化合物的技术。
在这个过程中，微生物通过代谢物质的转化来生成目标产品。
抗生素发酵生产技术是发酵工程的一个重要应用领域，在制药、医疗等领域中起到重要作用。
本文将就抗生素发酵生产技术进行一些概述。
抗生素是一类能够抑制或杀死细菌或其他微生物的药物，广泛应用于医疗、养殖和农业等领域。
然而，抗生素的生产过程并不容易。
抗生素分子具有复杂的结构，不同的抗生素有不同的生产方式和工艺。
一般来说，抗生素的生产过程可以分为以下几个步骤：获得产生抗生素的微生物菌种；培养产生抗生素的微生物菌种；提取和纯化抗生素产物；加工和包装抗生素产物。
在抗生素发酵生产技术中，首先需要获得产生抗生素的微生物菌种。
这些微生物可以从自然环境或已知产生抗生素的菌株中分离得到，也可以通过基因工程技术进行修改得到。
随后，需要对这些微生物进行培养。
培养条件的选择对于微生物的生长和抗生素产量有重要的影响。
常见的培养条件包括培养基的组成、温度、pH值、氧气供应等。
通过调节这些条件，可以提高菌株的生长速度和产生抗生素的能力。
在培养过程中，需要不断监测微生物菌种的生长情况和抗生素产量。
常用的监测方法包括测定菌株密度、测定发酵液的抗生素浓度等。
通过监测，可以对微生物的生长状态进行控制和调节，以及对抗生素产量进行评估和优化。
当培养达到一定程度后，需要对发酵液进行产品的提取和纯化。
传统的提取方法包括萃取、蒸馏、结晶等。
这些方法可以将抗生素从发酵液中分离出来，并去除其他杂质。
随后，抗生素产品需要经过纯化过程，获得高纯度的抗生素。
纯化方法包括过滤、层析、电泳等。
这些方法可以去除抗生素中的杂质，提高纯度。
最后，经过提取和纯化的抗生素产品需要进行加工和包装，以便后续的药物制剂或应用。
加工包括液体制剂的调整和固体制剂的制备。
包装过程需要严格控制产品的质量和卫生条件，以确保最终产品的安全性和稳定性。
抗生素发酵工艺
一、名词解释1、分批发酵：在发酵中，营养物和菌种一次加入进行培养，直到结束放出，中间除了空气进入和尾气排出外，与外部没有物料交换。
2、补料分批发酵：又称半连续发酵，是指在微生物分批发酵中，以某种方式向培养系统不加一定物料的培养技术。
3、前体：指某些化合物加入到发酵培养基中，能直接彼微生物在生物合成过程中合成到产物物分子中去，而其自身的结构并没有多大变化，但是产物的产量却因加入前体而有较大的提高。
4、接种量：移入种子的体积接种量＝—————————接种后培养液的体积5、次级代谢产物：是指微生物在一定生长时期，以初级代谢产物为前体物质，合成一些对微生物的生命活动无明确功能的物质过程，这一过程的产物，即为次级代谢产物。
6、实罐灭菌：实罐灭菌（即分批灭菌）将配制好的培养基放入发酵罐或其他装置中，通入蒸汽将培养基和所用设备加热至灭菌温度后维持一定时间，在冷却到接种温度，这一工艺过程称为实罐灭菌，也叫间歇灭菌。
7、种子扩大培养：指将保存在砂土管、冷冻干燥管中处休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后，再经过扁瓶或摇瓶及种子罐逐级扩大培养,最终获得一定数量和质量的纯种过程。
这些纯种培养物称为种子。
8、倒种：一部分种子来源于种子罐，一部分来源于发酵罐。
二、填空题1、微生物发酵培养（过程）方法主要有分批培养、补料分批培养、连续培养、半连续培养四种。
2、发酵过程工艺控制的只要化学参数溶解氧、PH、核酸量等.3、发酵过程控制的目的就是得到最大的比生产率和最大的得率。
4、微生物的培养基根据生产用途只要分为孢子培养基、种子培养基和发酵培养基。
5、常用灭菌方法：化学灭菌、射线灭菌、干热灭菌、湿热灭菌6、发酵过程工艺控制的代谢参数中物理参数温度、压力、搅拌转速、功率输入、流加数率和质量等7、染菌原因：发酵工艺流程中的各环节漏洞和发酵过程管理不善两个方面。
