管理毒理学

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2、遗传毒性试验、蓄积试验 遗传毒性试验、
目的： 目的：了解受试物与机体多次接触后在体内 的蓄积情况及可能造成的潜在危害， 的蓄积情况及可能造成的潜在危害，并判断受试 物是否具有致突变性，估测致癌危险性。 物是否具有致突变性，估测致癌危险性。 遗传毒性试验： 遗传毒性试验： 细菌回复突变试验 真核细胞染色体畸变试验 微核试验
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RfD = NOAEL或LOVEL/UF NOAEL或
不确定系数
√ RfD =
基准剂量（BMD） 基准剂量（BMD）/UF
BMD是根据临界效应的剂量BMD是根据临界效应的剂量-反应关系的全部数据推 是根据临界效应的剂量 导出来，可靠性和准确性较高。 导出来，可靠性和准确性较高。
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4. 对于有一定毒性资料的仿制品，若生产单 对于有一定毒性资料的仿制品， 位能证明其产品的理化性质、纯度、 位能证明其产品的理化性质、纯度、杂质成 分及含量均与国外原产品相似，并经一项急 分及含量均与国外原产品相似，并经一项急 性毒性试验和致突变试验进行核对， 性毒性试验和致突变试验进行核对，如实验 结果与国外产品或文献资料一致， 结果与国外产品或文献资料一致，一般不再 继续进行实验， 继续进行实验，可参考国外有关资料或规定 进行评价。如产品质量或毒理学实验结果与 进行评价。 不相同， 国外资料或产品不相同 必须完成第一、 国外资料或产品不相同，必须完成第一、二 阶段的实验。 阶段的实验。
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2、危害表征（剂量-反应评定） 危害表征（剂量-反应评定）
从定量角度确定机体可能接触化学物的剂量与机 体损害程度的关系。 体损害程度的关系。 通过剂量—反应关系的确定， 通过剂量—反应关系的确定，可以对人类在可能 接触的剂量下，受到损害程度作出定量的估计。 接触的剂量下，受到损害程度作出定量的估计。
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3、亚慢性毒性、生殖与发育毒性、毒动力学试验 亚慢性毒性、生殖与发育毒性、
亚慢性毒性试验是为了确定较长时间内 反复接触受试物所引起的毒效应强度、性质 反复接触受试物所引起的毒效应强度、 和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL， 和靶器官，初步估计LOAEL和NOAEL，预测对 LOAEL 人体健康的危害性， 人体健康的危害性，为慢性毒性试验和致癌 试验的剂量设计和指标选择提供依据。 试验的剂量设计和指标选择提供依据。
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（二）不同阶段的毒理学试验项目
1、第一阶段：急性毒性试验、局部毒性试验 第一阶段：急性毒性试验、 第二阶段：遗传毒性试验、 2、第二阶段：遗传毒性试验、蓄积试验 第三阶段：亚慢性毒性、 3、第三阶段：亚慢性毒性、生殖发育毒性试 验、毒动力试验 第四阶段：慢性毒性试验、 4、第四阶段：慢性毒性试验、致癌试验
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生殖与发育毒性试验包括致畸试验和 繁殖试验， 繁殖试验，用于观察受试物对生殖过程的 不利影响。 不利影响。 毒动力试验了解受试物在体内的吸收、 毒动力试验了解受试物在体内的吸收、 分布和消除情况，判断蓄积性大小， 分布和消除情况，判断蓄积性大小，确定 靶器官及剂量-反应关系。 靶器官及剂量-反应关系。
组成：危险度评定、危险性管理、 组成：危险度评定、危险性管理、危险性交流
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危险度评定( 危险度评定(risk assessment) )
在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、 在综合分析人群流行病学调查、毒理学试验、 环境监测等多方面研究资料的基础上，对化学毒 环境监测等多方面研究资料的基础上， 物损害人类健康的潜能做定性定量的评估；对评 物损害人类健康的潜能做定性定量的评估； 价过程中存在的不确定性进行描述分析， 价过程中存在的不确定性进行描述分析，进而判 不确定性进行描述分析 断损害可能发生的概率和严重程度；目的是确定 断损害可能发生的概率和严重程度； 可接受的危险度和实际安全剂量， 可接受的危险度和实际安全剂量，为管理部门制 订相应的、正确的法规和卫生标准提供科学依据。 订相应的、正确的法规和卫生标准提供科学依据。
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第一节
概 述
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管理毒理学：属于管理科学范畴， 管理毒理学：属于管理科学范畴，同时是毒理学
