抗恶性肿瘤药培训课件
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【临床应用】对儿童急性淋巴性白血病疗效好，因起 效慢，多作维持药用。大剂量用于治疗绒毛上皮癌 有一定疗效。
【不良反应】常见骨髓抑制和消化道粘膜损害；少数 病人可出现黄疸和肝功能损害。
抗恶性肿瘤药
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4、核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU）
【药理作用】能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变 为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性 地杀伤S期细胞。
抗恶性肿瘤药
第一节 抗肿瘤药物的药理学基础
一、抗恶性肿瘤药的分类 ㈠根据药物化学结构和来源 ㈡根据抗肿瘤作用的生化机制 ㈢根据药物作用的周期或时相特异性
抗恶性肿瘤药
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二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制
㈠抗肿瘤作用的细胞生物学机制
细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止， 称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以下 四期：
【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱 氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸 苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体 内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质 合成，故对其他各期细胞也有作用。
【体内过程】口服吸收不规则，常静脉给药。分布于全身体液， 肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活， 变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。
1、烷化剂（alkylating agents）
是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有 活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质 中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用， 常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使 DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱 酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重 者可致细胞死亡。
合成前期（G1期） DNA合成期（S期）
有丝分裂前期（G2期） 分裂期（M期）
根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性， 可将抗恶性肿瘤药分为二类：
抗恶性肿瘤药
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1、细胞周期非特异性药物(CCNSA)
➢能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药 物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制和转录的药物（烷 化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）。 ➢对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞； ➢剂量反应接近直线，杀伤力随剂量的增加而成倍地增加。
2、直接影响DNA结构与功能 如烷化剂、顺铂、丝裂霉素、博莱霉素、喜树碱、鬼臼毒素等
3、干扰转录过程和阻止RNA合成 如放线菌素D、多柔比星等
4、干扰蛋白质合成与功能 ①微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类。 ②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉生物碱类。 ③影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。
5、影响激素平衡 如糖皮质激素、雄激素 、雌激素或其拮抗药
【药理作用】在体内经脱氧胞苷激酶催化成二 或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性 而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复 制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感。
【临床应用】治疗成人急性粒细胞性白血病和 单核细胞白血病。
【不良反应】骨髓抑制和胃肠道反应。对肝功 能有一定影响。
抗恶性肿瘤药
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二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物
2、细胞周期特异性药物(CCSA)
➢仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物， 如作用于S期的抗代谢药物，作用于M期的长春碱类药物。 ➢对肿瘤细胞的作用较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用； ➢剂量反应曲线呈渐进线，达到一定剂量时效应不再增加。
㈡抗肿瘤作用的生化机制
①二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤。 ②胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶。 1、干扰核酸生物合成 ③嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤。 ④核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。 ⑤DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷。
三、耐药性机制
天然耐药性 获得耐药性
多药耐药性 （MDR）
药物外排泵P-糖蛋白（P-gp） 谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶 蛋白激酶C（PKC） 拓扑异构酶Ⅱ
是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、 作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。
基因突变 肿瘤细胞分裂次数越多，耐药瘤株出现的机会越大
【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于 急性变者。对黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后 可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提 高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
【不良反应】主要为骨髓抑制。也有消化道反应。肾 功能不良者慎用。可致畸胎，孕妇忌用。
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5、DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（AraC）
①肿瘤细胞内活性药物减少 （摄取减少、活性降低、灭活增加、外排增加）
生化机制 ②药物作用的受体或靶酶改变
③肿瘤细胞利用更多的替代代谢途径 ④肿瘤细胞的DNA修复增加
第二节 常用的抗恶性肿瘤药 物
一、影响核酸生物合成的药物
又称抗代谢药，化学结构与核酸代谢必 需物质叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似， 从而干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分 裂繁殖。它们主要作用于S期细胞，属细 胞周期特异性药物。
【临床应用】对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫 颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
