炎症Caspase 与相关疾病

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细胞焦亡及相关疾病的研究进展

细胞焦亡及相关疾病的研究进展何明月;袁芳;刘映红【摘要】细胞焦亡是由Gasdermin蛋白介导的一种程序性炎性细胞死亡方式,分为依赖caspase-1的经典途径和依赖caspase-4/5/11的非经典途径.炎性小体的激活在此过程中扮演重要角色.细胞焦亡参与肾脏疾病、动脉粥样硬化、神经系统疾病、感染性疾病等的发生发展,并发挥重要作用.通过对细胞焦亡作用机制及相关疾病的研究,为临床疾病的防治提供新思路.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2019(039)004【总页数】4页(P560-563)【关键词】细胞焦亡;炎性小体;caspase-1/4/5/11;GSDMD【作者】何明月;袁芳;刘映红【作者单位】中南大学湘雅医学院湘雅二医院肾内科,湖南长沙410011;中南大学湘雅医学院湘雅二医院肾内科,湖南长沙410011;中南大学湘雅医学院湘雅二医院肾内科,湖南长沙410011【正文语种】中文【中图分类】R34细胞焦亡(pyroptosis)是一种由GSDMD介导的细胞程序性坏死。

炎性小体(inflammasome)激活半胱天冬酶(caspase-1/4/5/11)，进而切割GSDMD,使其N端与C端分离，打破自抑制，通过正负电荷之间的相互作用，在细胞膜上通过寡聚体化形成蜂窝状的孔道(内径约10～14 nm)，产生水分内流、细胞膜内外离子梯度消失，细胞发生肿胀、渗透性溶解最终导致破裂死亡[1-2]。

细胞焦亡参与肾脏疾病、动脉粥样硬化、神经系统疾病、感染性疾病等的发病机制[3-6]，并发挥重要作用。

对细胞焦亡的深入研究已经成为近年来国际炎性反应领域的研究热点。

文章就细胞焦亡及相关疾病的研究进展进行综述。

1 Caspase-1或caspase-4/5/11切割GSDMD引起细胞焦亡1.1 细胞焦亡的“执行者”-GSDMDGSDMD属于功能未知的gasdermin蛋白家族，其他成员包括gasdermin A、gasdermin B、gasdermin C、DFNA5和DFNB59。

NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展

NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展胡韵1，2，陆军，王章桂(1.安徽理工大学医学院2018级临床检验诊断学专业;2.安徽理工大学第一附属医院检验科，安徽淮南232001；3.安徽省第二人民医院放疗科，安徽合肥230000)摘要：炎症小体是介导半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)激活的多蛋白复合物,caspase-1可促进促炎性细胞因子-10(in-teleulin-10,IL-10)和促炎性细胞因子-18(inteleulin-18,IL-18)的分泌，从而导致细菌病原体的死亡。

在特定的微生物和内源性分子的刺激下可导致炎症小体的聚集和caspase-1的激活。

炎症小体被认为是介导宿主防御微生物病原体和肠道内组织稳态，其失调可能导致炎症性肠病及相关性肠癌。

本文就NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展进行综述，并探讨NLRP3炎症小体靶向治疗炎症性肠病及炎症相关性肠癌的可能治疗方向和靶点。

关键词：NLRP3炎症小体;炎症性肠病;炎症相关性肠癌;结直肠癌中图分类号：R475文献标识码：A文章编号：1001-7550(2021)02-0128-05炎症小体是细胞内组装成的一种多蛋白信号复合物，在受到外界刺激中特定的微生物成分和内源性分子刺激可导致炎症小体的组装和半胱氨酸蛋白酶前体(procaspase-1)活化，随后IL-10和IL-18前体(proIL-18)裂解成活性形式使细菌病原体诱导的吞噬细胞死亡［1］。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体样受体(nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing receptor,NLR)家族成员NL-RP1.NLRP3和NLRC4.热蛋白(pryrin)、黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma2,AIM2)等已被证实参与了炎症小体的组装过程［2-3］。

caspase-1介导的细胞焦亡与炎症反应

03
Caspase-1还能促进细胞因子的产生和分泌，如IL-1β
和IL-18，这些因子在炎症反应中发挥重要作用。
caspase-1与炎症性疾病的关系
01
Caspase-1与多种炎症性疾病的发生和发展密切相关。
02
研究表明，caspase-1的激活和细胞焦亡过程在类风湿性关节炎、克罗恩病和动脉粥样硬化等疾病中发挥重要作用。
caspase-1在细胞内的定位与分布
细胞质
Caspase-1主要分布在细胞质中，与细胞质中的其他蛋白相互作用，参与细胞凋亡和炎症反应等过程。
细胞核
Caspase-1也可以进入细胞核，与核内的DNA和蛋白质相互作用，影响基因表达和 DNA修复等过程。
03
caspase-1介导的细胞焦亡
细胞焦亡的定义与特征
01
进一步研究caspase-1在细胞焦亡和炎症反应中的具体作用机制，
有助于发现新的药物靶点。
药物设计与优化
02
基于对caspase-1结构和功能的深入了解，可以设计和优化更有
效的药物分子，提高治疗效果并降低副作用。
临床试验与验证
03
开展临床试验以验证针对caspase-1的药物在人体中的安全性和
有效性，为将来的药物上市提供依据。
细胞焦亡的生Leabharlann 学意义细胞焦亡在天然免疫中发挥重要作用，能够清除被感染或受损的细胞，并引发炎症反应。
细胞焦亡有助于维持组织稳态，防止病原体扩散和感染。
细胞焦亡与多种疾病的发生和发展密切相关，包括炎症性疾病、神经退行性疾病和癌症等。
04
caspase-1与炎症反应
炎症反应的概述
炎症反应是机体对损伤、感染或异常刺激的一种防御性反应，表现为红肿、发热、疼痛等症状。

