生物等效性试验设计
生物等效性试验设计
受试者的选择
我国与FDA要求基本一致(涵盖一般人群的特征) • 一般应符合以下要求:
• 年龄:≥18周岁;如主要拟用于老年人,尽可能入>60岁 • 性别:如用于两种性别,一般应有适当的性别比例 • 人群:健康受试者,除非可能面临安全性的风险时,建议选目
标患者 • 例数:应具有足够的统计学效力
16
样本量
• 根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求,采用合适的方法确定 样本量
• 统计学要求: α、power、差别、变异度(个体内/间CV) α:显著性水平,I类错误:假阳性,消费者风险 β:II类错误:假阴性,申办者风险 Power:把握度,1-β,当实际为H1时,拒绝H0的可能性 统计检验获得正确结论的概率 差别:T/R的BE测定指标比值
27
检测对象
• 一般:推荐仅测定原药 • 特例:除非原药浓度过低不可准确检测(测代谢物)或 代谢物具有显著活性&母药进入体循环前已代谢(原药/代谢物) • 原因:与代谢物相比,原药药时曲线对制剂的变化更敏感,而代谢
物药时曲线更多反映代谢物形成、分布和消除,难以反映制剂间的 细微差异,多数情况下,代谢产物的CI要小于原药 • 当测定活性代谢物时, 可能需要调整洗脱期和取样时间以获得可靠
• 应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出 • 替补受试者将使统计模型及分析复杂化
17
参比制剂-一致性评价的首要问题
• 美国FDA:橙皮书,RLD,RS • WHO/PMDA:橙皮书 • 我国:用于仿制药一致性评价的对照药品,可为原研药品或
国际公认的同种药品 – 国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比
EMA 和 FDA 生物等效性试验指导原则要点
EMA 和FDA 生物等效性试验指导原则要点制剂生物等效的基本原则是上世纪90 年代初确定的,即受试制剂和参比制剂主要药动学参数(AUC 和Cmax)几何均值比的90% 置信区间应落在80%~125% 之间。
美国、日本、欧盟、加拿大和南非等国相继制定了各自的指导原则。
中国药典2000 年版首次制订了《药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则》,国家药品监督管理局药品审评中心也在2005 年3 月推出了《化学制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》。
欧盟于1992 年6 月颁布了首个生物利用度(BA)和生物等效性(BE)研究指导原则,2001 年7 月颁布了《对生物利用度和生物等效性研究的说明》。
2010 年1 月EMA 颁布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则》,对既往指导原则做了修订。
该指导原则仅适用于仿制化学药品的普通制剂,不包括调释制剂、透皮制剂、经口吸入制剂以及无法用药物浓度证明生物等效性,需要药效动力学或临床终点试验证明等效的药物制剂。
FDA 于2003 年颁布了《口服制剂生物利用度/ 生物等效性(BA/BE)研究的总体考虑》,另外,针对具体药物,FDA 均给出了具体的指导意见。
2007 年FDA 又颁布了《食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则》,作为对上一个指导原则的补充。
2013 年12 月FDA 颁布了《以药动学为终点评价指标的仿制药生物等效性研究指导原则》(草案),该指导原则修订并拟替代前两个指导原则中有关仿制药BE 研究的内容。
该指导原则也适用于缓控释制剂的BE 试验。
相对于EMA 的指导原则,FDA 的指导原则更加细致、具体和严格。
本文通过对EMA 和FDA 指导原则的要点进行比较,介绍国外对口服制剂生物等效性研究的新规定和观点,以及对我国相应领域的启示。
1 生物等效性试验设计EMA 和FDA 指导原则中,标准的设计都是2?2 的双周期交叉试验设计。
生物等效性临床试验方案医学设计模板
化学药品分类第XXXXXX类(未上市品种)批准文号国药准字XXXXXX(已上市品种)注:以上批准文号根据项目实际情况确定后,删除不适用内容。
研究药物名称: XXXXXX临床研究名称: XXXXXX研究单位名称:地址:主要研究者:联系人:联系电话/ E-mail:检测单位名称:地址:实验室负责人:联系人:联系电话/ E-mail:药品注册申请单位:地址:项目负责人:联系人:联系电话/传真:原始资料保存处:CRO:统计分析单位:保密声明本文所含信息均属秘密,并为XXXXXX(申办方)所有。
本方案提供有关信息的目的在于为药物临床试验机构提供XXXXXX(研究药物名称)生物等效性临床试验方案。
研究者可以在符合下列条件的基础上将方案中的内容透露给试验的参加人员或研究者机构审查委员、伦理委员会或药事管理委员会。
本方案的内容不能用在其他临床试验中,也不能在事先未经XXXXXX(申办方)书面许可的情况下擅自将本方案内容透露给其他任何个人或集体。
另外,对本方案进行增补的任何信息也属秘密,并为XXXXXX(申办方)所有,其保密原则同方案内容。
本方案仅用于经XXXXXX(申办方)授权的事项,未经事先书面许可不得向任何他人公开。
若事先未获得授权而持有本方案,请及时与XXXXXX(申办方)联系,并将方案和其复印件交还XXXXXX(申办方)。
注:括号斜体显示为需填写内容,具体根据项目信息确认后删除。
本研究方案版本信息及修订记录注:括号斜体显示信息根据实际情况进行填写,若未发生,需删除。
申请单位方案签名页申请单位项目负责人声明:我和研究者共同制定,并仔细阅读过该研究方案(版本号:XXXX,版本日期:XXXX年XX月XX日),并且同意按照该方案来执行。
我将根据《药物临床试验质量管理规范》(GCP)规定,负责发起、申请、组织、资助、监查和稽查本项临床研究,任命监查员,并为研究者所接受,监查临床试验的进行,特别对临床研究中发生与研究相关的损害的受试者提供治疗的经济补偿,向研究者提供法律上与经济上的担保。