8、发酵产物整个分离提取路线可分为：预处理、固液分离、初步纯化、精细纯化和成品加工加工等五个主要过程。
发酵工程-第九章-抗生素
PG
Pka 2.7
RCONH
6
4
5S
CH3
HH
7
O
N1
3 CH3
2
COOH
H
2S，5R，6R
临床用其钠盐、钾盐或普鲁卡因盐，增强水溶性。 粉针剂，有效期2年 临床用粉针剂，现用现配
不稳定性
β –内酰胺环是青霉素中最 不稳定的部分，原因是
1、四元环和五元环稠合， 环的张力大
2、两个环不在同一平面， 青霉素结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电 子不能共轭， 易受到亲核 性或亲电性试剂的进攻， 使β-内酰胺环破裂。
(二）一般生产流程
抗生素发酵阶段一般主要包括：孢子制备、种子 制备和发酵，这是进行微生物逐步扩大培养过 程。
1、孢子制备 目的是将沙土管保存的菌种进行 培养，以制备大量孢子供下一步种子制备之用， 一般于试管、扁瓶或摇瓶内进行。
2、种子制备 目的是使有限数量的孢子发芽繁 殖，获得足够菌丝体以供发酵之用。在种子罐 内进行。通过种子制备，可以缩短发酵罐内菌 丝体繁殖生长的时间，增加抗生素合成的时间。 一般通过种子罐1-3次，再移种到发酵罐中－内酰胺类抗生素 （二）四环类抗生素
（三）氨基糖苷类抗生素 （四）大环内酯类抗生素 （五）多烯大环类抗生素 （六）多肽类抗生素 （七）蒽环类抗生素 （八）其他类
四、根据作用机制
（一）抑制细胞壁合成 （二）影响细胞膜功能 （三）抑制和干扰蛋白质合成 （四）抑制核酸合成 （五）抑制细菌生物能作用
OH
H+ or HgCl2
-CO2
NH O
Penilloaldehyde
CHO
O
NH S H
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
通过结晶、离子交换、色谱分离等手段，对提取液进行进一步纯化 ，提高抗生素的纯度和质量。
干燥与包装
将抗生素粉末或结晶进行干燥处理，并进行包装，以便于运输和使 用。
发酵过程控制技术
发酵过程监控
01
通过实时监测发酵过程中的关键指标（如菌体生长、代谢产物
浓度等），确保发酵过程的顺利进行。
自动化控制
02
严格管理抗生素使用
加强抗生素使用的管理和监管，减少不必要的抗生素使用和防止耐药 菌株的传播。
06
典型抗生素发酵生产案例 分析
链霉素的发酵生产技术
01
02
03
04
链霉素是一种由链霉菌产生的 抗生素，通过发酵工程进行生
产。
链霉菌的菌种选育是链霉素发 酵生产的关键步骤，通常采用
诱变育种等方法。
发酵条件对链霉素的生产有重 要影响，包括温度、pH值、
。
03
抗生素发酵生产关键技术
菌种选育与改良技术
自然选育
利用自然环境中的微生物资源， 通过自发突变和筛选获得具有优
良性状的菌株。
诱变育种
利用物理、化学等方法诱发微生 物发生突变，再通过筛选和繁殖
获得所需菌株。
基因工程育种
通过基因重组和转基因技术，对 微生物进行遗传改良，提高其产
量和抗菌活性。
发酵条件优化技术
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抗生素定义
抗生素是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌等）或高等动植物在生活过程中 所产生的具有抗病原体或其他活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞 发育功能的化学物质。
抗生素分类
抗生素按化学结构可分为β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、肽类抗生素 。
抗生素发酵生产工艺