Caspase的活化及其在细胞凋亡中的作用

线粒体途径
当细胞受到某些刺激时，线粒体释放出促凋亡因子，如 Bcl-2家族的成员，这些因子会激活Caspase-9，进而激活下游的Caspase，引发细胞凋亡。
内质网途径
当内质网应激时，会释放出Ca2+和活性氧，这些物质会激活Caspase-12，进而引发细胞凋亡。
04 Caspase活化的研究方法
Caspase的活化及其在细胞凋亡中的作用
目录
• 引言 • Caspase的概述 • Caspase在细胞凋亡中的作用 • Caspase活化的研究方法 • Caspase活化与疾病的关系 • 展望与未来研究方向
01 引言
研究背景
细胞凋亡是生物体内一种重要的生理过程，它涉及到一系列复杂的分子事件和信号转导途径。Caspase是一类在细胞凋亡过程中起关键作用的蛋白酶，其活化是细胞凋亡的标志之一。
细胞凋亡的概述
01
细胞凋亡是细胞自我消亡的过程，是机体正常发育和维持内环境稳定的重要机制。
02
细胞凋亡是由基因控制的程序性死亡，涉及一系列复杂的生化
反应。
细胞凋亡过程中，细胞膜保持完整，不会引起周围组织的炎症
03
反应。
Caspase在细胞凋亡中的角色
01
Caspase是一类蛋白酶，在细胞凋亡过程中起关键作用。
当死亡受体（如Fas或TNFR）与其配体结合后，会募集并活化Caspase-8，引发细胞凋亡。
线粒体途径
当细胞受到某些刺激时，线粒体释放凋亡因子（如Cytochrome c），与Caspase-9前体结合形成复合物，激活Caspase-9，进而活化效应Caspase引发细胞凋亡。
03 Caspase在细胞凋亡中的作用

Caspase家族与细胞凋亡的关系

Caspase家族与细胞凋亡的关系一、本文概述细胞凋亡，也被称为程序性细胞死亡，是一种由基因控制的细胞自主有序的死亡方式。

它在生物体的发育、生长、平衡和稳态维持等过程中起着至关重要的作用。

在细胞凋亡的过程中，Caspase家族蛋白酶起着关键的角色。

本文旨在深入探讨Caspase家族与细胞凋亡之间的关系，包括Caspase家族的基本特性、它们在细胞凋亡中的功能机制，以及相关的调控网络和潜在应用。

我们将对Caspase家族进行简要的介绍，包括其成员的分类、结构特点以及活性调控等。

然后，我们将详细阐述Caspase家族在细胞凋亡过程中的关键作用，包括凋亡信号的接收、传递、放大和执行等阶段。

我们还将探讨Caspase家族与其他凋亡相关蛋白的相互作用，以及它们在细胞凋亡调控网络中的地位。

我们将展望Caspase家族在未来生物医学研究中的应用前景，特别是在癌症治疗、神经退行性疾病防治等领域中的潜在作用。

通过本文的阐述，我们期望能够更深入地理解Caspase家族与细胞凋亡的关系，为未来的生物医学研究提供有益的参考和启示。

二、Caspase家族概述细胞凋亡，也称为程序性细胞死亡，是生物体内一种至关重要的生理过程，负责维持机体的稳态，去除受损或不需要的细胞。

在这一过程中，Caspase家族扮演着核心的角色。

Caspase，全称为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Cysteine-dependent Aspartate-directed Proteases），是一组存在于细胞质中的半胱氨酸蛋白酶，具有特定的天冬氨酸切割位点。

Caspase家族成员众多，按其功能和在凋亡过程中的作用，可以分为启动型Caspase（也称为上游Caspase，如Caspase-2, -8, -9, -10）和执行型Caspase（也称为下游Caspase，如Caspase-3, -6, -7）。

启动型Caspase在凋亡信号刺激下首先被激活，然后它们会激活执行型Caspase。

科研的成功之路(pathway)上绕不过去的靶点—caspase!