生物等效性试验方法及规程
生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。
仿制药得研究开发与临床药品应用得替换,其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。
所以,生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。
但就是对于试验方法,很多都不知道,下面就为大家简单得介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法,下面就为大家简单得介绍一下:1、药代动力学法:测量生物样本如全血,血浆,血清,或其她生物样本中药物得活性成份,或其代谢产物得浓度与时间得关系;体外法:此种方法具有已确立好得体内外相关关系,可用于预测人体生物利用度得相关数据.2、人体体内法:测量尿样样本中药物得活性成份,或其代谢产物得浓度与时间得关系。
3、药效法:测量药物得活性成份,或其代谢产物得即时药效与时间得关系。
4、临床试验法:通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。
5、体外方法通常为体外溶出度测定法:能够确保体内生物利用度。
6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。
以上就是我为大家介绍得一些方法,现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些:1、材料1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文,同一批号得药检部门得检验报告书。
1、2同类制剂得临床文献,应有疗效分析,不良反应及药代动力学得内容。
1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。
1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用),参比药制剂。
2、受试者为了减少个体误差并保障受试者得安全,应注意以下几点:2、1选男性青年:年龄相差不超过10岁。
身长以160一180cm为宜。
体重应在标准体重土10%范围内。
我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。
特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人,不受上述限制。
2、2受试前检查:心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常,记录既往病史与既往用药史。
注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。
高变异药物生物等效性试验方案设计的探讨
高变异药物生物等效性试验方案设计的探讨摘要:目前,在我国高变异药物(HVD)的生物等效性(BE)研究工作是现阶段进行仿制药质量和疗效一致性评价工作中的难点。
高变异药物以为个体内的变异很大,同时等效风险很高,给研究工作的开展加大了难度。
本文将针对高变异药物生物等效性试验方案进行分析和研究,提出研究工作的规范化和科学性,给我国研究高变异药物奠定基础。
关键词:高变异药物;试验设计;样本量计算引言高变异药物的生物等效性评价不仅试验周期长,同时样本量很大,容易造成高风险。
另外,试验设计以及统计方法也很多,为此,高变异药物的生物等效性评价的研究工作备受医药工作人员的关注,也是药品审评工作的难点。
对于仿制药一致性的评价方法,其中生物等效性评价是其中一种最有效地评价方法。
在临床中,要想合理地进行试验设计以及统一方法开展临床的有效评价,是目前医药领域中最需要重点关注的方向。
现阶段,在HVD的BE试验设计过程中,将样本量扩大,同时让试验的周期也增加,才能获得统计学的效能,当然不能降低试验失败的风险,也会在临床中无法进行匹配,严重会造成大量的浪费。
为此,对于HVD的BE评价,就是目前医药工作者以及医药企业最需要解决的问题。
1造成药物高变异的因素第一,化合物的自身,也就是原材料的药动学性质,这项性质关系着药物的变异程度的高低。
很多药物在生物药剂学分类系统中,主要是分为Ⅱ,Ⅳ类药物,其原料药自身存在水溶性很低,对酸很不稳定,同时生物利用度很低等问题,为此,进行这种类型的仿制药生物等效性试验过程中,需要将该药物是否存在高变异药物进行分析。
第二,和制剂因素有着直接的联系。
药物变异性和制剂两者之间的关系需要进行研究。
其中主要研究原料药的表面积,颗粒度,是否对人体吸收好;另外,对于外观,生物有效性以及稳定性等方面需要进行研究。
与此同时,还有辅料的种类,用量;工艺上,不同的环境、温度,包装以及贮存方法都会影响到药品的质量和疗效。
为此,对于原料药的工艺和处方都要进行严格地把控,要确保受试制剂与参比制剂在质量上都是一致的。
生物等效性试验设计.pdf
生物等效性试验设计
李敏
国家食品药品监督管理总局
药品审评中心
主要内容
◆概述
◆ BE试验设计
药代动力学研究设计
审评案例分析
◆结语
生物等效性 (BE)
“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后,受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
”
-CFDA
仿制药为何要做BE? •仿制药:与专利药相比治疗等效,可互相替代
•治疗等效的内涵(同FDA):药学等效(PE)
生物等效(BE)PE
BE
TE
BE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标
血液 作用
部位 崩解
溶解
溶出 肠壁
疗效
制剂 相同剂型活性成分
BE研究方法