抗生素发酵生产工艺1. 引言抗生素是一类具有抑制或杀死细菌生长的药物，广泛用于医疗领域。
而抗生素的生产则主要通过发酵过程来实现。
本文将介绍抗生素发酵生产的工艺流程及相关要点。
2. 抗生素发酵生产工艺流程抗生素的发酵生产流程一般包括以下几个关键步骤：2.1. 选材与接种抗生素发酵的起点是菌种的选取与接种。
通常选用的是具有产生目标抗生素能力的细菌或真菌菌种。
接种时应注意保持菌种的纯度，并选择合适的培养基进行预培养。
2.2. 发酵罐配置与预处理发酵罐是抗生素生产的核心设备之一，其配置应根据具体抗生素的特性和工艺要求进行选择。
常见的发酵罐包括摇床发酵罐和搅拌发酵罐。
在进一步发酵前，需要进行罐体消毒和培养基的预处理工作。
2.3. 发酵过程控制发酵过程中，需要对发酵罐中的培养基进行控制和调节，以满足微生物的生长和抗生素的产生需求。
常见的控制参数包括pH值、温度、氧气供应和搅拌速度等。
此外，还需监测微生物的生长和抗生素的产量。
2.4. 抗生素提取与纯化发酵结束后，需要进行抗生素的提取与纯化工作。
常见的提取方法包括有机溶剂法和固相萃取法。
提取后的抗生素需经过一系列工艺步骤，如浓缩、结晶和干燥等，以获得高纯度的抗生素产品。
3. 抗生素发酵生产工艺的关键要点3.1. 培养基配方和优化培养基的配方直接影响着菌种的生长和抗生素的产生。
在选择培养基成分时，需根据目标抗生素的特性和菌种的需求进行优化。
常见的成分包括碳源、氮源、无机盐和生长因子等。
3.2. 发酵过程参数的控制与调节发酵过程中的参数控制对于抗生素的产量和品质具有重要影响。
pH值、温度、氧气供应和搅拌速度是常见的控制参数，需要根据具体菌种和抗生素的特性进行合理的调节和控制。
3.3. 发酵罐的选择与配置发酵罐的选择与配置应根据抗生素的需求和工艺要求进行。
摇床发酵罐适用于部分产生低分子量抗生素的菌种，而搅拌发酵罐适用于大规模生产。
同时，罐体的材质、内部结构和附件设置也需要考虑。
抗生素发酵生产技术
抗生素发酵生产技术引言抗生素作为一类重要的药物，在医疗领域起到了不可替代的作用。
它们能有效地抑制或杀死病原微生物，帮助人们治疗疾病。
抗生素的发酵生产技术在制药工业中占据重要地位，本文将详细介绍抗生素发酵生产技术的原理、过程和优化方法。
1. 抗生素发酵生产技术的原理抗生素的发酵生产技术是利用微生物代谢产物来合成药物的过程。
一般来说，抗生素是由细菌、真菌或放线菌等微生物通过发酵过程产生的，因此发酵生产技术对于抗生素的制备至关重要。
发酵生产技术的原理基于微生物的代谢特性。
在特定的培养基条件下，微生物可以通过代谢过程合成并分泌抗生素。
这些培养基通常包含碳源、氮源、矿物质和其他必需的营养物质。
通过控制培养基的成分和条件，可以调节微生物的代谢途径，从而提高抗生素的产量和纯度。
2. 抗生素发酵生产技术的过程抗生素发酵生产技术一般包括以下几个主要步骤：2.1 微生物的选育和培养首先需要选育和培养产生特定抗生素的微生物菌株。
一般来说，这些菌株需要具备以下特点：能够产生目标抗生素、生长速度快、代谢产物稳定等。
选育好的菌株需要在实验室中进行预培养，并通过稳定的培养条件进行扩大培养。
2.2 培养基的制备培养基的制备是抗生素发酵过程中的关键环节。
常见的培养基包括液体培养基和固体培养基。
液体培养基适用于大规模发酵生产，而固体培养基适用于筛选产生抗生素菌株。
制备培养基时，需要根据微生物的特点和需求选择合适的配方，并进行消毒处理。
2.3 发酵过程控制发酵过程控制是抗生素发酵生产技术的关键步骤之一。
通过调节发酵罐的温度、pH值、通气速率等条件，可以促进微生物的生长和抗生素的产生。
此外，需要对发酵过程进行监测和控制，确保微生物菌株的稳定生长和抗生素的高产。
2.4 分离和提取经过一段时间的发酵，微生物将产生大量抗生素。
分离和提取是将抗生素从发酵液中分离出来的过程。