科研的成功之路（pathway）上绕不过去的靶点—caspase！订阅号APExBIO5月1，Nature在线刊登了北京生命科学研究所（NIBS）邵峰院士组的一篇名为“Chemotherapy drugs induce pyro ptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin”的研究性论文，该研究揭示了化疗药物诱导的细胞焦亡是通过活化的caspase-3对Gasdermin E（GSDME）的切割完成的。

GSDME在很多癌细胞中不表达或低表达而在正常组织中高表达，该研究发现化疗药物通过GSDME介导的细胞焦亡会杀死一些正常的细胞，而Gsdme-/- 基因敲除的小鼠可以免受化疗药物带来的组织损伤和体重减轻，为癌症化疗提出了全新见解。

“中国最年轻院士”邵峰，图片来源于网络细胞焦亡（pyroptosis或pyroptotic cell death）又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞坏死，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。

细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其它细胞死亡方式。

细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。

过度的细胞焦亡会诱发包括败血症在内的多种炎症和免疫性疾病。

目前认为，细胞焦亡由包括caspase-1和caspase-4/5/11在内的炎性caspase活化而诱发。

Caspase-1在病原信号诱导形成的炎症小体复合物作用下被激活；邵峰实验组之前的研究证实caspase-4/5/11是细菌脂多糖（LPS，又称内毒素）的胞内受体，在结合LPS后发生寡聚而被活化。

然而，20多年来人们对于炎性caspase如何诱导细胞焦亡的机理一直完全不清楚。

直到2015年，来自邵峰课题组和美国Genentech的研究人员发现了caspase 诱导细胞焦亡的机制，即发现了一个所有炎性caspase1/4/5/11的共同底物蛋白GSDMD，炎性caspase通过切割GSDMD释放其N端结构域而引发细胞焦亡。

细胞焦亡发生机制及其相关疾病的研究进展

Ｒ３２９．２
Ａ
１００２２６６Ｘ２０１８０９０１０９０４
模式识别受体（ＰＲＲ）与病原体相关分子模式与组成的多蛋白信号复合物，模式识别受体与特定
（ＰＡＭＰ）的相互识别和作用是机体启动固有免疫应配体结合，再与其他蛋白结合形成炎症小体复合物。
答的关键。ＰＡＭＰ是一类或一群特定的微生物病原每个炎症小体包含１个Ｃａｓｐａｓｅ的激活和募集域
ｒｉｃａｌｌｙｇｕｉｄｅｄｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎｐｒｏｔｏｃｏｌｄｕｒｉｎｇａｏｒｔｉｃｓｕｒｇｅｒｙｗｉｔｈｃｉｒｃｕ
：，［］ｌａｔｏｒｙａｒｒｅｓｔａｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌＪ．ＪＴｈｏｒａｃＣａｒｄｉｏ，，（）：ｖａｓｃＳｕｒｇ２０１０１４０５１１２４１１７１．［］，，，１８ＷｅｓｔｂｒｏｏｋＡＪＯｌｓｅｎＪＢａｉｌｅｙＭｅｔａｌ．Ｐｒｏｔｏｃｏｌｂａｓｅｄｏｎｔｈｒｏｍ（）ｂｏｅｌａｓｔｏｇｒａｐｈｙＴＥＧｏｕｔｐｅｒｆｏｒｍｓｐｈｙｓｉｃｉａｎｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｕｓｉｎｇｌａｂｏ
的模式识别分子。炎症小体是一种由机体ＰＲＲ参含有ＣＡＲＤ结构域的炎症小体直接募集ｐｒｏ
，并使个相邻发生自身水Ｃａｓｐａｓｅ１
２
ｐｒｏＣａｓｐａｓｅ１
解，产生具有酶活性的，活化的基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｓ１４６０４３２）；广西自然科学
基金资助项目（）。２０１５ＧＸＮＳＦＤＡ１３９０１７
［］，，，２１ＢａｉＪＺｈｅｎｇＱＷＦｕＳＨｅｔａｌ．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｒｏｍｂｏｅｌａｓ

Caspase-1介导细胞焦亡与炎症反应

第6页，共20页。
细胞死亡类型-细胞焦亡
细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其他细胞死亡方式
第7页，共20页。
细胞死亡类型-细胞焦亡
焦亡与凋亡 • DNA 损伤 : 二者都有染色质凝聚
Pyroptosis：无核破裂 apotosis :核破裂 DNA laddering • 都可以用 annexin v染色 Pyroptosis:7- AAD &PI apotosis :7- AAD &PI不能染色 • 细胞膜出泡电镜下形态相似，但形成机制不同
hin200pyrincardcaspase1激活与调节炎性小体焦亡是重要的先天免疫因素能够清除胞内病原体?细胞崩解入侵病原暴露于胞外环境被中性粒细胞吞噬吸收后通过ros信号途径清除?破坏了病原菌赖以生存繁殖的微环境清除受感染的细胞焦亡在细菌感染疾病中的作用焦亡在hiv感染中的作用?giladdoitshd等体外培养人扁桃体组织结果显示95死亡细胞不是有效感染细胞这些旁观者的死亡是由hiv流产感染造成的?giladdoitshd进一步研究认为通过caspase3介导的凋亡途径死亡的细胞只占很小一部分大多数是通过caspase1介导的细胞焦亡途径死亡?giladdoitshd进一步研究认为dna识别受体ifi16识别非完全逆转录产物启动了焦亡程序焦亡在hiv感染中的作用小结?细胞程序性死亡pcd是个体生长发育及维持组织稳态的必要组成部分?pyroptosis和apotosis都属于细胞程序性死亡
• Gilad Doitshd进一步研究认为通过caspase-3 介导的凋亡途径死亡的细胞只占很小一部分，大多数是通过caspase-1介导的细胞焦亡途径死亡
• Gilad Doitshd进一步研究认为DNA识别受体 IFI16识别非完全逆转录产物启动了焦亡程

caspass1通路调控机制

caspass1通路调控机制
Caspase 1 是一种重要的炎症相关蛋白酶，参与调节炎症反应和免疫应答。

Caspase 1的活性受到多种机制的调控。

1. 转录调控：Caspase 1基因的表达受到多个转录因子的调控，如NF-κB、AP-1等，它们能够结合在Caspase 1基因的启动子区域上，促进或抑制Caspase 1的转录。