的一个分支，将毒理学的原理、 的一个分支，将毒理学的原理、技术和研究结果 应用于化学物管理， 应用于化学物管理，以期达到保障人类健康和保 护生态环境的目的。 护生态环境的目的。 运用实验毒理学结果和流行病调查等资料，研 运用实验毒理学结果和流行病调查等资料， 究毒物在人群中能够造成危害的可能性； 究毒物在人群中能够造成危害的可能性；同时结 合技术条件和社会经济现况等因素综合考虑， 合技术条件和社会经济现况等因素综合考虑，制 定卫生标准， 定卫生标准，为政府提出管理决策和采取预防措 施提供依据。 施提供依据。
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三、毒理学安全性评价程序的选用原则
分阶段，各种毒性试验按一定顺序进行 分阶段，
1.实际工作中常常是先安排试验周期短、 1.实际工作中常常是先安排试验周期短、费 实际工作中常常是先安排试验周期短 用低、预测价值高的试验。 用低、预测价值高的试验。 2. 一般来说，投产之前或登记、销售之前， 一般来说，投产之前或登记、销售之前， 必须进行第一、二阶段的试验。 必须进行第一、二阶段的试验。
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第二节 全球化学品统一 分类和标签制度介绍
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第三节
安全性评价
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一、概念
安全性( 安全性( safety)：规定条件下，化学物的暴露不 ) 规定条件下，
引起人体和人群损害效应的概率。 引起人体和人群损害效应的概率。
安全性评价(safety evaluation) ：利用规定的毒 安全性评价
理学程序和方法，评价化学物对机体产生的损害效应； 理学程序和方法，评价化学物对机体产生的损害效应； 并外推和评价规定条件下， 并外推和评价规定条件下，化学物暴露对人体和人群 的健康保障是否安全。 的健康保障是否安全。
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二、毒理学安全性评价的基本内容
（一）试验前的准备工作 （二）不同阶段的毒理学试验项目 （三）人群暴露资料
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（一）试验前的准备工作
1.收集样品有关的基本资料 1.收集样品有关的基本资料 2.了解样品的使用范围 2.了解样品的使用范围 3.选用人类实际接触和应用样品的形式 3.选用人类实际接触和应用样品的形式 4.选择细胞、 4.选择细胞、实验动物 选择细胞 5.待测样品应一次提供足够实验用的数量 5.待测样品应一次提供足够实验用的数量
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如何确定人类接触外来化合物的剂量—反应关系？ 如何确定人类接触外来化合物的剂量—反应关系？ 动物毒性试验和人群流行病学调查资料 人群流行病学调查资料可直接确定剂量； 人群流行病学调查资料可直接确定剂量；动物 毒性试验必须进行外推，才能推论于人类。 毒性试验必须进行外推，才能推论于人类。
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（1）非致癌物：阈值法
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基础是安全性评价，危险度评定， 基础是安全性评价，危险度评定，危险度管理。
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管理对毒理学的影响 管理对毒理学的影响
1、法规毒理学和GLP(Good Laboratory Practice ) 法规毒理学和 2、动物保护和3R原则 动物保护和3 原则 替代(replacement) 替代( ) 减少( 减少(reduction) ) 优化( 优化(refinement) ) 3、人体医学科学研究的伦理学要求
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4、致癌试验、慢性毒性试验 致癌试验、
目的：检测受试物与机体长期接触所致的一般毒 目的： 性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制， 性和致癌作用，确定靶器官，探讨中毒机制，获 得NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用。 NOAEL和LOAEL，判断受试物能否使用。
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（三）人群暴露资料 具有决定性意义
第十一 第十一章 管 理 毒 理 学
（Regulatory Toxicology） ）