药代动力学研究
其它方法(特殊情况)
药效动力学研究
临床研究
体外对照。
仿制药生物等效性试验设计.pptx
2019-10-21
感谢你的聆听
23
BE研究中常用的软件
• WinNonLin
• DAS
• 研究者可根据具体情况选择使用,但所用软件 必须经确证并应在研究报告中注明所用软件。
2019-10-21
感谢你的聆听
24
等效判断标准
• 采用主要药代参数经对数转换后以多因素方差 分析(ANOVA)进行显著性检验,然后用双 向单侧t 检验和计算90%置信区间的统计分析 方法来评价和判断药物间的生物等效性。
2019-10-21
感谢你的聆听
6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
2019-10-21
感谢你的聆听
7
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组,按一定顺序处理, 一组受试者先服用受试制剂,后服用参比制剂; 另一组受试者先服用参比制剂,后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间,为清洗 期。
通过直接提问和体检,有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处
方药(每天3g以内扑热息痛除外)者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精(1单位=285ml啤酒或25ml烈酒或1
有药物过敏史者; 受试者在筛选试验前2年内有药物滥用史或酗酒史(定义饮用酒精的量:
每日饮用酒精的量约为40g); 饮用过量茶、咖啡和/或含有咖啡因的饮料者(>8杯/天); 乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)、艾滋
生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施
药代动力学临床试验的设计
稳态药代动力学研究 开放、随机、平行、多剂、 开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计 双盲、随机、平行、多剂、 双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计
18
药代动力学临床试验的设计
食物对药代动力学的影响 开放、随机、交叉、单剂、 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、 双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计
仍然12位受试者。分为 组 每组2人 仍然 位受试者。分为6组,每组 人。 位受试者 试验设计更加均衡。 试验设计更加均衡 。 有利于减少给药顺序和试 验周期的影响。 验周期的影响。
27
试验设计
随机、双盲、安慰剂对照、四阶段口服给 药的平行试验设计 受试者:绝经期妇女 60名受试者分为4组,每组15人,随机分 60名受试者分为4组,每组15人,随机分 配10人服用FN-126,5人服用安慰剂。递 10人服用FN-126, 增剂量(5 10,20,40mg),单次服药。 增剂量(5,10,20,40mg),单次服药。 试验药:安慰剂=2:1 试验药:安慰剂=2:1
25
拉丁方设计
Day 1 A B C Day 8 B C A Day 15 C A B
Group 1 Group 2 Group 3
存在: 存在:ABC, BCA,CAB 缺少: 缺少:CBA, ACB, BAC 试验设计不是很均衡。 试验设计不是很均衡。
26
双拉丁方设计
Group Group Group Group Group Group 1 2 3 4 5 6 Day 1 A B C C A B Day 8 B C A B C A Day 15 C A B A B C4ຫໍສະໝຸດ 交叉试验设计时的把握度曲线
生物等效性试验设计方案
本试验采用随机、开放、多周期、重复给药设计,受试者按随机分配表分组,分别服用试验药物和对照药物,并 采集血样进行生物样品分析。通过对数据的统计分析,评估两种制剂的生物等效性,为药物研发和临床应用提供 依据。
案例三:注射剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种注射剂的生物等效性,以确保药物注射后疗效和安全性。
感谢您的观看
详细描述
本试验采用随机、开放、两周期、两序列、交叉设计,受试 者按随机分配表依次进入两个周期,分别服用试验药物和对 照药物,采集血样进行生物样品分析,并对数据进行统计分 析,以评估两种制剂的生物等效性。
案例二:缓释制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种缓释制剂的生物等效性,以保障药物缓释效果和长期疗效。
结论总结
02
03
讨论与建议
概括并总结试验结果,判断两种 药物是否具有生物等效性,并给 出相应的建议与结论。
对试验结果进行讨论,分析可能 的影响因素和潜在的局限性,并 提出对未来研究的建议和展望。
05 生物等效性试验案例分析
案例一:普通口服制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种普通口服制剂的生物等效性,为确保药 物疗效和安全提供依据。
生物等效性试验设计方案
作者:XXX 20XX-XX-XX
目录
• 生物等效性试验概述 • 试验设计 • 数据分析 • 试验结果报告与评价 • 生物等效性试验案例分析
01 生物等效性试验概述
生物等效性定义
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下,给予相同剂量的健康志 愿者,其血药浓度随时间变化的行为与参比制剂的血药浓度变化基本一致。
确定样本量
根据研究目的和预期结果,计算所需样本量 。