2. 翻译后修饰：Caspase 1的活性可以通过翻译后修饰来调控。

例如，Caspase 1的自我断裂（autocleavage）是其激活的重要步骤之一，这一过程受到其他蛋白酶的调控，如Caspase 8、Caspase 11等。

3. 组蛋白修饰：组蛋白修饰也参与了Caspase 1的调控。

研究表明，组蛋白去乙酰化修饰酶（HDACs）和组蛋白甲基转移酶（HMTs）可以调控Caspase 1特定位点上的甲基化、乙酰化等修饰，从而影响Caspase 1的活性和功能。

4.反式调控：一些信号通路分子可以与Caspase 1发生反式调控，调节Caspase 1的活性与功能。

例如，NLRP3炎症小体信号通路被认为是Caspase 1激活的一个重要启动机制。

总的来说，Caspase 1的活性和表达受到多种机制的调控，包括转录调控、翻译后修饰、组蛋白修饰和反式调控等。

这些调控机制的研究有助于深入了解炎症反应和免疫应答的调控机制，并有望为相关疾病的治疗提供新的治疗策略。

Caspase-1调控单核—巨噬细胞分化的效应及机制

Caspase-1调控单核—巨噬细胞分化的效应及机制巨噬细胞是单核吞噬细胞系统中的重要成员,在天然免疫和获得性免疫中都发挥着重要作用。

体内巨噬细胞的来源包括单核细胞起源的巨噬细胞、原位增殖而生成的巨噬细胞以及卵黄囊巨噬细胞来源的巨噬细胞,其中单核细胞起源的巨噬细胞是组织巨噬细胞的主要来源。

在机体稳态或发生炎症的时候,单核细胞都能在微环境中一些因子的调控下向巨噬细胞分化。

单核-巨噬细胞分化过程的紊乱与多种疾病的发生发展密切相关,如自身免疫疾病、自身炎症性疾病、代谢性疾病以及肿瘤等。

因此,对于单核-巨噬细胞分化过程相关调控及分子机制的研究一直以来都是免疫学领域的热点。

Caspase-1是caspases家族中与炎症密切相关的一个成员,对于巨噬细胞的功能具有关键的调控作用。

Caspase-1缺失的巨噬细胞释放炎症因子IL-1p和IL-18的能力显著下降;同时caspase-1还能调控巨噬细胞由M2型到M1型的极化。

此外,caspase-1也能参与细胞分化程序的控制。

Caspase-1能够通过调控IL-1p的加工、释放而控制脂肪细胞和Th17细胞的分化。

但是,对于caspase-1在单核-巨噬细胞分化中的功能我们还知之甚少。

基于caspase-1广泛的生物学功能及其在单核细胞、巨噬细胞的核心地位,caspase-1在单核-巨噬细胞的分化过程中也具有重要的调控功能。

在本研究中,我们通过构建体外诱导人单核细胞白血病细胞株(THP-1、U937)或人外周血单核细胞(PBMCs)向巨噬细胞分化的模型,深入探讨了 caspase-1对于单核-巨噬细胞分化过程的调控效应以及所涉及的分子机理,主要研究内容和结果如下:1.我们运用PMA成功诱导THP-1和U937细胞向巨噬细胞分化,并通过分析此过程中细胞形态、表面标志分子(markers)及吞噬功能的变化情况而将单核-巨噬细胞的分化过程分为早期和晚期两个阶段。

2.我们发现caspase-1在THP-1和U937细胞中呈组成型的高表达;然而随着分化的进行其活性不断升高,并伴随有IL-1β和IL-18的释放。

3种CARD蛋白与相关皮肤疾病的研究进展

·综述·3种CARD 蛋白与相关皮肤疾病的研究进展王璐，陆晓鸥，陈宏泉（青岛大学附属医院，山东青岛266003）摘要：CARD 蛋白（Caspase recruitment domain containing protein ）指细胞内含有半胱天冬酶募集结构域的信号衔接蛋白，其在细胞凋亡的相关信号转导及免疫反应的信号复合物形成中协同发挥作用。

近年来，已经发现CARD 蛋白家族参与肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病的发病过程，本文将主要介绍与皮肤疾病发病相关的3种CARD 蛋白———CARD9、CARD11、CARD14，分别描述其在真菌感染性疾病、鳞癌、特应性皮炎、银屑病、毛发红糠疹的发病过程中所起到的作用。

关键词：CARD 蛋白；真菌感染性疾病；鳞癌；特应性皮炎；银屑病；毛发红糠疹中图分类号：R751文献标识码：A文章编号：１６７２－０７０９（２０19）03-０275－０4基金项目：青岛大学医学部“临床医学+X ”工程科研项目（2017M12）通信作者：陈宏泉，E -m a i l ：c h h q 6198@163.c o m细胞内信号转导通路包含许多支架、转接和效应蛋白以保证细胞外刺激信号在特定的多蛋白复合物或亚细胞间的传递。

