第一篇第六章 发酵罐的比拟放大
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发酵中试之比拟放大法
发酵工艺：发酵中试（fermentation on a pilot scale）之比拟放大法2016-05-11dayup发酵工程一、比拟放大的内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定的相互关系。
二、比拟放大的依据1、单位体积液体的搅拌消耗功率2、搅拌雷诺准数3、溶氧系数4、搅拌桨末端线速度5、混合时间6、通过反馈控制条件，尽可能使重要环境因子一致。
三比拟放大和它的基本方法比拟放大:是把小型设备中进行科学实验所获得的成果在大生产设备中予以再现的手段，它不是等比例放大，而是以相似论的方法进行放大。
首先必须找出表征着此系统的各种参数，将它们组成几个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的函数式，然后用实验的方法在试验设备中求得此函数式中所包含的常数和指数，则此关系式在一定条件下便可用作为比似放大的依据。
比拟放大是化工过程研究和生产中常用的基本方法之一。
发酵过程是一个复杂的生物化学过程，影响这个过程的参数有物理的、化学的、生物的，有些虽然已经被认识了，但目前还不能准确快速地测量，有些则尚未被认识。
现在只研究了少数参数对此过程的关系，而假定其它参数是不变的，实际上不可能都是不变的。
因此发酵生产过程设备比似放大理论与技术的完善，有赖于对发酵过程的本质的深入了解。
发酵工程中所用的比拟放大方法有：等KLa，等πDN，等Pg/V，等Re或动量因子，相似的混合时间等。
四发酵过程的控制和监测4.1、发酵过程的监测内容与方式发酵过程的参数检测意义在发酵过程中，过程状态经历着不断的变化，尤其是批发酵这种状态的变化更快。
底物和营养物由于生物活性而变化，生物量的增加和生物量组成也在变化(包括物理、生化和形态学上的变化），而各种具有生物活性的产物被积累,发酵过程检测和控制的目的就是利用尽量少的原料而获得最大的所需产物。
（一）发酵过程监控的主要指标1．物理检测指标：温度；压力；搅拌转速；功耗；泡沫；气体流速；粘度等。
6反应器比拟放大.
模式分析
在模式分析中，必须解决好3个问题： ①该系统是否由单个机理控制？ ②起关键作用的是何模式？ ③反应器规模改变时，此机理将如何变
化？
进行模式分析有多种方法，可分成实验 方法和理论方法两大类
（四）经验放大方法
以试验为基础，按照主导因素相等或接近的原 则进行放大的方法。
通气发酵罐放大准则
放大准则
对动量方程进行简化，即选择主要影响因素 即主要因素的主要影响方面，建立数学方程， 以得到反应器放大的主要参数。
对搅拌槽反应器或鼓泡塔，已有不少流动模 型的研究进展，其共同点是只考虑液流主体的 流动，而忽略局部如搅拌叶轮或罐壁附近的复 杂流动。其流型有三类即活塞流、带液体微元 分散的活塞流和完全混合流动等。
通常在摇瓶培养或10～50L反应器进行
②中试阶段
1）参考摇瓶的结果，用中小型的发酵反应器进 行生物培养或发酵，进一步确定最优的培养基 配方和培养条件；
2）进行环境因素的最佳操作条件的研究，以掌 握细胞生长动力学及产物生成动力学等特性；
3）试验影响溶氧速率的因素及其关系，发酵热 及其降温控制条件等反应器设计参数，为反应 器的工业化放大提供依据。
P0 VL
2NP n3Di5
Di3
据 P0／VL相等原则，
（P0／VL）1=（P0／VL）2
n2 n1
Di1 Di 2
2/3
放大步骤
按几何相似确定尺寸 计算放大罐的转速； 选择适当的通气速率，计算放大罐的轴搅拌
实际上却并不那样简单，虽然均相系统的 流动问题较易解决，但对于有传质和传热同 时进行的系统或非均质流动系统，问题就变 得复杂了。
生物反应器的因次分析放大过程
第六章_生物反应器的比拟放大
(Q/VL) 2 /(Q/VL) 1 =(HL1 /HL2 ) 2/3 =(D1 /D2 ) 2/3 (VVM) 2 /(VVM) 1 =(D1 /D2 ) 2/3
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
生化工程习题
生化工程习题一、判断正误1、间歇培养微生物的减速生长期，微生物的比生长速率小于零。
（×）2、反混指不同物料间有混合的现象。
（×）3、PFR反应器中，沿轴向的反应速度是常数。
（×）4、单级连续培养中，如果调整成D（稀释速率）>μ（比生长速率），最终将发生“冲出”现象。
（√）5、一定温度下，微生物营养细胞的均相热死灭动力学符合化学反应的一级反应动力学。
（√）6、限制性底物指微生物的碳源。
（×）7、单级恒化器连续培养某种酵母达一稳态后，流出液中菌体浓度是培养时间的函数。
（×）8、CSTR反应器中物料的返混程度最小。
（×）9、微生物的比生长速率是指单位时间内菌体的增量。
（×）10、间歇培养好氧微生物时，菌体的对数生长期到来时，菌体的摄氧率大幅度增加。
（√）11亚硫酸盐氧化法可以用于测量真实发酵液的Kla。
（×）12、活塞流反应器中，沿径向的反应速度是常数。
（√）13、返混是指不同停留时间物料之间的混合。
（√）14、任何微生物培养过程的YATP均等于10g/mol左右。