日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》
日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》日本仿制药生物等效性试验指导原则(Guideline for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan 2024)是日本药物和医疗器械局(PMDA)于2024年发布的文件,用于指导仿制药生物等效性试验的设计和进行。
本文将对该指导原则进行详细介绍。
该指导原则的目的是为了确保仿制药的质量、安全性和疗效与原始药物相似。
通过进行生物等效性试验,可以评估仿制药与原始药物在体内的药物浓度之间的相似程度,以确定两者的等效性。
这样一来,患者在使用仿制药时就能够获得相同的疗效,并且不会出现因药物替代而引发的风险。
根据指导原则,生物等效性试验可以采用交叉设计或平行设计。
在交叉设计中,受试者在不同时段内分别接受原始药物和仿制药的治疗,以便比较两者的药物浓度曲线。
而在平行设计中,受试者被分为两组,一组接受原始药物治疗,另一组接受仿制药治疗,然后比较两组之间的药物浓度。
值得注意的是,这一指导原则要求生物等效性试验的设计需要满足一定的统计学要求。
试验需要进行样本量计算,以确保可以获得具有统计学意义的结果。
此外,试验还应能够检测到与药物浓度相关的不良事件和药物相互作用。
此外,指导原则还对生物等效性试验的实施提出了一些具体要求。
例如,试验中应选择适当的受试者人群,他们应具备与使用仿制药和原始药物的真实患者相似的特征。
试验期间需要监测受试者的生理参数、药物浓度以及可能的不良事件,以确保试验的安全性和可靠性。
最后,指导原则还针对生物等效性试验结果的数据分析和报告提出了一些要求。
试验人员需要对试验所得数据进行适当的统计分析,以确定两种药物是否具有生物等效性。
同时,指导原则还要求试验结果的报告应包括试验设计、方法、数据和结论等方面的详细信息。
总之,日本《仿制药生物等效性试验指导原则2024版》为仿制药生物等效性试验的设计和实施提供了明确的指导。
生物等效性试验方案
生物等效性试验方案1. 导言生物等效性试验是用来评估两个或多个给药产品之间是否具有相当生物利用度的试验。
生物等效性试验方案的设计和执行对于确定药物的安全性和有效性至关重要。
本文将介绍一个标准的生物等效性试验方案,以确保试验的准确性和可靠性。
2. 目的本生物等效性试验旨在比较待测药物与已批准产品之间的生物利用度,以确定它们的等效性。
生物利用度是指药物在体内进入循环系统的程度和速度,通常通过测量血浆中药物浓度来评估。
3. 试验设计试验设计应综合考虑以下因素:3.1. 受试者选择受试者的选择应符合以下标准:•年龄在18-55岁之间,健康人群•不寻常体重变化或药物过敏史•没有严重的肝脏、肾脏或心血管疾病•没有正在使用其他药物或饮食补充剂3.2. 样本量计算样本量计算可以基于药动学参数的方差和设定的显著性水平来进行。
确保样本量足够以获得可靠的结果。
3.3. 试验组设计试验组的设计有两种常见的方式:平行设计和交叉设计。
•平行设计:将受试者随机分为两组,一组接受待测药物,另一组接受已批准产品。
•交叉设计:每个受试者接受待测药物和已批准产品,顺序随机分配。
3.4. 试验过程试验过程应包括以下步骤:1.受试者空腹条件下口服给药。
2.在给定的时间点采集血液样本,并测定药物的浓度。
3.记录受试者的生理指标,如心率、血压等。
4.对药物的药代动力学参数进行分析。
3.5. 数据分析数据分析应基于药代动力学参数进行,如药物的最大浓度(Cmax)、面积下曲线(AUC)等。
通过比较待测药物组和已批准产品组的参数,确定它们之间的等效性。
4. 质量控制为确保试验的准确性和可靠性,应实施以下质量控制措施:•试剂的质量控制:使用合格的试剂,并检查其准确性和稳定性。
•分析方法的验证:验证测量药物浓度的方法的准确性和精确性。
•校准和内部质量控制:每个实验室应定期进行仪器校准和内部质量控制,以确保测量结果的准确性。
5. 结论生物等效性试验方案对于评估药物的生物利用度和确定不同产品之间的等效性至关重要。
仿制药生物等效性实验设计-崔一民
生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进 行生物等效性研究的关键之一。 • 开始入选受试者前,应建立可靠的和可重现 的药物浓度定量分析方法。
方法学建立和考察的内容
• • • • • • 特异性; 标准曲线和定量范围; 定量下限; 精密度与准确度; 样品稳定性; 提取回收率。
等效判断标准
出现Tmax不等效,Cmax等效,AUC等效或 Cmax不 等效,AUC等效时,怎么看? 目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用, 而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排,用它们衡 量吸收速率有时是不够准确的,不适合用于具 有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在 评价时,若出现某些不等效特殊情况,需具体 问题加以具体分析。
BE研究适用范围
•
• •
•
改变国内已上市销售药品的剂型,但不 改变给药途径的口服制剂或其他有关制 剂(化学药)。 已有国家药品标准的制剂(化学药)。 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申 请 其他
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的 生物样本(如血浆或尿液)中药物浓度,获得 药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸 收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算 得到曲线下面积(AUC)、达峰浓度(Cmax)、 达峰时间(Tmax)等参数后,通过统计学比较 判断两制剂是否生物等效。