支架蛋白被定义为没有任何酶活性的分子，但有能力与至少两种其他信号蛋白结合，并装配各种各样的多蛋白复合物，这些蛋白物是整合和传递细胞表面受体信号所必需的[1]。

含有CARD（Caspase-扩增域）的支架/适配器蛋白被称为CARD 蛋白，在调控各种信号通路中发挥重要作用，包括细胞凋亡、NF-κB 信号通道及炎症信号通道[2]。

目前已经发现有33种CARD 蛋白广泛参与到有关信号通路中，CARD 蛋白家族有很多分类方式，可以根据结构、功能、相关信号复合物对其进行分类。

Bouchier-Hayes 等[3]根据结构和功能对CARD 蛋白进行分类。

基于蛋白质的整体结构域，含碳的蛋白质可分为4个亚群。

细胞研究炎症实验报告

一、实验目的本实验旨在探究细胞焦亡在炎症反应中的作用及其分子机制，为炎症相关疾病的预防和治疗提供理论依据。

二、实验材料1. 细胞：人肺上皮细胞（A549）、小鼠成纤维细胞（L929）、小鼠巨噬细胞（RAW264.7）。

2. 试剂：DMEM培养基、胎牛血清、胰蛋白酶、RPMI-1640培养基、IFN-γ、LPS、Annexin V-FITC/PI染色试剂盒、细胞焦亡相关抗体（Caspase-1、ASC、NLRP3）、ELISA试剂盒、实时荧光定量PCR试剂盒等。

3. 仪器：CO2培养箱、倒置显微镜、流式细胞仪、实时荧光定量PCR仪、酶标仪等。

三、实验方法1. 细胞培养：将人肺上皮细胞、小鼠成纤维细胞、小鼠巨噬细胞分别培养于DMEM培养基、RPMI-1640培养基，置于CO2培养箱中，待细胞生长至对数生长期时进行实验。

2. 细胞焦亡诱导：采用IFN-γ和LPS诱导细胞焦亡。

将细胞分为对照组、IFN-γ组、LPS组、IFN-γ+LPS组。

3. Annexin V-FITC/PI染色：收集各组细胞，按照Annexin V-FITC/PI染色试剂盒说明书进行操作，检测细胞凋亡率。

4. 细胞焦亡相关蛋白检测：采用Western blot技术检测细胞焦亡相关蛋白（Caspase-1、ASC、NLRP3）的表达水平。

5. ELISA检测细胞因子：采用ELISA试剂盒检测细胞因子（IL-1β、TNF-α）的分泌水平。

6. 实时荧光定量PCR检测基因表达：采用实时荧光定量PCR技术检测细胞焦亡相关基因（NLRP3、ASC、Caspase-1）的表达水平。

四、实验结果1. 细胞焦亡诱导：IFN-γ和LPS成功诱导细胞焦亡，与对照组相比，IFN-γ组、LPS组、IFN-γ+L PS组的细胞凋亡率显著升高（P<0.01）。

2. 细胞焦亡相关蛋白表达：Western blot结果显示，IFN-γ和LPS处理组细胞焦亡相关蛋白（Caspase-1、ASC、NLRP3）的表达水平显著升高（P<0.01）。

凋亡小体与炎症小体_Caspase蛋白酶的激活平台_柴继杰

WD40 结构域的 Apaf-1 蛋白的晶体结构呈现了其结合 ADP 分子时关闭的构象，ADP 分子、CARD、 NBD、HD1、WHD 以及 HD2 结构域间的相互作用共同维持了这种闭合的构象，其中 CARD 结构域处于“半包裹”的状态，使得其无法招募 caspase-9[12]．全长 Apaf-1 蛋白的晶体结构揭示了 C 端的 WD40 结构域对于自抑制状态的维持也起到非常重要的作用[13]．
目前已经明确 NLRP3 炎症小体的激活需要两个信号．第一个信号需要激活 NF-κB 转录因子，从而提高 IL-1b 以及 NLRP3 蛋白的表达水平． [33] NLRP3 蛋白组装成炎症小体则需要上述提到的危险信号作为第二个信号[27]．虽然 NLRP3 蛋白表达量的提高有利于炎症小体的激活，但有研究表明，短暂地刺激 Toll 样受体(信号 1)，在不引起 NLRP3 表达水平提高的情况下，也足以使得 NLRP3 炎症小体被 ATP 激活． [34] 在第二信号过程中，K63 去泛素酶 BRCC3 能移除 NLRP3 蛋白 LRR 结构域上的泛素链，该去泛素化作用对 NLRP3 炎症小体的激活是需要的，但其具体的分子机制尚不明确[35]．
Perspectives 前沿评述
生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2014, 41(10): 1056~1062
凋亡小体与炎症小体：Caspase 蛋白酶的激活平台
柴继杰＊施一公＊
(清华大学生命科学学院，清华北大联合中心，北京 100084)
·1057·
死亡调节信号分子死亡调节信号分子受体
细胞膜
FADD
线粒体

caspase 8及其研究进展

中国法医学杂志CH I N J FO R EN S I C M ED　2006年第21卷第2期【基金项目】国家自然科学基金资助项目(30271347);教育部留学归国基金资助项目(教外留司[2000]367号)【作者简介】韩阳(1980-),男,山东省德州人,硕士研究生,主要从事皮肤损伤愈合机制的研究。