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目的要求】 【目的要求】 掌握 安全性评价的概念 毒理学安全性评价基本内容 的概念， 基本内容。 安全性评价的概念，毒理学安全性评价基本内容。 危险度分析的概念，危险度评定的概念和步骤。 危险度分析的概念，危险度评定的概念和步骤。 分析的概念 熟悉 管理毒理学的概念。 管理毒理学的概念。 管理对毒理学的影响。 管理对毒理学的影响。 了解 管理毒理学相关信息资源。 管理毒理学相关信息资源。
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二、危险度评定的基本步骤 危害识别（hazard identification） 危害识别（ 危害表征（ 危害表征（hazard characterization） 暴露评定（ 暴露评定（exposure assessment） 危险度表征（ 危险度表征（risk characterization）
参考剂量 (reference dose, RfD) 参考浓度(reference concentration, RfC) 参考浓度 --- 日平均暴露剂量或浓度的估计值，个体或群体 日平均暴露剂量或浓度的估计值， 终生暴露在该水平或低于该水平下， 终生暴露在该水平或低于该水平下，其健康的危险 度可以忽略。 度可以忽略。
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3. 凡属我国首创的化学物质一般要求选择第三 阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试， 阶段甚至第四阶段的某些有关项目进行测试， 特别是对其中产量较大、使用面广、 特别是对其中产量较大、使用面广、接触机 会较多或化学结构提示有慢性毒性、遗传毒 会较多或化学结构提示有慢性毒性、 性或致癌性可能者，必须进行全部四个阶段 性或致癌性可能者， 的试验。 的试验。
化学毒物而造成机体损伤、疾病，死亡的预期概率。 化学毒物而造成机体损伤、疾病，死亡的预期概率。
危险性分析(risk 对机体、系统、 危险性分析(risk analysis)：对机体、系统、
或人群可能暴露于某一危害的控制过程。 或人群可能暴露于某一危害的控制过程。目的是预测 和控制危险。 和控制危险。
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安全性评价需注意的问题
1、良好实验室规范(GLP) 良好实验室规范(GLP) 2、标准操作规程(standard 标准操作规程(standard procedure， operation procedure，SOP) 3、下结论时应十分慎重
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第四节
危险性分析 危险性分析
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一、基本概念
危险度(risk) 在特定条件下， 危险度(risk)：在特定条件下，因接触某种水平的
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1、急性毒性试验、局部毒性试验
（1）急性毒性试验 目的： 目的： ① 测定LD50或LC50，对受试物的急性毒性分级。 测定LD 50，对受试物的急性毒性分级。 为后续试验的剂量设计提供依据。 ② 为后续试验的剂量设计提供依据。 要求 使用两种动物。 ① 使用两种动物。 染毒途径是受试物与人体的可能接触途径。 ② 染毒途径是受试物与人体的可能接触途径。 （2）局部毒性试验 皮肤、 眼刺激试验； 皮肤、粘膜刺激试验 ；眼刺激试验； 皮肤致敏试验
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1、危害识别
定性评价阶段
目的： 目的： 从定性角度确定外来化合物能否对人类 健康造成损害及损害程度， 健康造成损害及损害程度，并对损害表现的 性质作出确定。 性质作出确定。 方法： 方法： 评审化学物的现有毒理学和流行病学资料， 评审化学物的现有毒理学和流行病学资料， 确定其是否对人体健康造成损伤。 确定其是否对人体健康造成损伤。重点放在致 致畸、致突变效应；神经系统、 癌、致畸、致突变效应；神经系统、肝、肾等 重要器官的损害。 重要器官的损害。
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化学品安全管理的基本模式
行 管 部 政 理 门 ·政 法· 规 法 行 立 · 律 法 行 监 /行 司 政 督 政 法 健 标 / 康 准 环 标 境 准 认 实 室 证 验 / 质 保 量 证 审 批 新 学 质 化 物 新 品 产 安 性 价 全 评 监 督 环 中 有 境 现 化 物 学 质 危 度 价 险 评
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):公众和社会在精神 可接受危险度(acceptable risk):公众和社会在精神、 ):公众和社会在精神、 心理等方面对某种损害可以承受的危险度。 心理等方面对某种损害可以承受的危险度。 对某种损害可以承受的危险度 ):相应于可接 实际安全剂量(virtual safe dose, VSD):相应于可接 ): 受危险度的外源化学物暴露剂量。 受危险度的外源化学物暴露剂量。