常用的分离和提取方法包括离心、过滤、萃取等。
分离和提取的目的是提高抗生素的纯度和收率，为后续的药物制备和质量控制提供有力支持。
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
通过自然选育、诱变育种等方式获得高产、高抗性、稳定性能的优良菌株。
培养条件优化
通过优化培养基组成、发酵温度、pH值、溶氧浓度等发酵条件，提高抗生素的产量和生产效率。
抗生素发酵生产技术的生物工程原理
基因工程
应用基因工程技术对菌种进行改 造和优化，提高抗生素产率和性 能，降低生产成本。
代谢工程
在工业生产领域，抗生素可以用于生产各种生物 制品、酶制剂、有机酸等产品。
在科学研究领域，抗生素可以用于研究细菌生长 和繁殖过程、细菌代谢和基因表达等方面。
在日常生活中，抗生素可以用于消毒和防腐，预 防和治疗一些轻微的细菌感染
பைடு நூலகம் 05
抗生素发酵生产技术的前景展望
抗生素发酵生产技术的发展趋势
高效发酵技术
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
xx年xx月xx日
目录
• 抗生素发酵生产技术总述 • 抗生素发酵生产技术原理 • 抗生素发酵生产过程 • 抗生素发酵生产技术应用 • 抗生素发酵生产技术的前景展望
01
抗生素发酵生产技术总述
抗生素定义与分类
抗生素定义
抗生素是一类由微生物产生的具有抗病原 体的代谢产物，能够抑制或杀灭病原微生 物，进而保障宿主健康。
01
采用先进的发酵设备、控制系统和工艺技术，提高发酵效率和
产量，降低生产成本。
组合发酵技术
02
结合多种菌种进行混合发酵，以获得多种抗生素的组合产物，
满足临床治疗和预防的需要。
优化培养基
03
通过优化培养基组分和发酵条件，提高抗生素的产量和纯度，
同时降低杂菌污染的风险。
抗生素发酵生产技术在各领域的应用前景
抗生素发酵生产技术的挑战与机遇
抗生素发酵生产技术
11
lawn of test bacteria 测试菌苔 filter papers soaked with test compounds 含药物滤纸
agar plate 琼脂培养基
zones of inhibition (no growth) 抑菌圈
Agar diffusion assay
12
分析仪器 Analytical instruments
抗生素发酵生产技术 Antibiotics Fermentation Production
1
抗生素发酵生产技术 Antibiotics Fermentation Production
1. 概述 2. 生产前期研究 3. 生产菌改良 4. 生产工艺过程 5. 发酵条件的控制 6. 提取和精制 1. Introduction 2. Research in Lab 3. Strain improvement 4. Production processing 5. Fermentation control 6. Isolation & purification
现代分析仪器: 现代分析仪器: 核磁共振 毛细管电泳 气相色谱 高效液相色谱 质谱 Modern analytical instruments:
பைடு நூலகம் Nuclear magnetic resonance (NMR) Capillary electrophoresis (CE) Gas chromatography (GC) High performance liquid chromatography (HPLC) Mass spectroscopy (MS) Accuracy 准 确
4
1. 概 述
分 类
发酵工程制药概述第二抗生素类药物概述1
发酵工程药物研究开发的一般程序