（×）15、连续培养反应器中物料的平均停留时间和稀释速率互为倒数。
（√）16、间歇培养好氧微生物时，菌体耗氧速率是常数。
（×）17、对培养基进行热灭菌必须以霉菌的孢子为杀灭对象。
（×）18、在一定温度下，各种不同微生物的比热死亡速率常数值相等。
（×）19、在有细胞回流的单级恒化器中，总的出口处菌体浓度与恒化器中的菌体浓度完全相等。
（×）20、动态法测量Kla不能用于有菌体繁殖的发酵液。
（×）21、连续反应器中物料的平均停留时间用F/V来计算。
（×）22、在活塞流反应器中进行恒温热灭菌，沿物料流动方向菌体热死灭速率逐渐下降。
（√）23、单级恒化器的稀释速率可以任意调整大小。
（×）24、微生物营养细胞易于受热死灭，其比热死亡速率常数K值很高。
生化工程第六章-发酵罐的比拟放大 [自动保存的]
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国内生物反应器（好氧）体积在200~300 m3之间的 较多。兼性厌氧生物反应器体积达到1000 m3 （如 酒精发酵罐）。反应器体积的放大降低了操作成本， 但大型反应器的设计还存在一定的技术问题。
• 反应器的自动检测和控制系统使反应器在最佳状 态下操作成为可能，近年来获得广泛重视，随着生 物工程的迅速发展，自动检测和控制系统将会在生 物工程中发挥越来越重要的作用。
生长cell） • 各种类型的反应器和各种生物催化剂组
合，形成各种系统可供选择。
Batch operation间歇反应
Continuous operation连续操作
Semi-continuous or fed-batch operation半连续操作
五、生物反应器的种类
5.1 机械搅拌式生物反应器
第三章 工业生化反应器和发酵罐的比拟放大 工业生化反应器
Air heat
Raw materials Bioreactor Downstream process
Biocatalyst process control Product •在生物反应过程中，生物反应器具有中心 •的作用，它是连接原料和产物的桥梁。
机械搅拌自吸式反应器
5.2 气升式生物反应器
气升塔式生物反应器
5.3 动植物细胞培养反应器
• 动植物细胞的培养是指动物或植物细胞 在体外条件下进行培养增殖，此时细胞 虽然生长与增多，但不再形成组织。
• 许多要重要价值的生物制品，包括重要 的疫苗、诊断试剂、单克隆抗体、干扰 素、生物碱、甾体化合物等，必须借助 于动植物细胞的体外培养来实现。
（3）动物细胞微载体悬浮培养反应器
• 用微珠做载体，使单 层动物细胞生长于微 珠表面，并在培养液 中进行悬浮培养。这 种培养方式是将单层 培养和悬浮培养相结 合，这是大规模动物 细胞培养的最有前途 的方法。
• 反应器的自动检测和控制系统使反应器在最佳状 态下操作成为可能，近年来获得广泛重视，随着生 物工程的迅速发展，自动检测和控制系统将会在生 物工程中发挥越来越重要的作用。
生长cell） • 各种类型的反应器和各种生物催化剂组
合，形成各种系统可供选择。
Batch operation间歇反应
Continuous operation连续操作
Semi-continuous or fed-batch operation半连续操作
五、生物反应器的种类
5.1 机械搅拌式生物反应器
第三章 工业生化反应器和发酵罐的比拟放大 工业生化反应器
Air heat
Raw materials Bioreactor Downstream process
Biocatalyst process control Product •在生物反应过程中，生物反应器具有中心 •的作用，它是连接原料和产物的桥梁。
机械搅拌自吸式反应器
5.2 气升式生物反应器
气升塔式生物反应器
5.3 动植物细胞培养反应器
• 动植物细胞的培养是指动物或植物细胞 在体外条件下进行培养增殖，此时细胞 虽然生长与增多，但不再形成组织。
• 许多要重要价值的生物制品，包括重要 的疫苗、诊断试剂、单克隆抗体、干扰 素、生物碱、甾体化合物等，必须借助 于动植物细胞的体外培养来实现。
（3）动物细胞微载体悬浮培养反应器
• 用微珠做载体，使单 层动物细胞生长于微 珠表面，并在培养液 中进行悬浮培养。这 种培养方式是将单层 培养和悬浮培养相结 合，这是大规模动物 细胞培养的最有前途 的方法。
生化工程 第六章 发酵罐的比拟放大
得 kd∝ (N2.73d2.01/ωg0.03)0.56ωg0.7N0.7 kd∝ N2.23d1.13ωg0.68 依据 (kd)2= (kd)1 相等原则放大，则： 相等原则放大， N2/N1 = (d1/d2)0.51[(ωg)1/(ωg)2]0.30 P0 2/P0 1 = (d2/d1)3.47[(ωg)1/(ωg)2]0.9
3、以kLa值相同的原则放大 根据文献报导， kLa∝(Qg/VL)HL2/3，其中Qg为操 ，其中Q 作状态下的通气流量，V 为发酵液体积，H 作状态下的通气流量，VL为发酵液体积，HL为液柱 高度。则 [kLa]2/[kLa]1= (Qg/VL)2(HL)22/3/[(Qg/VL)1(HL)12/3]=1 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (HL)12/3/ (HL)22/3=(D1/D2)2/3 (3) 因为Q 因为Qg∝ωgD2， V∝D3 故 (Qg/VL)2/(Qg/VL)1= (ωg/D)2/ (ωg/D)1 (ωg/D)2/ (ωg/D)1 =(D1/D2)2/3 (ωg)2 / (ωg)1 = (D2/D1)1/3 又因ω 又因ωg∝ (VVM)VL/(PD2) ∝ (VVM)D/P 故 (VVM)2 / (VVM)1 = (D1/D2)2/3 (P2/P1) (4)