【通讯作者】官大威(1963-),男,教授,博士生导师,主要从事皮肤损伤愈合机制及钝力性心脏外伤研究。

综　述cas pase-8及其研究进展韩　阳,官大威,侯震寰,赵　锐,路　斌(中国医科大学法医学院法医病理学教研室,辽宁沈阳110001)【摘要】细胞凋亡是细胞生理性自主死亡的过程,一组被称为cas pase的蛋白酶蛋白水解系统是该过程的核心。

Fas(AP O-1/C D95)是一种跨细胞膜受体,其活化后会引发细胞凋亡。

在Fas引发的凋亡过程中一系列cas pase级联式地活化,其中cas pase-8的活化是其第一步反应。

活化后的cas pase-8会引发包括cas pase-9在内的下游cas pase活化,进而诱导细胞凋亡。

cas pase-8与人类的诸多疾病及损伤的病理变化有关,如癌症、神经退化性疾病、寄生虫病及创伤等。

随着对cas pase-8的结构、功能和调控等方面研究的不断深入,将会发现更多有关cas pase-8的生物学作用。

【关键词】法医病理学;cas pase-8;凋亡;死亡受体;损伤【文献标识码】A 【文章编号】100125728(2006)02-0094-03Ca spa se-8and its advances i n rel a ted stud i es/(△HAN Yang,G UAN Da2wei,HOU Zhen2huan,et al./△D epart m ent of Forensic Pathology,China M edical U niversity School of Forensic M edicine,Shenyang 110001,China)【Abstract】Apop t osis is a physi ol ogical p r ocess of cellular aut odestructi on.The central component of this machinery is a p r oteolytic syste m involving a fa m ily of p r oteases called cas pases.Fas(AP O-1/CD95) is a trans me recep t or p r otein which induces apop t osis upon activati on.I n apop t osis triggered by Fas, a subset of cas pases is activated.Among the m,cas pases-8(F L I CE/MACH)is the first step in the cas2 cade of apop t otic events induced by Fas.Cleavaged cas pase-8then activates other downstrea m cas pases including cas pase-9,thereby comm iting the cell t o undergo apop t osis.Many studies show that cas pase-8 is related t o the pathogenesis of certain diseases and injuries such as cancers,neur odegenerative diseases, parasit osis,trau ma and s o on in hu man beings.W ith the continuous researches in the structure,functi on and regulati on of cas pase-8,more as pects on cas pase-8and its bi ol ogical functi ons will be underst ood.【Key words】Forensic pathol ogy;Cas pase-8;Apop t osis;Death recep t or;I njury 细胞凋亡(apop t osis)是基因控制的细胞自主性死亡。

Caspase ,BCL-2蛋白家族与细胞凋亡调控机制

Caspase ,BCL-2蛋白家族与细胞凋亡调控机制【摘要】细胞凋亡是一种重要的细胞死亡方式，由多种分子调控。

Caspase 和BCL-2蛋白家族在细胞凋亡中起关键作用。

Caspase是主要的凋亡调控蛋白酶，参与凋亡信号传导和执行。

BCL-2蛋白家族调节细胞生存和死亡，其中一些成员促进凋亡，而另一些抑制凋亡。

Caspase与BCL-2蛋白家族之间存在复杂的相互作用，调控细胞凋亡的进行。

研究进展显示，细胞凋亡在各种疾病中起着重要作用，如癌症和神经退行性疾病。

Caspase ,BCL-2蛋白家族与细胞凋亡调控机制对于疾病治疗具有重要意义。

未来的研究应该注重解析这些调控机制，探索潜在的临床应用，为疾病治疗提供新的方向和策略。

【关键词】关键词：Caspase、BCL-2蛋白家族、细胞凋亡、调控机制、相互作用、研究进展、疾病、重要性、未来研究方向、临床应用。

1. 引言1.1 细胞凋亡的定义细胞凋亡是一种程序性死亡形式，是生物体内一种重要的生理现象。

在细胞凋亡中，受到内外部环境刺激的细胞会按照一定的信号传导途径，通过活化特定的蛋白酶（Caspase）而发生程序性死亡。

与坏死不同，凋亡是一种高度有序、规范的细胞死亡过程，其过程可精确调控，不会引起身体的炎症反应。

细胞凋亡在生物体内担负着维持组织稳定、清除异常细胞、调控身体发育和免疫应答等重要功能。

细胞凋亡的过程往往伴随着细胞内外环境的变化，如DNA损伤、细胞内信号分子的改变等。

在接收到适当信号后，细胞会通过内在或外在通路触发凋亡程序。

通过对细胞凋亡调控机制的研究，人们可以深入了解细胞生命活动的调控规律，为疾病的治疗和预防提供新的思路。

细胞凋亡的定义不仅仅是细胞死亡的一种形式，更为我们揭示了生命活动中一种重要的规律和机制。

1.2 Caspase的作用Caspases是一类半胱氨酸蛋白酶，在细胞凋亡中扮演着至关重要的作用。

它们被称为“凋亡酶”，因为它们能够促进或执行细胞凋亡过程。

炎症小体3的活化途径

炎症小体3的活化途径
炎症小体3是一种重要的多聚体蛋白质复合物，参与机体对细胞内外环境变化做出反应的过程中发挥着重要的作用。

其活化途径包括以下几个方面：
1. PAMPs/MAMPs识别：炎症小体3可以通过识别细菌、病毒等微生物的PAMPs（pathogen-associated molecular patterns）或植物等的MAMPs（microbe-associated molecular patterns）来被激活。