筛选菌株 摇瓶培养 有无活性 小罐培养 粗提物（20~50%） 活性检验 有无活性 纯化 纯化物（>90%） 稳定性检验 否 是否稳定 化学研究 是否新药 否 是否新活性 是 临床试验 报批生产 是 是否安全 否 放弃 否 放弃 修饰或放弃 菌株鉴定 申报专利 是 无 放弃 无 其他筛选
发酵工艺的特点与要求
（1）原材料要求质量稳定；（包括产地、规格、仓 储条件及储藏时间） （2）发酵起始和过程中使用的原材料、设备、空气 等都要经过严格的灭菌； （3）设备密封性能好，无渗漏； （4）发酵全过程要求用无菌压缩空气、保持罐内压 力大于大气压； （5）发酵过程要求不间断地进行通气和搅拌，以保 持氧的充分供应和良好的混合状态； （6）微生物生长与抗生素合成呈现明显的分阶段现 象，故也应进行分阶段的控制。
发酵工程制药的工艺特点与要求
发酵工程药物生产的工艺过程：
无菌空气
菌 种
孢子
种子
发酵
发酵液预处理
提取精制
产品检验
产品包装
菌种工艺的特点与要求
（1）菌种要求品系纯正，生产能力高，遗传性状稳定。 （ 2 ）制备的各阶段种子均要求无其它微生物的污染、生命 力强、保存期短。 （ 3 ）为了确保种子质量和安全，种子制备对人员、用具、 设备和操作场所都要有严格操作和管理规程。 （ 4 ）要定期对菌种进行分离复壮，以防菌种退化，确保菌 种的纯粹和生产能力稳定。 （ 5 ）要有生产能力相同而遗传性状不同的几个备用菌种， 以备现有生产菌种污染噬菌体或出现其他异常情况时 替换。 （ 6 ）菌种保存应采用冷冻干燥管或液氮管，可长期保持菌 种存活和生产能力稳定。
提炼工艺的特点与要求
（ 1 ）微生物药物一般对热、酸、碱、酶不稳定，故应尽量 在低温、清洁和严格控制的化学环境下快速操作； （ 2 ）根据选择性、分离因素和经济性，选择适当的几步提 炼工艺组合，以达到所需要成品纯度； （ 3 ）树立高度的质量意识，对原材料、辅料、半成品、成 品和环境都要进行严格的质量监控； （ 4 ）树立高度的安全防护意识，严格实施防火、防爆、防 中毒、防窒息等安全操作规程； （ 5 ）在提炼生产的全过程中都要树立严格的洁净和无菌概 念，以防化学和生物污染，确保成品质量。
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
发酵工程抗生素发酵生产技术概述汇报人：2023-12-20•引言•发酵工程抗生素发酵生产技术原理目录•发酵工程抗生素发酵生产技术流程•发酵工程抗生素发酵生产技术影响因素•发酵工程抗生素发酵生产技术优化策略•发酵工程抗生素发酵生产技术发展趋势与展望目录01引言目的和背景了解抗生素发酵生产技术的原理、过程及影响因素，以提高抗生素生产的效率和品质。
背景抗生素是治疗细菌感染性疾病的重要药物，而发酵工程是抗生素生产的主要技术之一。
因此，对发酵工程抗生素发酵生产技术进行概述具有重要的现实意义。
0102抗生素的重要性抗生素在医疗、畜牧业和农业等领域应用广泛，对于保障全球公共卫生和促进经济发展具有不可替代的作用。
抗生素是治疗细菌感染性疾病的重要药物，对于保障人类健康和预防和治疗动物疾病具有重要作用。
02发酵工程抗生素发酵生产技术原理利用微生物在特定条件下进行代谢和繁殖，产生所需的产品或中间体。
微生物发酵选择适合微生物生长和代谢的培养基，包括碳源、氮源、无机盐等。
培养基选择控制温度、pH值、溶氧量等发酵条件，以优化微生物的生长和代谢。
发酵条件控制发酵工程原理从自然界中筛选具有产生抗生素能力的菌株。
抗生素产生菌筛选发酵条件优化抗生素提取与纯化通过实验方法优化发酵条件，提高抗生素产量。
通过提取和纯化技术，从发酵液中获得高纯度的抗生素。
030201抗生素发酵生产技术原理用于生产抗生素药物，治疗各种细菌感染。
医药领域用于生产农用抗生素，防治植物病害。
农业领域用于生产工业用抗生素，如防腐剂、生物农药等。