注：下标1为实验罐，下标2为生产罐
二、空气流量放大 空气流量表示方法： 空气流量表示方法： （1） 单位体积培养液在单位时间内通入的 空气量（以标准状态计）， ），即 空气量（以标准状态计），即 Q0 / VL = VVM m3/(m3.min) 操作状态下的空气流量 Qg m3/min （2）操作状态下的空气直线速度 ωg， m/h ωg= Qg (60)/(π/4·D2)
Hale Waihona Puke 2.按几何相似原则确定 按几何相似原则确定20m3罐主尺寸 按几何相似原则确定 取H/D=2.4 , D/d=3, HL/ D =1.5 有效容积60%，若忽略封底的容积， ，若忽略封底的容积， 有效容积 π/4×D2×1.5D=20×0.6 × × D=2.16m， d=0.72m ， 采用两只园盘六弯叶涡轮
第六章生物反应器的比拟放大
33个阶段个阶段1实验室阶段实验室阶段基本生物细胞菌种的筛基本生物细胞菌种的筛选和培养基的研究摇瓶培养或选和培养基的研究摇瓶培养或113l3l反应器进行反应器进行2中试阶段中试阶段小型反应器小型反应器55500l500l规模环境规模环境因数最佳操作条件研究
第六章 生物反应器的比拟放大
生物工程产品研究开发周期：3个阶段
• 3、对质量传递、热量传递和动量传递等微 观衡算方程进行求解，导出能表达反应器内
• 的环境条件和主要操作变量（搅拌转速、通 风量、搅拌功率、基质流加速率等）之间的 关系模型。应用此数学模型，计算优化条件 下主要操作变量的取值 。例如机械搅拌式和 气升环流式等发酵反应器。
第二节 通风发酵罐的放大设计
•
安全、节能、高效、优质。2021年4月 22日星 期四11时10分 53秒11:10:5322 April 2021
•
贯标出质量，认证树形象。上午11时1 0分53 秒上午1 1时10 分11:10: 5321.4. 22
•
违章蛮干铸成终身遗憾，遵章守纪伴 你一生 平安。21.4.2221.4.2211:1011:10:5311:10:53Apr-21
二.生化反应器的特点 ①生化反应与一般化学反应的不同主要在于其反应皆
由生物催化剂-酶来催化的。决定了酶反应必须在 比较温和的条件下进行，也就是在接近中性的pH、 较低的温度及近似细胞生理条件下进行。
②生物的酶系是非常复杂的，在活细胞中它们是相互 协调而处于最优化的状态，故活细胞常被用来合成 一些代谢产物如多糖及蛋白质等。由于反应的环境 会随着时间的进程而改变，就产生了一个如何控制 反应过程使其最优化的问题。
Hale Waihona Puke 一. 概述生化反应器(生物反应器)就是为适应生化 反应(生物反应)的特点而设计的反应设备。 生化反应器的实质也就是酶反应器。包括 酶反应器、微生物反应器（发酵罐）和动 植物细胞培养用反应器。
第六章 生物反应器的比拟放大
生物工程产品研究开发周期：3个阶段
• 3、对质量传递、热量传递和动量传递等微 观衡算方程进行求解，导出能表达反应器内
• 的环境条件和主要操作变量（搅拌转速、通 风量、搅拌功率、基质流加速率等）之间的 关系模型。应用此数学模型，计算优化条件 下主要操作变量的取值 。例如机械搅拌式和 气升环流式等发酵反应器。
第二节 通风发酵罐的放大设计
•
安全、节能、高效、优质。2021年4月 22日星 期四11时10分 53秒11:10:5322 April 2021
•
贯标出质量，认证树形象。上午11时1 0分53 秒上午1 1时10 分11:10: 5321.4. 22
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违章蛮干铸成终身遗憾，遵章守纪伴 你一生 平安。21.4.2221.4.2211:1011:10:5311:10:53Apr-21
二.生化反应器的特点 ①生化反应与一般化学反应的不同主要在于其反应皆
由生物催化剂-酶来催化的。决定了酶反应必须在 比较温和的条件下进行，也就是在接近中性的pH、 较低的温度及近似细胞生理条件下进行。
②生物的酶系是非常复杂的，在活细胞中它们是相互 协调而处于最优化的状态，故活细胞常被用来合成 一些代谢产物如多糖及蛋白质等。由于反应的环境 会随着时间的进程而改变，就产生了一个如何控制 反应过程使其最优化的问题。
Hale Waihona Puke 一. 概述生化反应器(生物反应器)就是为适应生化 反应(生物反应)的特点而设计的反应设备。 生化反应器的实质也就是酶反应器。包括 酶反应器、微生物反应器（发酵罐）和动 植物细胞培养用反应器。
生物反应器比拟放大幻灯片
in 颗 粒 颗 内 粒 无 内 浓 的 度 实 梯 际 度 有 时 效 的 反 反 应 应 速 速 率 率 r r i0 n
对于球形固定化酶颗粒的内扩散效率因子有
酶反响器:酶为催化剂进展生物反 响的场所.