2. NLRP3信号转导：炎症小体3的激活还需要通过一系列信号转导过程，其中包括NLRP3（NOD-like receptor family, pyrin domain containing 3）的激活。

NLRP3的激活可以通过多种途径，如钾离子外流、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子等。

3. ASC聚集：激活的NLRP3可以与ASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）相互作用，形成ASC聚集体。

ASC聚集体的形成可以进一步激活炎症小体3。

4. Caspase-1激活：ASC聚集体的形成可以激活半胱氨酸蛋白酶-1（caspase-1），从而促进炎症小体3的活化。

激活的caspase-1还可以切割和激活多种细胞因子，如IL-1β和IL-18等，从而进一步协同调节机体炎症反应。

总之，炎症小体3的活化途径是一个复杂的过程，涉及到多种分子组分的相互作用和信号转导。

对于这一过程的深入研究，有助于我们更好地了解机体炎症反应的调控机制，为相关疾病的治疗提供新的
思路和方向。

《caspase蛋白》课件

研究Caspase蛋白与其他分子的相互作用，有助于更全面地了解其在细胞内的功能。
探讨Caspase蛋白在临床诊断、治疗和预后评估中的应用前景，为相关疾病的诊疗提供新的思路和方法。
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命名
Caspase是半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶的简称，因为其活性位点包含半胱氨酸和天冬氨酸残基。
Caspase蛋白的结构和功能
结构
Caspase蛋白属于 cysteine protease 家族，具有一个或多个活性位点。
功能
Caspase蛋白在细胞凋亡过程中起关键作用，通过切割特定的蛋白质引发细胞死亡。
Caspase与肿瘤免疫
Caspase还参与肿瘤免疫应答，它们可以调节免疫细胞的活性，影响抗肿瘤免疫反应。
Caspase蛋白与神经退行性疾病的关系
神经退行性疾病的病理机制
神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等，与Caspase蛋白的活性密切相关。
Caspase在神经退行性疾病中的作用
Caspase可以通过诱导神经元凋亡或自噬，加速神经元的死亡，参与神经退行性疾病的发病过程。
详细描述
目前已经发现多种Caspase蛋白抑制剂，如Z-VAD-FMK、Ac-DMQD-CHO等，这些抑制剂可以通过与Caspase 蛋白结合，抑制其活性，从而阻止细胞凋亡的发生。其中，一些抑制剂已经在临床试验中显示出良好的疗效，为治疗某些疾病提供了新的可能。
Caspase蛋白与药物研发的关系
总结词
03
Caspase蛋白与疾病的关系
Caspase蛋白与癌症的关系
癌症发生机制
Caspase蛋白在癌症发生过程中起着关键作用，它们参与细胞凋亡和自噬等过程，调节肿瘤细胞的生长和死亡。

炎症小体及其相关疾病的研究进展_王岩

NLRP1、NLRP3、NLRC4 和 AIM2 炎症小体分别被不同的刺激剂激活，其中，NLRP1 可识别胞壁酰二肽、炭疽芽孢杆菌致死毒素、刚地弓形虫等，Ca2 + 外流、蛋白酶体活化、p38 和 Akt 活性抑制等参与激活过程； NLRP3 炎症小体刺激剂种类多样，包括多种病毒、细菌、真菌在内的病原相关分子模式，以及
常见的三种caps按发病严重程度由低到高分别为家族性寒冷自身炎症性综合症fcasmucklewellsmws和新生儿多系统炎症性疾病mid5860临床数据表明与健康人相比caps病人血液中单核细胞的炎症小体活性明显升高61未经治疗病人血清中的多种炎症因子都呈现高水平如il6但与炎症小体直接相关的il1il18通常检测不到或与对照病人水平相仿原因可能是这两种细胞因子结合到各自的受体上而导致无法检测或是血清中其他蛋白对检测结果的干扰62然而目前治疗caps的药物主要作用于il1并都显示良好的药效这说明il1caps发病过程中确实起关键作用5162此外caps病人血液中检测到胞外ascspeck和nlrp3聚集体存在而健康人和其他炎症性疾病患者没有此现象56体外构建caps相关基因突变体的表达实验结果显示这些突变大大提高了炎症小体的活性如caspase1活性提高il1释放增多等6364床实验类似经caps突变体转染的细胞会自发的形成ascspeck和nlrp3聚集体并将其释放到细胞外而这些胞外的ascspeck被其他细胞吞噬后可以进一步激活炎症小体具有放大炎症反应的效果56家族性地中海热fmf是一种常染色体隐性遗传病致病基因是mefv后者编码另一类炎症小体识别蛋白pyrin
［Abstract］ Inflammasomes are multi-protein complexes that trigger the activation of caspase-1 and the maturation of interleukin1β （ IL-1β），which are critical for inflammation and control of pathogen infection. Inflammasomes are involved in and regulate diversified diseases due to its capability to sense multiple danger signals. In this review，we present the activation and regulation mechanisms for different inflammasomes and discuss how genetic mutations in inflammasome-related genes or abnormal activity of inflammasomes lead to diseases. Insights into the role of inflammasome in various human diseases will provide sound theoretical basis and effective treatment strategy for these disease.