工业领域发酵工程抗生素发酵生产技术应用03发酵工程抗生素发酵生产技术流程通过选择具有强抗性、高产量和稳定性的菌株，进行分离、诱变等手段获得所需菌种。
采用不同的培养基和条件，为菌种的生长繁殖提供最佳环境，提高菌体数量和抗生素产量。
菌种选育与培养菌种培养菌种选育发酵过程控制发酵参数监测实时监测发酵液的pH值、温度、压力、溶氧量等参数，确保发酵过程处于最佳状态。
抗生素发酵生产工艺
改进培养基：选择适合菌种生长的营养物质，优化培养基配方，提高 抗生素产量。
基因工程技术的应用：通过基因工程技术对菌种进行改造，提高抗生 素产量。
发酵工艺的优化：通过改进发酵工艺，如分批补料、连续发酵等，提 高抗生素产量。
新技术的不断涌现和应用 单击此处输入(你的)智能图形项正文，文字是您思想 的提炼，请尽量言简意赅
代谢工程的应用 单击此处输入(你的)智能图形项正文，文字是您思想 的提炼，请尽量言简意赅
抗生素发酵生产工艺的未来发展方 向
单击此处输入(你的)智能图形项正文，文字是您思想 的提炼，请尽量言简意赅
市场需求和竞争态势的预测 单击此处输入(你的)智能图形项正文，文字是您思想 的提炼，请尽量言简意赅
发酵液染菌异常：严格控 制灭菌时间和染菌防范措 施
发酵液酸化异常：调整pH 值、补加营养物质等方法 处理
发酵液噬菌体污染：采用 抗病毒药物或更换菌种等 方法处理
发酵液发酵水平低：调整 发酵罐压力、温度、搅拌 速度等参数
发酵液后处理困难：采用 离子交换、结晶、干燥等 方法处理
提高抗生素产量的方法和技术
提取与精制 工艺改进： 采用高效、 低成本的提 取与精制方 法，提高抗 生素纯度和 收率
节能减排与 环保：采用 绿色生产工 艺，降低能 耗和排放， 提高生产可 持续性
新技术应用和前景展望
基因工程技术的应用 单击此处输入(你的)智能图形项正文，文字是您思想 的提炼，请尽量言简意赅
蛋白质工程的应用 前景展望 前景展望
发酵生产工艺简介
发酵酵生产工艺特 点
抗生素发酵生产工艺流程
菌种选育与 改良：选择 具有高效表 达抗生素的 菌株，并进 行遗传改良
发酵工程制药概述第二抗生素类药物概述常用资料
（2）根据选择 链霉素、卡那霉素、庆大霉素
结构特点：以四并苯为母核。
性
、分
离因素
和经
济性
，
选择
适当
的几步
提
炼工艺组合，以达到所需要成品纯度； 抑制电子转移的竹桃霉素、抗霉素，抑制氧化磷酸化的短杆菌素、寡霉素。
是
化学研究
是否新药
动物实验
否
是否有效
否
否
是否新活性
放弃
毒理研究
是
是否有毒
是
否
临床试验
报批生产
是
是否安全
否
放弃
菌株鉴定 放弃
放弃
抗生素类药物概述
• 抗生素的定义 • 抗生素的发展史 • 抗生素的命名 • 抗生素的分类 • 抗生素的抗菌谱 • 抗生素剂量表示法
抗生素的定义
抗生素是生物在其生命活动过程中产生的、 在低微浓度下能选择性地抑制他种生物机 能的有机物质。
主4、要抑是制W细ak胞s核m酸an合小品成组的。和抗生环素 境都要进行严格的质量监控； （4）树立高度的安全防护意识，严格实施防火、防爆、防 （6）菌种保存应采用冷冻干燥管或液氮管，可长期保持菌种存活和生产能力稳定。
（4）发酵全过程要求用无菌压缩空气、保持罐内压力大于大气压；
中毒、防窒息等安全操作规程； 3、对一些有纪念意义或按抗生素产生菌的分离地方命名及习惯上已采用的俗名仍可继续使用。
抗生素的命名
• 1、凡是由动植物或菌类产生的抗生素，其命名根 据动物学、植物学菌属学的名称而定。如：青霉 素、链霉素、赤霉素、灰黄霉素、蒜素、黄连素 、鱼素等。
抗生素发酵工艺
原理：根据微生物的生理、生化特性，人工创造条件（如干燥、低温、缺氧、缺乏营养等）使微生物代谢活动处于不活泼状态，使其存活且得以延续。在进行保藏时最好是选用菌种的休眠体，如芽孢、孢子。通过保藏可以减少微生物的新陈代谢，降低菌种变异的几率。