游离酶反响器、固定化酶反响器 〔分：固定化单一酶、复合酶、
细胞器、细胞等形式〕
停留时间τ 停留时间τ：指反响物料进入反响器至离
开反响器止所经历的时间 对于CSTR，常用平均停留时间
τ＝V/F
=反响器容积/物料的体积流量
2、转化率χ
PPt [S]0
转化率χ：说明供给t 反响t器的底物发生转变的 分（量初始底物浓度-t时间底物浓度）/初始底物浓度
分批式操作中：
[S]in[S]out
)3
P2
P1(
D2 D1
)3
对于于通通气气式式机机械械搅搅拌拌生生物物反反应响器，器可，取可单取位单体位积体液积体
液分配体的分通配气的搅通拌气功搅率拌相功同率的一准样则进的行准放那大么进展放大，
即： 对于n2不通n1(气D D2 1时)0.7的5 (Q 机QG G2 1械)0.0搅8 拌生P g 物2 反P g 响1(D D 器2 1)，2.77 轴(Q Q 功G关的主要因素
与细胞形态学、细胞生理学和过程动 力学之间的关系
与生物反响器中的流体力学性质、传 递现象及发酵液的理化性质之间的关 系。
第一节 生物反应器放大的目标及方法
一、放大目的 产品的质量高，本钱低。必须使菌
体在大中小型反响器中所处的外界环 境完全或根本一致。
二、生物学根底
k-1
E [S] X [P]
k+1 k-1 k+2-----相应各步的反响速度常 数
生物工程设备_第六章生物反应器的比拟放大
Di2 L 350/ 60(0.125 ) 1020 Re 4.13104 3 2.2510
2
故发酵系统属充分湍流，功率系数NP=6.0。故两组叶轮的不通气时搅拌功率为：
350 5 p0 2 N P 3 L Di5 2 6 (KW) 1020 0.125 74.1(W) 0.0741 60
3
通气搅拌功率为 :
pg 2.25 10 3 P02Di3 / Q 0.08
0.39
0.0395 (kW)
从而可算出溶氧系数：
K d 2.36 3.3nPg / VL
0.56
vs 0.7 109 7.01106
其中，空截面气速为：
vs 601000 37.52 54.3(cm/min) 4
若按通气强度不变，即取大罐大通气速率为1.0VVm，可算出通气量为： Q=20×60%×1.0=12m3/min=1.2×107㎝3/min 相应的空截面气速为：
vs Q
4
D 2 3.24
折中取vs＝150cm/min,由此可计算大罐的通气速率为：
Q＝×2.172×（150/60/100）＝0.0925（m3/s）=5.55（m3/min） 可见，通气强度为5.55/12＝0.462（VVm）
（4）按kd相等原则计算放大罐的搅拌转速和搅拌轴功率
kd 2.36 3.3nPg / VL
0.56
vs 0.7 109 7.434108 Pg0.56 n0.7
故有7.01×10-6＝7.343×10-8Pg0.56n0.7 由此可得Pg= 3356n-1.25 根据Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39 ，得Pg的表达式，即：
2
故发酵系统属充分湍流，功率系数NP=6.0。故两组叶轮的不通气时搅拌功率为：
350 5 p0 2 N P 3 L Di5 2 6 (KW) 1020 0.125 74.1(W) 0.0741 60
3
通气搅拌功率为 :
pg 2.25 10 3 P02Di3 / Q 0.08
0.39
0.0395 (kW)
从而可算出溶氧系数：
K d 2.36 3.3nPg / VL
0.56
vs 0.7 109 7.01106
其中，空截面气速为：
vs 601000 37.52 54.3(cm/min) 4
若按通气强度不变，即取大罐大通气速率为1.0VVm，可算出通气量为： Q=20×60%×1.0=12m3/min=1.2×107㎝3/min 相应的空截面气速为：
vs Q
4
D 2 3.24
折中取vs＝150cm/min,由此可计算大罐的通气速率为：
Q＝×2.172×（150/60/100）＝0.0925（m3/s）=5.55（m3/min） 可见，通气强度为5.55/12＝0.462（VVm）
（4）按kd相等原则计算放大罐的搅拌转速和搅拌轴功率
kd 2.36 3.3nPg / VL
0.56
vs 0.7 109 7.434108 Pg0.56 n0.7
故有7.01×10-6＝7.343×10-8Pg0.56n0.7 由此可得Pg= 3356n-1.25 根据Pg＝2.25×10-3（ P0 NDi3/Q0.08)0.39 ，得Pg的表达式，即：
生物反应器比拟放大课件
n2
n1 (
D1 D2
)0.75
(QG2 )0.08 QG1
Pg2
Pg1
(
D2 D1
)2.77
( QG2 )0.24 QG1
（三）以体积溶氧系数KLa（或Kd）相等为 基准的放大法
在耗氧发酵过程中，由于培养液中的溶解 度很低，生物反应很容易因反应器溶氧能 力的限制受到影响，所以以反应器KLa的 相同作为放大准则，可以收到较好的效果。
全混式流动：指反应器混合足够强烈， 因而反应器内浓度分布均匀，且不随时 间而变化。
（2）非理想型 具有返混的管型反应器等
二、酶反应器设计和操作的参数
停留时间τ 停留时间τ：指反应物料进入反应器
至离开反应器止所经历的时间 对于CSTR，常用平均停留时间
τ＝V / F
=反应器容积/物料的体积流量
多相系统 搅拌罐 酶反应器
固定床填充床
流化床 膜反应器 悬浊气泡塔
分批、流加 分批、流加或连
续 分批、流加或连
续 连续
分批、连续 连续 分批、连续
靠机械搅拌混合 适用于高分子底物
靠机械搅拌混合
适用于固定床酶 或微生物反应中 靠溶液的流动混合 膜状或片状固定化 适于气体为底物
2．连续式酶反应器的流动状态
二、单底物酶促反应动力学
1、米氏方程
根据“酶-底物中间复合体” 的假设，对 酶E催化底物S生成产物P的反应S→P，其 反应机制可表示为
k+1
k+2
E + S ES
E+P
k-1
E [S] X [P]
k+1 k-1 k+2-----相应各步的反应速度常数 E [S] X [P]----对应物质的浓度
第五章_发酵罐的比拟放大..