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量? 给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致,不 得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的 安全剂量。 受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。 需要使用不相等剂量时,应说明理由并提供所 用剂量范围内的线性药代动力学特征依据,结 果可以剂量校正方式计算生物利用度。
生物等效性试验设计
生物等效性试验设计
首先,样本大小的确定是生物等效性试验设计的重要环节。
样本大小
取决于统计学原理和研究目的。
为了保证试验结果的可靠性,样本大小应
尽可能大,以提高试验的统计功效。
同时,还需要根据试验药物的性质来
确定合适的样本大小,比如对于具有较高变异性的药物,样本大小应更大。
其次,随机化是生物等效性试验设计的核心内容之一、随机化是为了
消除可能的偏倚和混杂因素,确保研究结果的可靠性。
随机化的方法有多种,如简单随机化、分层随机化等。
在生物等效性试验中,通常采用随机
化的方法将受试者分为两组,分别接受不同药物的治疗,以比较其生物等
效性。
此外,试验的测量指标和评价指标也是生物等效性试验设计需要考虑
的因素。
测量指标是评估药物生物等效性的基础,通常包括药物在体内的
浓度、药物的代谢率等。
评价指标则是根据测量指标来评估药物的相似性,常用的评价指标包括AUC(曲线下面积)和Cmax(最大浓度)等。
最后,为了确保试验结果的准确性,生物等效性试验设计还需要考虑
许多其他因素,如试验的时间安排、试验的双盲性等。
试验的时间安排应
合理,以保证试验结果的可靠性和可重复性;试验的双盲性是为了避免试
验人员和受试者的主观偏见。
综上所述,生物等效性试验设计需要考虑多种因素,包括样本大小的
确定、随机化、测量指标和评价指标选择等。
合理的试验设计可以提高试
验结果的可靠性和有效性,为药物开发提供有力的依据。
仿制药品生物等效性试验
二、体内药物测定用生物样品分析 方法的建立和验证
生物样品可根据需要选择全血、血清、血浆或尿液测 生物样品可根据需要选择全血、血清、 定其中药物或活性代谢物的浓度用于生物利用度和生物等 效性研究,具有取样量少、药物浓度低、 效性研究,具有取样量少、药物浓度低、内源性物质干扰 如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)、 大(如激素、维生素、胆汁以及可能同服的其他药物)、 个体的差异大等原因,因此必须根据待测物的结构、 个体的差异大等原因,因此必须根据待测物的结构、生物 样品来源和预期的浓度范围,建立灵敏、专一、精确、 的 样品来源和预期的浓度范围,建立灵敏、专一、精确、 生物分析方法,并经验证后才能用于临床试验。 生物分析方法,并经验证后才能用于临床试验。
生物等效药品是指在相同实验条件下以相同剂量给药, 生物等效药品是指在相同实验条件下以相同剂量给药, 试验药品与参比药品的吸收速度和吸收程度没有明显差异, 试验药品与参比药品的吸收速度和吸收程度没有明显差异, 可认为两制剂具有生物等效性; 可认为两制剂具有生物等效性;对于某些药品的吸收程度相 同但吸收速度不同而又不影响治疗的药品, 同但吸收速度不同而又不影响治疗的药品,也可认为两制剂 具有生物等效性。 具有生物等效性。
体内药物测定用生物样品分析方 法的建立和验证
一般要求选择3 一般要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法 的精密度和准确度考察: 的精密度和准确度考察: 低浓度选择在定量下限( 附近, 低浓度选择在定量下限(LLOQ)附近,其浓度 倍以内;高浓度接近于标准曲线的上限。 在LLOQ的3倍以内;高浓度接近于标准曲线的上限。 每一浓度至少测定5个样品。 每一浓度至少测定5个样品。
体内药物测定用生物样品分析方 法的建立和验证
标准样品:在生物介质中加入已知量分析物配制的样品, 标准样品:在生物介质中加入已知量分析物配制的样品, 用于建立标准曲线,计算质控样品和未知样品中分析物浓度。 用于建立标准曲线,计算质控样品和未知样品中分析物浓度。 不同生物样品应配制标准样品制备各自的标准曲线, 不同生物样品应配制标准样品制备各自的标准曲线,用 于建立标准曲线的标准浓度个数取决于分析物可能的浓度范 围和分析物/响应值关系的性质。 围和分析物/响应值关系的性质。 应使用与待测样品相同生物介质,一般用6 应使用与待测样品相同生物介质,一般用6-8个浓度建 立标准曲线,对于非线性相关可能需要更多浓度点。 立标准曲线,对于非线性相关可能需要更多浓线性范围要能覆盖全部待测的生物样品浓度范围,不得 用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。 用线性范围外推的方法求算未知样品的浓度。 建立标准曲线时应随行空白生物样品, 建立标准曲线时应随行空白生物样品,但计算时不包括 该点,仅用于评价干扰。 该点,仅用于评价干扰。
生物等效性试验方法及规程
生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用的安全性与有效性。
仿制药的研究开发与临床药品应用的替换,其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。
所以,生物等效性试验有着非常重要的地位和作用。
但是对于试验方法,很多都不知道,下面就为大家简单的介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内和体外两种方法,下面就为大家简单的介绍一下:1.药代动力学法:测量生物样本如全血,血浆,血清,或其他生物样本中药物的活性成份,或其代谢产物的浓度与时间的关系;体外法:此种方法具有已确立好的体内外相关关系,可用于预测人体生物利用度的相关数据.2.人体体内法:测量尿样样本中药物的活性成份,或其代谢产物的浓度与时间的关系。