典型菌种的优良纯种的休眠体；
01
创造有利于种子休眠的环境（低温、干燥、缺氧、避光、缺少营养）；
放线菌之游动放线菌属 （Actinoplanes） 典型代表：
济南游动放线菌 (Actinoplanes tsinanesisn)
产创新霉素(creatmycin；1964)
壹
贰
真菌之曲霉属(Aspergillus) 生产枸橼酸、葡萄糖酸、有机酸类、抗生素，进行甾体转化。
真菌之青霉属(Penicillum) 产黄青霉(Penicillum chrysogenum) 生产青霉素，也可用来生产葡萄糖氧化酶、葡萄糖酸、柠檬酸和抗坏血酸
2
操作性：培养条件简单，发酵易控制，产品易分离
4
安全性：非病源菌，不产有害生物活性物质或毒素
3
稳定性：抗噬菌体能力强，菌种纯粹，遗传性状稳定、不易变异退化
一、发酵菌种的选育要求
诱变育种
基因工程
从自然界中获得新菌种
杂交育种
原生质体融合
发酵菌种的选育方法
土壤、空气、动植物等，严重污染的水域，极端环境等
培养基组成配比的影响
培养基原材料质量的影响
其他因素的影响
水质的影响
灭菌的影响
第四节 旺盛，PH值偏高，不利于代谢产物积累。
03
碳源过多：PH值偏低。
02
氮源不足：菌体繁殖量过少，影响产量。
04
碳源不足：易引起菌体衰老和自溶。
发酵工程抗生素发酵生产技术概述
02
03
模型建立方法
应用
基于实验数据和数学方法，建立 描述发酵过程的动力学方程和参 数。
通过模型预测和控制发酵过程， 优化发酵条件，提高抗生素的产 量和质量。
连续发酵与高细胞密度发酵技术
连续发酵
通过连续向发酵罐中添加营养物质和排除部分发酵液，保持发酵罐内 的菌体浓度和产物浓度相对稳定，提高发酵效率和产物产量。
产物提取与精制
01
02
03
细胞分离
通过离心、过滤等方法将 菌体从发酵液中分离出来 。
提取
根据产物在发酵液中的溶 解度，选择适当的溶剂进 行提取。
精制
通过结晶、离子交换等方 法去除杂质，提高产物的 纯度和质量。
03
抗生素发酵生产中的关键技术 问题
杂菌污染的预防与控制
杂菌污染的来源
发酵过程中，杂菌污染可能来自 原料、设备、空气等，这些污染 源可能导致发酵失败或产品质量 下降。
VS
现状
随着抗生素耐药性的增加，新型抗生素的 研发和生产变得更为重要和迫切。
02
抗生素发酵生产技术
种子制备与培养
种子选择
选择遗传稳定、高产的菌株作为种子，确保发酵过程 的稳定性和产量。
种子扩大培养
将保藏的菌种进行复壮，通过逐级扩大培养获得一定 数量的种子。
种子质量检测
对种子进行纯度、活力和数量检测，确保其符合发酵 要求。
预防措施
为防止杂菌污染，应严格控制原 料质量，定期对设备进行清洗和 消毒，并对空气过滤和环境卫生 进行严格管理。
控制方法
一旦发现杂菌污染，应立即采取 措施，如加入抗菌剂或重新进行 消毒，以防止污染扩大。
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韩北忠
中国农业大学 食品学院
Han Bei-zhong, Prof. PhD
College of Food Science & Nutritional Engineering
China Agricultural University
2
1. 概 述 Introduction
抗生素
是生物在其生产活动过 程中所产生，并能 在低微浓度下有选 择性地抑制或杀灭 其他微生物或肿瘤 细胞的有机物。
Antibiotics
Any organic substances produced by various organisms that have the power of arresting the growth of other microorganisms or of destroying them.