生物工程专业课程
生 化 工 程 第 五 章 发 酵 罐 的 比 拟 放 大
生物反应器放大过程涉及培养-发酵环境 与细胞形态学、细胞生理学和过程动力学 之间的关系。培养-发酵环境又与生物反 应器中的流体力学性质、传递现象(热量和 质量传递)和培养-发酵液的理化性质有密 切关系。
生物工程专业课程
生 化 工 程 第 五 章 发 酵 罐 的 比 出于这种局限性，人们提出了速率限制和机 工 理分析方法，在此基础上得出这样的结论： 程 分步完成的任何过程中，相对较慢的步骤将 第 成为整个过程的控制步骤。 五 章 用来评价发酵过程的物理特征一般包括混合 发 酵 罐 的 比 拟 放 大
时间、剪切力、热量和质量传递。质量传递 发生在整个发酵液内，而热量传递仅发生在 热交换的边界层上。这样，就可以采用与过 程放大无关的方法(如用冷冻机代替冷却水或 者采用外部热交换器)来获得大型发酵罐所需 的热量，因此，一般不考虑热量传递的放大 准则。
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生 化 工 对于生物反应过程这种复杂过程，工程技术中 程 经常采用的解决途径是通过实验建立经验关系 第 式。 五 章 实验时，要求每次只改变一个变量，将其他变 发 酵 罐 的 比 拟 放 大
量固定，若涉及的变量很多，工作量必然很大， 将实验结果关联成便于应用的公式也很困难。 通过因次分析法可将变量组合成无因次数群， 然后通过实验方法确定数群之间的数值关系， 数群的数目总是比变量的数目少，这样实验与 关联工作都能够得到简化。
第五章 发酵罐的比拟放大
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生 化 工 程 第 五 章 发 酵 罐 的 比 拟 放 大
生物反应器的放大是指在反应器的设计与 操作上，将小型反应器的最优反应结果转 移至工业规模反应器中重现的过程。
第一篇第六章 发酵罐的比拟放大
2. 罐体积 公称体积：是指罐的筒身（圆柱）体积和底封头体积之和。
底封头体积可从化工设计手册中查得。
（根据罐的形状、直径、 壁厚） 对于椭圆形封头体积：
1 V1 D hb D ha D (hb D ) 4 6 4 6
2 2 2
hb——椭圆封头的直边高度；
ha——椭圆短半轴长度，标准椭圆
—— 液体密度（kg/m2） n ——涡轮转数（r/s)
功率准数
μ ——液体粘度（N•s/m2 ）
R
em
m
D ——涡轮直径（m）
P0
为无因次数
2
NP
R
n D
3
5
搅拌雷诺数：
em
D n
功率准数NP是搅拌雷诺数Rem 的函数
雷诺数：Re =
du
d ——管道直径
流动总是层流型态; 外界条件有关，称作过渡区；
NP ≈4.7 NP ≈3.7
P0
∵
NP =
n
3
D
5
1——螺旋桨
3——圆盘弯叶涡轮
2——圆盘平直叶涡轮 4——圆盘箭叶涡轮
∴ p0 =
拌轴功率
NP ρn3D5
(w)
先算出Rem，可从图上查出NP，再由上式可计算出不通气时单只涡轮搅拌器的搅
（二）通气搅拌功率Pg 同一搅拌器在相同的转速下，通气与不通气时输入液体功率哪个低？ 通过实验， 通气时输入液体功率低，常见的解释是通气（从底部）使液体的重 度 降低。 pg 与 p0 以及通气量Q有何关系： 迈凯尔（Michel） 、福田秀雄等先后研究得经验公式：
所以发酵罐全体积为：
发酵罐的设计与放大
附属零件计算挡板，S，C，管路，空气分布器，传热面积即可，不用算壁 厚。
I
目录
1. 前 言......................................................................................................................... 1 2. 设计依据................................................................................................................... 2
2.1 相似性放大的内容.......................................................................................... 2 2.2 相似性放大的依据.......................................................................................... 2 2.3 相似性放大和它的基本方法.......................................................................... 2 2.4 发酵过程的控制和检测.................................................................................. 2
2.4.1 发酵过程的参数检测意义................................................................... 2 2.4.2 发酵过程监控的主要指标................................................................... 3 2.4.3 监控的方式........................................................................................... 3 2.5 发酵罐结构...................................................................................................... 4 2.6 机械搅拌罐放大流程...................................................................................... 4 3. 工艺设计内容（计算及论述分析）....................................................................... 5 3.1 依据几何相似原则计算发酵罐尺寸.............................................................. 5 3.2 试验罐各参数的计算...................................................................................... 6 3.2.1 搅拌雷诺数 ReM.................................................................................. 6 3.2.2 不通气时的搅拌功率........................................................................... 6 3.2.3 通气时的搅拌功率............................................................................... 6 3.2.4 空气截面气速....................................................................................... 7 3.2.5 体积溶氧系数....................................................................................... 7 3.3 生产罐的各参数计算...................................................................................... 7 3.3.1 空气截面气速的计算........................................................................... 7 3.3.2 生产罐的通气速率............................................................................... 8 3.3.3 通气强度............................................................................................... 8 3.3.4 搅拌器线速度....................................................................................... 8 3.3.5 搅拌器转速........................................................................................... 