Caspase家族研究进展

内源性细胞凋亡途径始于线粒体。当受到细胞凋亡信号刺激。线粒体释放细胞色素C至细胞浆中。细胞色素C与细胞内存在的一种凋亡细胞蛋白酶激活因子(Apoptosis Protease Activating Factor-1，Apaf-1)结合，在dATP存在的条件下，通过半胱氨酸蛋白酶募集域的作用，Apaf1和Caspase-9酶原结合。使Caspase-9酶原活化，然后激活下游的效应半胱氨酸蛋白酶如Caspase-2、3、6、7、 8、10，从而启动细胞凋亡。
第1 类为凋亡始动子,包括Caspase-2、8、9、 10 等。
第2 类为凋亡效应子,包括Caspase-3、6、7
第3 类包括Caspase-1、4、5、13、14,主要参与细胞因子介导炎症反应。
Caspase-1是该家族中第一个被鉴定的成员,但它在细胞凋亡中并无十分明显的作用,主要参与IL-1β的成熟和转运。
码的蛋白质为CED29 。后来发现,CED23 与哺乳动物的白介素-1β转换酶(Caspase-1 ,原名ICE) 具有高度同源性,CED24 、CED29 则分别与Apaf21 、 Bcl22 同源。
哺乳动物的ICE类蛋白是一组半胱氨酸蛋白酶 ,且有以下共同特点:
(1) 和ICE 有同源性； (2) 有高度保守QACXG(X 为R、Q 或G) 五肽序列; (3) 有发挥酶活性所必须的半胱氨酸； (4) 特异地裂解天冬氨酸位点； (5) 前体蛋白均无活性,均需经蛋白水解后才产生
由于各种细胞凋亡信号的刺激，FasL(Fas ligand) 和TNF α作用于相应的受体，使得内源性Fas相关死亡结构域(Fas associated death domain， FADD)和Fas发生直接的作用，生成FasL-FasFADD凋亡复合物而使细胞凋亡。而TNFR相关死亡结构域(TNFR associated death domain， TRADD)通过与死亡域间的相互作用，与TNFR1 直接结合。间接使TNFR1和FADD相结合形成 TNFα-TNFR1-TRADD-FADD复合物。复合物形成后FADD的死亡效应区即和Caspase-8酶原或 Caspase-10酶原结合。使Caspase酶原活化为有活性的Caspase。活化的Caspase-8或10激活下游的Caspase-3、6、7，最终导致细胞的凋亡。

Caspase-1介导细胞焦亡与炎症反应

Caspase1介导细胞焦亡与炎症反应细胞焦亡是一种程序性细胞死亡形式，与细胞凋亡和自噬不同，细胞焦亡会导致细胞肿胀、细胞膜破裂和细胞内容物的释放，从而引发强烈的炎症反应。

Caspase1作为一种关键的炎症小体成分，在细胞焦亡和炎症反应中发挥着至关重要的作用。

Caspase1是一种半胱氨酸蛋白酶，主要存在于细胞质中。

在受到病原体感染、损伤或内源性刺激时，Caspase1会被激活，进而切割并激活炎症小体。

炎症小体是一种多蛋白复合物，由NLRP3、ASC和Caspase1组成。

当炎症小体被激活后，Caspase1会被招募到炎症小体中，并被切割成有活性的形式。

活化的Caspase1可以切割并激活多种炎症因子，如IL1β和IL18，这些炎症因子在细胞焦亡和炎症反应中发挥着重要作用。

IL1β和IL18能够诱导炎症细胞的募集和活化，促进炎症介质的释放，从而加剧炎症反应。

Caspase1还可以切割并激活Gasdermin D，Gasdermin D是一种细胞膜穿孔蛋白，能够导致细胞膜破裂和细胞内容物的释放，从而引发细胞焦亡。

除了直接参与细胞焦亡和炎症反应，Caspase1还可以通过调节其他细胞死亡途径来影响细胞焦亡和炎症反应。

例如，Caspase1可以切割并抑制细胞凋亡相关的蛋白，如Bcl2，从而促进细胞焦亡的发生。

Caspase1还可以切割并激活自噬相关的蛋白，如Beclin1，从而抑制自噬的发生。

Caspase1在细胞焦亡和炎症反应中发挥着至关重要的作用。

通过切割并激活炎症小体、炎症因子和细胞膜穿孔蛋白，Caspase1能够诱导细胞焦亡和炎症反应的发生。

Caspase1还可以通过调节其他细胞死亡途径来影响细胞焦亡和炎症反应。

因此，Caspase1在炎症性疾病和免疫性疾病中具有潜在的治疗价值。

Caspase1介导细胞焦亡与炎症反应细胞焦亡，作为一种程序性细胞死亡形式，在细胞免疫应答和炎症反应中扮演着重要角色。