3.药效法:测量药物的活性成份,或其代谢产物的即时药效与时间的关系。
4.临床试验法:通过设计良好的临床比较试验以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。
5.体外方法通常为体外溶出度测定法:能够确保体内生物利用度。
6.FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。
以上是我为大家介绍的一些方法,现在就来简单的介绍一下实验前应准备那些:1.材料1.1药政部门同意进行生物等效性试验的批文,同一批号的药检部门的检验报告书。
1.2同类制剂的临床文献,应有疗效分析,不良反应及药代动力学的内容。
1.3受试药的临床前药理和毒理试验的报告及生物等效性试验的计划。
1.4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用),参比药制剂。
2.受试者为了减少个体误差并保障受试者的安全,应注意以下几点:2.1选男性青年:年龄相差不超过10岁。
身长以160一180cm为宜。
体重应在标准体重土10%范围内。
我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0.7火(身高cm一8的。
特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人,不受上述限制。
2.2受试前检查:心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常,记录既往病史和既往用药史。
注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。
受试2wk前未用其他药物。
药物制剂中的生物等效性评价研究
药物制剂中的生物等效性评价研究药物制剂的研发与评价一直是药学领域的重要研究方向之一。
在药物研究与开发过程中,生物等效性评价是评价不同制剂之间疗效和安全性的重要方法。
本文将重点探讨药物制剂中的生物等效性评价研究,包括其定义、评价方法、实施步骤以及存在的问题和挑战。
一、生物等效性评价的定义生物等效性评价是指比较两种药物制剂在给药后,其在生物效应上的相似程度。
它主要关注的是药物在体内的释放速度和药物在目标器官的吸收程度,因此是评价药物在体内的药代动力学过程的一种方法。
二、生物等效性评价的方法1.体内动力学方法体内动力学方法是比较药物在体内的药代动力学过程,包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。
这些过程可以通过血药浓度-时间曲线、尿药浓度-时间曲线等来评价。
2.生物等效性试验生物等效性试验是通过比较两种药物制剂在给药后的药效差异来评价生物等效性。
常见的生物等效性试验包括交叉设计试验、平行设计试验等。
三、生物等效性评价的实施步骤1.制定研究计划在进行生物等效性评价研究之前,需要制定详细的研究计划。
包括确定研究目的、选择研究对象、确定实验设计等。
2.实施生物等效性试验按照研究计划,进行生物等效性试验。
试验过程中需要准确控制试验条件,包括药物给药方式、用药剂量等。
3.数据分析与结果解读对试验数据进行统计分析,并结合实验目的和研究背景进行结果解读。
常用的数据分析方法包括方差分析、t检验等。
四、生物等效性评价研究的问题与挑战1.试验设计的制定生物等效性评价研究中,试验设计的制定是关键环节之一。
合理的试验设计可以减少实验误差,得到可靠的研究结果。
2.不确定性因素的考虑药物制剂中存在许多不确定性因素,如溶解度、稳定性等。
这些因素可能影响药物在体内的生物利用度,从而影响生物等效性评价的结果。
3.伦理和法律问题生物等效性评价研究中,需要严格遵守伦理规范和法律法规。
尤其是对人体试验的研究,需要得到伦理委员会的批准,并保证受试者的权益和安全。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性,平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益,请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间:9:00-18:30)。
生物等效性试验设计李敏国家食品药品监督管理总局药品审评中心主要内容◆概述◆ BE试验设计药代动力学研究设计审评案例分析◆结语生物等效性 (BE)“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后,受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
”-CFDA仿制药为何要做BE? •仿制药:与专利药相比治疗等效,可互相替代•治疗等效的内涵(同FDA):药学等效(PE)生物等效(BE)PEBETEBE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标血液 作用部位 崩解溶解溶出 肠壁疗效制剂 相同剂型活性成分BE研究方法药代动力学研究其它方法(特殊情况)药效动力学研究临床研究体外对照BE统计假说•医学专家认为:制剂间差别若>20%,则存在显著差异•假设: H0:不等效,差别>20%H1:等效,差别<20%,T/R在80~125%之间•双单侧t检验:H01:μT –μR ≤θ1H02:μT-μR≥ θ2H11:μT -μR>θ1 H12:μT-μR < θ2BE统计方法❑平均生物等效性(Interchangeability))均值相近,变异不一定相近–非重复设计❑群体生物等效性(Prescribability)均值相近,且变异相近❑个体生物等效性(Switchability)每一个体均值接近,考虑个体与药品间交互作用-重复设计BE相关的法规&指南体系我国:•化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则(2005)•生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则(2012,征求意见稿)•生物样品定量分析方法验证指导原则(2015,中国药典)•以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则(2016)•仿制药一致性评价:–普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则(2016)–普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则(2016)–人体生物等效性试验豁免指导原则(2016)–……他山之石:EMA关于BE试验的相关指南FDA关于BE试验的相关指南BE的试验设计合理的试验设计合理的试验设计随机分组受试制剂 参比制剂序列1 序列2受试者周期1周期2受试制剂参比制剂 洗脱期筛选周期3受试制剂参比制剂 洗脱期标准2×2交叉设计优势通用且最为广泛接受和推荐的设计方案每例受试者以自身作为对照缺点不适用于半衰期长的药物用于患者时可操作性不强不适用于高变异性药物平行设计特点适用于长半衰期药物每位受试者只服用一种剂型一般每个试验组的受试者人数相同优点临床有时比交叉设计快缺点与交叉设计相比统计功效较低需要更多的受试者数需考虑受试者的基因表型呈现多态性重复设计特点适用于高变异性药物等完全重复的4周期设计、部分重复的三周期设计优点高效、低变异、减少受试者数量每位受试者服用两次参比药物和一/两次受试药物,有利于研究者了解变异的根本原因(源于受试者或制剂)缺点实施难度增加且受试者依从性要求高费时—3~4周期,仅临床部分可能就需要4-6周受试者的选择我国与FDA要求基本一致(涵盖一般人群的特征)•一般应符合以下要求:•年龄:≥18周岁;如主要拟用于老年人,尽可能入>60岁•性别:如用于两种性别,一般应有适当的性别比例•人群:健康受试者,除非可能面临安全性的风险时,建议选目标患者•例数:应具有足够的统计学效力样本量•根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求,采用合适的方法确定样本量•统计学要求:α、power、差别、变异度(个体内/间CV)α:显著性水平,I类错误:假阳性,消费者风险β:II类错误:假阴性,申办者风险Power:把握度,1-β,当实际为H1时,拒绝H0的可能性统计检验获得正确结论的概率差别:T/R的BE测定指标比值•应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出•替补受试者将使统计模型及分析复杂化参比制剂-一致性评价的首要问题•美国FDA:橙皮书,RLD,RS•WHO/PMDA:橙皮书•我国:用于仿制药一致性评价的对照药品,可为原研药品或国际公认的同种药品–国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位–他们通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据参比制剂的选择•RLD:仿制药的仿制对象•RLD: 具有全面安全性和有效性证据,并获批的药物,无论是否撤市•RS(Reference Standard):FDA选定的ANDA申请人在开展体内BE研究中须使用的药品。
•仿制药申请人必须证明其仿制药在活性成分、剂型、给药途径、规格、说明书和使用条件等方面与RLD均相同。
多规格的选择所有规格都需要给药进行BE吗?•一般采用最高规格•低规格在以下条件豁免:高规格BE;处方比例相似;溶出相似(不同pH值)处方比例相似:活性/非活性组分比例相似;高活性药,不同规格制剂重量一致,差异不超过10%;各规格采用相同非活性组分;规格的变更通过改变活性组分用量及1个或多个非活性组分的用量实现给药剂量•推荐剂量:最大规格•特殊情况:较低规格氯氮平(12.5、25、50、100、200 mg)需满足:线性药代、处方比例相似、溶出曲线相似•服用多片的情况:单次给药剂量在说明书范围内、且安全,为提高分析目的•FDA:一般推荐采用市售最高规格,一个单位的给药量(1粒或片)BE要求提升——要求空腹&餐后•推荐同时考察空腹和餐后•速释制剂在以下等情况下可豁免餐后:参比制剂说明书注明“仅空腹服药”(饭前1h或饭后2h服用)癌症患者无法进食高脂餐•缓控释制剂推荐同时考察空腹餐后食物影响机制及效应机制•胃排空•胃pH改变•胆汁分泌•内脏血流增加•相互作用•…BCS I BCS IIBCS III BCSIV高溶解性低溶解性渗透性渗透性F F高低 F F为什么要求”空腹+餐后”•空腹原因:更易探查制剂间差异,将非制剂因素引起的变异最小化•餐后原因:考察最大影响下制剂是否等效•同一制剂,空腹餐后不一定一致非洛地平缓释片:空腹生物等效,餐后Cmax和AUC均高20-30%。
度洛西汀肠速微丸(胶囊):餐后生物等效,空腹后Cmax和AUC均高。
•原研药无食物影响,未必仿制药无食物影响缓控释制剂多次给药要求取消•一般为单次给药单次给药对制剂间差异的探查更敏感•多次给药取消缓控释制剂需进行多次给药BE研究的要求(2005年指南)多次给药仅推荐在给予固定剂量的患者中进行由于安全性/耐受性的原因无法给予健康受试者,仅能给予患者,且患者无法停药多次给药更敏感的特例•奥美拉唑对酸敏感,易降解,故制成肠溶片•仿制药:肠溶衣,触发条件为pH>3与原研药释药机制不同•单次空腹BE通过(空腹ph1.5-2)•多次给药后,胃pH升高,当pH>3时,释放降解采血点设计我国与美国FDA要求基本一致•恰当设定样品采集时间,使其包含吸收、分布、消除相•最少12-18个采样点•覆盖药物/代谢物至少3个消除半衰期•消除相至少采集3-4个样品以准确估算末端斜率•AUC0-t至少覆盖AUC0-∞的80%洗脱期: >7 个半衰期检测对象•一般:推荐仅测定原药•特例:除非原药浓度过低不可准确检测(测代谢物)或代谢物具有显著活性&母药进入体循环前已代谢(原药/代谢物)•原因:与代谢物相比,原药药时曲线对制剂的变化更敏感,而代谢物药时曲线更多反映代谢物形成、分布和消除,难以反映制剂间的细微差异,多数情况下,代谢产物的CI要小于原药•当测定活性代谢物时, 可能需要调整洗脱期和取样时间以获得可靠的代谢物的药代曲线。