8 3.3.6 雷诺准数 ReM 计算............................................................................. 8 3.3.7 不通气时的搅拌功率........................................................................... 9 3.3.8 通气时的搅拌功率............................................................................... 9 3.3.9 生产罐的体积溶氧系数 KLα .............................................................. 9 3.4 试验罐与放大计算结果比较.......................................................................... 9 4 附属零件的计算....................................................................................................... 11 4.1 计算挡板数量和尺寸.................................................................................... 11 4.1.1 挡板宽度............................................................................................. 11
I
目录
1. 前 言......................................................................................................................... 1 2. 设计依据................................................................................................................... 2
2.1 相似性放大的内容.......................................................................................... 2 2.2 相似性放大的依据.......................................................................................... 2 2.3 相似性放大和它的基本方法.......................................................................... 2 2.4 发酵过程的控制和检测.................................................................................. 2
2.4.1 发酵过程的参数检测意义................................................................... 2 2.4.2 发酵过程监控的主要指标................................................................... 3 2.4.3 监控的方式........................................................................................... 3 2.5 发酵罐结构...................................................................................................... 4 2.6 机械搅拌罐放大流程...................................................................................... 4 3. 工艺设计内容（计算及论述分析）....................................................................... 5 3.1 依据几何相似原则计算发酵罐尺寸.............................................................. 5 3.2 试验罐各参数的计算...................................................................................... 6 3.2.1 搅拌雷诺数 ReM.................................................................................. 6 3.2.2 不通气时的搅拌功率........................................................................... 6 3.2.3 通气时的搅拌功率............................................................................... 6 3.2.4 空气截面气速....................................................................................... 7 3.2.5 体积溶氧系数....................................................................................... 7 3.3 生产罐的各参数计算...................................................................................... 7 3.3.1 空气截面气速的计算........................................................................... 7 3.3.2 生产罐的通气速率............................................................................... 8 3.3.3 通气强度............................................................................................... 8 3.3.4 搅拌器线速度....................................................................................... 8 3.3.5 搅拌器转速........................................................................................... 8 3.3.6 雷诺准数 ReM 计算............................................................................. 8 3.3.7 不通气时的搅拌功率........................................................................... 9 3.3.8 通气时的搅拌功率............................................................................... 9 3.3.9 生产罐的体积溶氧系数 KLα .............................................................. 9 3.4 试验罐与放大计算结果比较.......................................................................... 9 4 附属零件的计算....................................................................................................... 11 4.1 计算挡板数量和尺寸.................................................................................... 11 4.1.1 挡板宽度............................................................................................. 11
发酵工程发酵罐放大与设计解读
❖ VVM相等 ❖ Ws相等 ❖ KLa相等 ➢ 搅拌功率及搅拌转速的放大
几何尺寸放大
放大倍数m指罐的体积增加倍数，即 ∵几何相似，∴ H1 H 2 D1 D2