青霉素
• 抑制细胞膜功能 (Cell Membrane Damage) ： 多烯类抗生素
• 抑制蛋白质合成 (Protein Synthesis) ：
四环素
• 抑制核酸合成 (Nucleic Acid Synthesis) ： 丝裂霉素
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6
1. 概 述 Introduction
分 类 Classification
照射 亚硝基胍、亚硝酸、
秋水仙素、氮芥等 诱变剂处理
Conventional strain selection • Physical mutagen
eg. Ultraviolet Radiation • Chemical mutagen
eg. Nitrosoguanidine (NTG) • Improved strain can be
• The first major antibiotic to be commercialized
4
1. 概 述 Introduction
分 类 Classification
根据抗生素的作用机制分类 (Modes of Action of Antibiotics)
• 抑制细胞壁合成 (Cell Wall Synthesis) ：
1
抗生素发酵生产技术 Antibiotics Fermentation Production
1. 概述 2. 生产前期研究 3. 生产菌改良 4. 生产工艺过程 5. 发酵条件的控制 6. 提取和精制
1. Introduction 2. Research in Lab 3. Strain improvement 4. Production processing 5. Fermentation control 6. Isolation & purification
11
agar plate 琼脂培养基
lawn of test bacteria 测试菌苔
filter papers soaked with test compounds
含药物滤纸
zones of inhibition (no growth) 抑菌圈
Agar diffusion assay
12
分析仪器 Analytical instruments
现代分析仪器： • 核磁共振 • 毛细管电泳 • 气相色谱 • 高效液相色谱 • 质谱
Modern analytical instruments:
• Nuclear magnetic resonance (NMR)
• Capillary electrophoresis (CE)
• Gas chromatography
10
2．生产前期研究 Research in Lab
• 产生菌的筛选 • 抗菌性试验 • 提取、精制、鉴定 • 毒性试验 • 药理和临床试验
• Screening of a strain • Antimicrobial trial • Isolation, purification and
identification • Toxicological trial • Medicinal & clinical trial
(GC)
• High performance liquid
chromatography
(HPLC)
• Mass spectroscopy (MS)
Automation Sensitivity Accuracy
自动
灵敏
准确
13
3. 抗生素生产菌改良 Strain Improvement
人工诱变法： 紫外线、X-线、r-线
3
1. 概 述 Introduction
历史 • 1929年，英国弗莱
明发现青霉素 • 二战期间，大规模
发酵生产 • 世界上最早用于临
床的抗菌素
History
• Penicillin was discovered by Fleming in 1929.
• World War II, fermented in large-scale
• 多 肽 类 (polymyxin) ： 多粘菌素
7
H
RN
H
O
S CH3
CH3
N
COO-
H
-lactam ring β-in R =
CH2-CO-
8
β-内酰胺 环
9
两性霉素
Antibiotics are so complex they can only be synthesized in a living system
根据抗生素的化学结构分类
• β-内酰胺类 (β-lactam)：
青霉素类 (penicillins)
头孢菌素类 (cephalosporins)
• 氨基糖苷类 (aminoglycosides) ： 链霉素、庆大霉素
• 大环内酯类 (macrolides) ： 红霉素、麦迪加霉素
• 四 环 类 (tetracyclines) ： 四环素、土霉素
selected empirically
14
3. 抗生素生产菌改良 Strain Improvement
基因工程 Genetic Engineering
Recombinant DNA Technology （DNA重组技术）
克隆
15
Strain Improvement Scale-up