内源性物质•内源性物质:如氨基酸、维生素、激素等来源:1)机体产生:多点测定基线值;2)源于食物:严格控制饮食,标准化•要求:估算基线值,有周期特异性的,建议每个周期均采集基线•评价方法:一般需校正,扣给药前基础值获得校正后净浓度。
校正前后数据均应提供并统计分析。
以校正后的PK参数为基础进行BE分析。
具有昼夜节律的内源性药物,如激素等,需考虑采用点对点校正。
•扣基线后血药浓度为负值?两个例子•给药方法:左甲状腺素钠,本底水平高,低剂量变异比高剂量高FDA推荐给药剂量600 μg。
•环境条件标准化:氯化钾缓释胶囊,每个周期包括饮食平衡期(4天)、基线期(2天)及给药期(2 天),整个试验的关键环节是受试者给予标准化饮食,其中钾、钠、热量以及饮水量均控制并可知,保证受试者的环境可控,尽量室内并限制活动,避免过多出汗导致钾流失单次给药评价参数•主要参数–C max–AUC0–t,应明确AUC值计算方法,不推荐房室模型参数–AUC0-•次要参数:–T max:给药后观察到 C max时的时间点•其他信息:–T1/2:血浆(血清、全血)半衰期…•C max、AUC经Log转换后进行ANOV A分析在稳态及尿样评价参数•对于稳态研究–AUC ,Cmax ss•当采用尿样时–累积尿回收(Ae)而非AUC–最大尿排泄率而非Cmax提升BE要求——严格的判定标准•现行标准:AUC0-t、AUC0-∞、C max几何均值比的90% CI在80.00~125.00%之间。
•原标准:C max在70-143%之间,AUC在80~125%之间(2005版BE指南) C max在75-133%之间,AUC在80~125%之间( 2010版药典)•现行标准与国际标准一致FDA:AUC0-t, AUC0-∞, C max: 90% 的CI须在 80.00-125.00%之间EMEA:AUC0-t, C max: 90%CI须在 80.00-125.00%特殊评价指标——截取AUC•我国/FDA/欧盟:对于长半衰期药物采用AUC0-72 h•优点:–t max附近密集采血,提高t max和C max计算的精密度–不需很高的分析灵敏度以描述消除相•原理:口服速释制剂,C-T曲线最重要的部分为至吸收相完成 BE决策过程时,处置相不会反映受试及参比的制剂差异•注意:分布和清除个体内变异较低的药物,可以AUC0-72替代AUC或AUC。
否则,应谨慎特殊评价指标—— pAUC举例:唑吡坦缓释片,催眠药•起效快,半衰期短,约2.4h,作用仅可维持6h•FDA个药指南中,要求评价如下参数:C max、AUC0-1.5h、AUC1.5-t、AUC0-∞•保证入睡、睡眠维持•设计考虑:1.5h前需密集采样, AUC0-1.5h变异较高,可考虑重复设计,参比制剂校正的平均生物等效性方法评价高变异药物•概念:高变异药,个体内变异:C max和/或AUC的CVw大于30%•原因:API、制剂、试验…•特点:安全性、变异度、BCS分类•例子:ACEI类前药、钙通道拮抗剂、他汀类、二磷酸盐(F<1%)•BE试验问题:样本量大、失败率高、更多受试者暴露于不必要的临床试验,成本增加,推高药品价格n=24 模拟即使自身对比也有>50%机会不等效•平均生物等效性: (μT –μR )2 ≤ θA 2ln(0.8) ≤ μT –μR ≤ ln(1.25)•RSABE: (μT –μR )2σ2WR≤ θsσ2WR 为参比制剂的群体个体内方差; θs =( ln 1.252σ2W0)[ln(0.8) σWR σW0 ] ≤ μT –μR ≤ [ln(1.25) σWR σW0]σW0=0.25 , S W R =0.294,s 2=ln (CV 2+1)是否采用RSABE 的前提:S W R 是否≥ 0.294统计原理监管要求•EMA:C max最大可放宽至69.84-143.19%;AUC不可调整•GMR应在80.00-125.00%之间•设计:部分重复(三交叉, RTR、TRR或RRT)完全重复(四交叉,TRTR或RTRT)不少于24例•须证明C max的个体内变异>30%,且非异常值造成两个例子参数T/R 90% CI S2W R S W R标准采用方法结果AUC0–t 1.17 93.91~132.91 0.5723 0.7565 -0.2893 RSABE通过AUC0-∞ 1.11 94.64~124.91 0.3452 0.5875 -0.1767 RSABE通过C max 1.19 100.47~133.26 0.3768 0.6138 -0.1684 RSABE通过AUC0–t0.99 89.82~109.53 0.07425 0.2725 -0.03914 未校正通过AUC0-∞ 1.02 92.57~111.77 0.06561 0.2561 -0.03126 未校正通过C max0.98 85.70~110.54 0.1069 0.3270 -0.05294 RSABE通过关注特殊问题的处理•C max出现在首个样品•给药前血药浓度不为0(>5%Cmax)•试验过程中出现呕吐(2xTmax)•缓释制剂,在说明书服药间隔内呕吐•脱落数据的处理•分组试验•……应在方案中规定,并按照方案执行其他评价方法其他评价方法适用条件血浆和(或)尿液中的药物和(或)代谢物浓度太低以至于无法测定药物和(或)代谢物浓度并不能用现有分析方法可靠测量测量的药物浓度并不代表一个具体药品的有效性和安全性的指标(如局部吸收,局部起效)体外BE•溶出方法药效动力学研究•药效指标的△Cmax、△AUEC临床比较研究•临床终点审评案例分析采血点设计不当品种描述:缓释制剂,参比制剂与受试制剂Tmax相差很大,采血点设定按照文献中参比制剂的参数进行设定,5.5h vs.12h审评意见:(1)采血时间点设置不合理。