m V2 V1
则
V2 V1
4
D2 2 H 2
4
D12 H1
4
D2 2 D2
4
D12 D1
( D2 )3 D1
m
∴
H2 D2 3 m
传热工程
产热Q1 V罐体积
传热Q2 A罐表面积
V↑，
A V
1↓
R
∴除了筛选耐高温菌株外，改善发酵罐的传热性能十分关
键。
3.发酵罐设计的基本要求
发酵罐能在无杂菌污染条件下长期运转。搅拌器轴 封严密，减少泄漏；结构紧凑，附件少；无死角， 内壁光滑；管道等尽可能焊接，少用法兰；可维持 一定正压；取样口易于灭菌，各部分能单独灭菌。
传质效果好（传氧性能好，KLa大） 。 有足够的冷却面积（传热性能好，冷却能力强）。
功耗低（传递效率高，节能）。
采用不锈钢，耐腐蚀及可以高温灭菌。
应有基本控制系统（如T、pH、甚至DO2）。 具有消泡功能（机械消泡或补消泡剂）。 具有取样装置和冷却装置（防止水分损失）。 要求放料、清洗、维修等操作简便，劳动消耗低。 实验罐、中试罐应与生产罐有相似的几何形状，
5T以下用外夹套式，K传热系数=400-600kJ/m2 hr•℃
竖式蛇管(热交换强、蛇管设于罐内，不易清洁)
5T以上；K传热系数=1200-1890kJ/m2•hr•℃ 竖式列管（排管）：
传热系数较蛇管低，但冷却水流速较蛇管大，适用于气 温较高，水源充足的地区。
三、通用式发酵罐的设计与放大
几何尺寸放大
放大倍数m指罐的体积增加倍数，即 ∵几何相似，∴ H1 H 2 D1 D2
m V2 V1
则
V2 V1
4
D2 2 H 2
4
D12 H1
4
D2 2 D2
4
D12 D1
( D2 )3 D1
m
∴
H2 D2 3 m
传热工程
产热Q1 V罐体积
传热Q2 A罐表面积
V↑，
A V
1↓
R
∴除了筛选耐高温菌株外，改善发酵罐的传热性能十分关
键。
3.发酵罐设计的基本要求
发酵罐能在无杂菌污染条件下长期运转。搅拌器轴 封严密，减少泄漏；结构紧凑，附件少；无死角， 内壁光滑；管道等尽可能焊接，少用法兰；可维持 一定正压；取样口易于灭菌，各部分能单独灭菌。
传质效果好（传氧性能好，KLa大） 。 有足够的冷却面积（传热性能好，冷却能力强）。
功耗低（传递效率高，节能）。
采用不锈钢，耐腐蚀及可以高温灭菌。
应有基本控制系统（如T、pH、甚至DO2）。 具有消泡功能（机械消泡或补消泡剂）。 具有取样装置和冷却装置（防止水分损失）。 要求放料、清洗、维修等操作简便，劳动消耗低。 实验罐、中试罐应与生产罐有相似的几何形状，
5T以下用外夹套式，K传热系数=400-600kJ/m2 hr•℃
竖式蛇管(热交换强、蛇管设于罐内，不易清洁)
5T以上；K传热系数=1200-1890kJ/m2•hr•℃ 竖式列管（排管）：
传热系数较蛇管低，但冷却水流速较蛇管大，适用于气 温较高，水源充足的地区。
三、通用式发酵罐的设计与放大
6 生物反应器的放大
放大准则 维持P0/V不变 维持kLa不变
通气发酵罐放大准则
所占比例(%) 30 30 放大准则 维持搅拌器叶尖线速度不 变 维持培养液溶氧浓度不变 所占比例(%) 20 20
放大的内容 罐的几何尺寸，通风量，搅拌转速、搅 拌功率，传热面积等
一、几何尺寸的放大 放大倍数指反应器体积的增加倍数
3 H1 H2 常数 V2 D2 m V1 D1 D1 D2
1、以VVM相同的原则进行放大
2、以空气线速度相同的原则进行放大
(VVM ) 2 (VVM )1
(VVM )VL (VVM ) Di ug pL Di2 pL
u g1 u g 2
3、以KLa相同的原则进行放大
u g2 u g1
(
D i2
Di1
)
1
3
3
三、搅拌功率及搅拌转速的放大 1、以单位体积液体中消耗功率相同放大
2
二、空气流量的放大 （1）单位培养液体积在单位时间内通入的空气 量VVM（标准态），m3/（m3·min） Q VVM 0 VL （2）操作状态下空气的线速度，m/h。
VVM
u g pL Di2 27465.6 (273 t )VL
t——反应器的温度，℃ VL——发酵液体积，m3 PL——液柱平均绝对压力，Pa
比拟放大——相似论
（1）实验室;（2）中试;（3）生产 传统放大依据小试和中试的表观试验数据（状 态参数、操作参数、结构参数）比拟放大。 如：单位体积液体的搅拌消耗功率 搅拌雷诺准数 溶氧系数 搅拌器叶尖线速度 混合时间
忽视细胞代谢流参数！！！
1
传统的生物反应器物料流反馈控制
常规控制器 葡萄糖 氮源 前体 油 rpm F 热 H+ (MVS) SFR OTR HTR H+FR
通气发酵罐放大准则
所占比例(%) 30 30 放大准则 维持搅拌器叶尖线速度不 变 维持培养液溶氧浓度不变 所占比例(%) 20 20
放大的内容 罐的几何尺寸，通风量，搅拌转速、搅 拌功率，传热面积等
一、几何尺寸的放大 放大倍数指反应器体积的增加倍数
3 H1 H2 常数 V2 D2 m V1 D1 D1 D2
1、以VVM相同的原则进行放大
2、以空气线速度相同的原则进行放大
(VVM ) 2 (VVM )1
(VVM )VL (VVM ) Di ug pL Di2 pL
u g1 u g 2
3、以KLa相同的原则进行放大
u g2 u g1
(
D i2
Di1
)
1
3
3
三、搅拌功率及搅拌转速的放大 1、以单位体积液体中消耗功率相同放大
2
二、空气流量的放大 （1）单位培养液体积在单位时间内通入的空气 量VVM（标准态），m3/（m3·min） Q VVM 0 VL （2）操作状态下空气的线速度，m/h。
VVM
u g pL Di2 27465.6 (273 t )VL
t——反应器的温度，℃ VL——发酵液体积，m3 PL——液柱平均绝对压力，Pa
比拟放大——相似论
（1）实验室;（2）中试;（3）生产 传统放大依据小试和中试的表观试验数据（状 态参数、操作参数、结构参数）比拟放大。 如：单位体积液体的搅拌消耗功率 搅拌雷诺准数 溶氧系数 搅拌器叶尖线速度 混合时间
忽视细胞代谢流参数！！！
1
传统的生物反应器物料流反馈控制
常规控制器 葡萄糖 氮源 前体 油 rpm F 热 H+ (MVS) SFR OTR HTR H+FR
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（1）先算出小罐的kd
Kd (2.36 3.3m)(Pg / VL )0.56 vs 0.70.7 109
已知 :100L小罐使用圆盘六直叶涡轮搅拌器，转速ω=350r/min， 叶轮直径
Di=125mm，密度ρ=1020kg/m3，黏度μ=2.25× 10-3Pa •s。
A、先求出搅拌雷诺准数
0.15 3 D 2
二、确定通气强度、空截面气速VS及通气量Q
由于培养液中的氧的溶解度很低，生物反应器很容易因为反应器供 氧能力的限制受到影响，以 kL•a或kd相同作为放大原则，往往收到较好 的效果（特别是高耗氧发酵） 。 已知: 100L小罐通气强度 1.0VVm [m3/ （ min•m3）] p28 ∵ 1.0VVm = Q1 ∴ 通气量Q1= 1.0VVm × 60L=0.06 m3/min VL 小罐空截面气速 VS 1 如果大小罐通气强度相等
第六章
发酵罐的比拟放大
（1）实验室阶段 生物工程产品的研究开发 （2）中试阶段 （3）工厂化规模 理论放大法 半理论放大法 建立反应系统的动量、质量和能量平衡方程，求解 对难于求解的动量横算方程简化
因次分析法
将动量、质量、热量衡数以及有关的边界条件、初
始条件以无因次形式写出用于放大过程。
（由于对事物的机理缺乏透彻的了解，难以建立精确模型。）
p0 n D p g 2.25 0.08 Q
2 3
0.39
10 3
pg 、 p0 ——分别为通气、不通气时的搅拌轴功率（kW） n——搅拌转速（r/min）
D——搅拌器直径（cm） Q——通气量（mL/min）
上式可适用于较大的发酵罐；如40m3罐的比例尺寸在正常范围时，误差较小。
14199(W ) 14.2( KW )
PO22 n2 Di32 0.39 Pg 2 2.25 10 ( ) 0.08 Q2
3
14.22 109 723 0.39 2.25 10 [ ] 6 0.08 (5.55 10 ) 10.2(kW )
3
在上述设计条件下，相应的溶氧系数为：
n1 Di 2 2 ( ) 3 ..............(3) n2 Di1
Di 2 2 0.125 2 n2 n1 ( ) 3 350 ( ) 3 109(r / min) Di1 0.72
3 Po 2 2 N p n2 Di52 2 6 1020 (109 / 60)3 (0.72)5
3
D、算Pg
Pg1 2.25103 (P0D i / Q 0.08 ) 0.39
3 2 0.0741 350 12.53 0.39 2.2510 ( ) 0.0395 kW) ( 0.08 60000 3
1——螺旋桨 2——圆盘平直叶涡轮
3——圆盘弯叶涡轮 4——圆盘箭叶涡轮
Di (350 / 60)(0.125) 2 1020 Rem 4.13 104 2.25 10 3
2
＞ 104湍流
B、查NP —— Rem图， 得出：NP =6.0（下页） C、算P0
N p
P0
D
3
5
3 350 5 P01 2 N P 3 Di 2 6 1020 0.125 60 74.1(W ) 0.0741(kW )
u ——流速
雷诺实验指出： 当Re<2000时： 当2000 < Re<4000时：有时出现层流，有时出现湍流，与
当Re>4000时：
一般出现湍流型态。
因此，雷诺准数反映的是流体的流动状态.
对于罐内搅拌状态：称为搅拌雷诺数。用Rem 表示。 工程上，对有氧深层发酵液，为保证传质、传热要求须达到湍
流状态,即：当 Rem ≥ 104 时达到充分湍流。
3 P 2 N p n2 Di52 .........................(3) o
n2=123（r/min） P02=10.2 （Kw） Pg2=8.19（Kw）
解以上方程组得：PO2、Pg2、n2
三、以P0/VL相等的准则进行反应器放大（对于非牛顿型流体效果良好）
1 Po 2 N p n D 又 VL D 且Di D 3 3 2 N p n13 Di5 2 N p n2 Di52 Po Po 1 ( )1 ........(1) ( )2 ........(2) 3 3 VL Di1 VL Di 2
K d 1 (2.36 3.3m)( Pg / VL )0.56 vs 0.7 0.7 109 8.96 (0.0395 / 0.06)0.56 54.30.7 3500.7 10 9
=7.01× 10-6
[molO2/（mL•min•atm)(PO2)]
（2）根据放大准则求大罐的PO2、Pg2、n2
kd (2.36 3.3m)( ) VL
vS n 10
三、以Kd相同的原则进行放大
Pg 0.56 0.7 0.7 kd (2.36 3.3m)( ) vS n 10 9 VL
P27 1-2-14 P28 1-2-19
p0 n D p g 2.25 0.08 Q
2 3
0.39
10
3
功率准数:
NP
P0
n D
3
5
搅拌器轴功率Pg
p149
（一）不通气条件下的轴功率 克服介质阻力所需的功率称为轴功率。不包括机械传动的摩擦 所消耗的功率。 m 2 n P0 鲁士顿等人研究，证实了下面的关系： K D K n3 D5 p0——无通气搅拌输入的功率（w）
Q1 0.6 0.543m / min 2 2 4 D1 4 0.375
Q2 1.0VVm 20 60% 12m3 / min
VS 2 Q2 12 3.24m / min 2 2 4 D2 4 2.17
VS2是VS1的6倍，太高
通气强度 1.0VVm [m3/ （ min•m3）]P28e 每立方米（发酵液）每分钟通入多少立方米的空气。
2. 罐体积 公称体积：是指罐的筒身（圆柱）体积和底封头体积之和。
底封头体积可从化工设计手册中查得。
（根据罐的形状、直径、 壁厚） 对于椭圆形封头体积：
1 V1 D hb D ha D (hb D ) 4 6 4 6
2 2 2
hb——椭圆封头的直边高度；
ha——椭圆短半轴长度，标准椭圆
kd2=kd1=7.01 × 10-6 [molO2/（mL•min•atm)(PO2)] Pg 0.56 0.7 0.7 则： Kd 2 (2.36 3.3m)( ) 2 vS 2 n2 109 7.01 106...(1) VL 2 3 3 P 2 n2 Di 2 0.39 Pg 2 2.25 10 ( O 0.08 ) .......( 2) Q2
以kL•a或Kd相等为基准放大
经验放大 以 P0/VL相等为基准放大 以搅拌叶尖线速度相等为基准放大
以培养液溶氧浓度为基准放大
一、几何相似放大（对于罐尺寸）
H1 H 2 常数 D1 D2
1 D2 m3 D1
V2 D2 3 ( ) m V1 D1
1 H2 m3 H1
放大倍数
如果按几何相似法放大，当体积增加10倍时，生物反 应器的直径和高度均放大 10
由于存在关系：
P0
n3 D
5
D 2 n K
m
K Rem
m
所以通过实验可以作出
NP —— Rem图
由图可以看出当 Rem ≥ 104 达到充分湍流之后， Rem 增加， 搅拌功率虽然增大，但NP 保持
不变。
圆盘六平直叶涡轮 NP ≈6 圆盘六弯叶涡轮 圆盘六箭叶涡轮
4 D 2.17 m, H 2.4 2.17 5.20m D Di 0.72m, H L 1.5 D 3.26m 3
V0
VL 20m3 60%
D 2 1.5D
4
D 2 H 0 0.15 D 3
VL 20m3 60%
4
D 2 1.5 D
Kd 2
Pg 0.56 0.7 0.7 (2.36 3.3 2)( ) vS n 10 9 VL
10.2 0.56 8.96 ( ) 1500.7 1090.7 10 9 12 7.28 10 6 [mol(O2 ) / ml min atm( po 2 )]
3 5 i
3
跟据P0/VL相等原则 （1）式 = （2）式
n Di1 n2 Di 2
3 1 2 3
2
n13 Di22 3 2 n2 Di1
n1 Di 2 2 ( ) 3 ..............(3) n2 Di1
已知：n1=350r/min, Di1=0.125m , Di2=0.72m 代入（3）式：
NP ≈4.7 NP ≈3.7
P0
∵
NP =
n
3
D
5
1——螺旋桨
3——圆盘弯叶涡轮
2——圆盘平直叶涡轮 4——圆盘箭叶涡轮
∴ p0 =
拌轴功率
NP ρn3D5
(w)
先算出Rem，可从图上查出NP，再由上式可计算出不通气时单只涡轮搅拌器的搅
（二）通气搅拌功率Pg 同一搅拌器在相同的转速下，通气与不通气时输入液体功率哪个低？ 通过实验， 通气时输入液体功率低，常见的解释是通气（从底部）使液体的重 度 降低。 pg 与 p0 以及通气量Q有何关系： 迈凯尔（Michel） 、福田秀雄等先后研究得经验公式：