【不良反应】骨髓抑制和消化道毒性较大，重者血性腹泻而死； 可引起脱发、皮肤色素沉着；偶见肝、肾功能损害。
抗恶性肿瘤药
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3、嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（6-MP）
【药理作用和耐药性】在体内先经酶催化变成硫代肌 苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，阻碍核 酸合成，对S期细胞及其它期细胞有效。肿瘤细胞对 6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转 变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。
抗恶性肿瘤药
7来自百度文库
1、二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）
【药理作用】对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使 脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成；也可阻止 嘌呤核苷酸的合成，故能干扰RNA和蛋白质的合成。
【临床应用】主要用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。
【不良反应】
可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血 甚至死亡；骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下 降；长期大剂量用药可致肝、肾损害；妊娠早期应用可致畸 胎、死胎。
为减轻其骨髓毒性，可先用大剂量MTX，以后再用甲酰四氢 叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。
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2、胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 （5-FU）
【不良反应】常见骨髓抑制和消化道粘膜损害；少数 病人可出现黄疸和肝功能损害。
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4、核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU）
【药理作用】能抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变 为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA的合成。它能选择性 地杀伤S期细胞。
抗恶性肿瘤药
第一节 抗肿瘤药物的药理学基础
一、抗恶性肿瘤药的分类 ㈠根据药物化学结构和来源 ㈡根据抗肿瘤作用的生化机制 ㈢根据药物作用的周期或时相特异性
抗恶性肿瘤药
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二、抗恶性肿瘤药的药理作用机制
㈠抗肿瘤作用的细胞生物学机制
细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成时止， 称为一个细胞增殖周期。细胞周期可分为以下 四期：
【药理作用】在细胞内转变为5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸而抑制脱 氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸 苷酸（dTMP），从而影响DNA的合成。此外，5-FU在体 内转化为5-氟尿嘧啶核苷后，也能掺入RNA 中干扰蛋白质 合成，故对其他各期细胞也有作用。
【体内过程】口服吸收不规则，常静脉给药。分布于全身体液， 肿瘤组织中的浓度较高，易进入脑脊液内。由肝代谢灭活， 变为CO2和尿素分别由肺和尿排出。
1、烷化剂（alkylating agents）
是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有 活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质 中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用， 常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使 DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱 酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重 者可致细胞死亡。
合成前期（G1期） DNA合成期（S期）
有丝分裂前期（G2期） 分裂期（M期）
根据增殖细胞周期中各期细胞对药物的敏感性， 可将抗恶性肿瘤药分为二类：
抗恶性肿瘤药
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1、细胞周期非特异性药物(CCNSA)
➢能杀灭处于增殖周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药 物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制和转录的药物（烷 化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）。 ➢对恶性肿瘤细胞的作用较强，能迅速杀死肿瘤细胞； ➢剂量反应接近直线，杀伤力随剂量的增加而成倍地增加。
2、直接影响DNA结构与功能 如烷化剂、顺铂、丝裂霉素、博莱霉素、喜树碱、鬼臼毒素等
3、干扰转录过程和阻止RNA合成 如放线菌素D、多柔比星等
4、干扰蛋白质合成与功能 ①微管蛋白活性抑制剂如长春碱类和紫杉醇类。 ②干扰核蛋白体功能的药物如三尖杉生物碱类。 ③影响氨基酸供应的药物如L-门冬酰胺酶。
5、影响激素平衡 如糖皮质激素、雄激素 、雌激素或其拮抗药
【药理作用】在体内经脱氧胞苷激酶催化成二 或三磷酸胞苷，进而抑制DNA多聚酶的活性 而影响DNA合成；也可掺入DNA中干扰其复 制，使细胞死亡。S期细胞对之最敏感。
【临床应用】治疗成人急性粒细胞性白血病和 单核细胞白血病。
【不良反应】骨髓抑制和胃肠道反应。对肝功 能有一定影响。
抗恶性肿瘤药
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二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物
2、细胞周期特异性药物(CCSA)
➢仅对增殖周期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物， 如作用于S期的抗代谢药物，作用于M期的长春碱类药物。 ➢对肿瘤细胞的作用较弱，需要一定时间才能发挥杀伤作用； ➢剂量反应曲线呈渐进线，达到一定剂量时效应不再增加。
㈡抗肿瘤作用的生化机制
①二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤。 ②胸苷酸合成酶抑制剂如氟尿嘧啶。 1、干扰核酸生物合成 ③嘌呤核苷酸互变抑制剂如巯嘌呤。 ④核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。 ⑤DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷。
三、耐药性机制
天然耐药性 获得耐药性
多药耐药性 （MDR）
药物外排泵P-糖蛋白（P-gp） 谷胱甘肽及谷胱甘肽-S-转移酶 蛋白激酶C（PKC） 拓扑异构酶Ⅱ
是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿瘤药后，产生了对多种结构不同、 作用机制各异的其它抗恶性肿瘤药的耐药性。
基因突变 肿瘤细胞分裂次数越多，耐药瘤株出现的机会越大
【临床应用】对慢性粒细胞白血病有确效，也可用于 急性变者。对黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后 可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提 高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。
【不良反应】主要为骨髓抑制。也有消化道反应。肾 功能不良者慎用。可致畸胎，孕妇忌用。
抗恶性肿瘤药
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5、DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（AraC）
①肿瘤细胞内活性药物减少 （摄取减少、活性降低、灭活增加、外排增加）
生化机制 ②药物作用的受体或靶酶改变
③肿瘤细胞利用更多的替代代谢途径 ④肿瘤细胞的DNA修复增加
第二节 常用的抗恶性肿瘤药 物
一、影响核酸生物合成的药物
又称抗代谢药，化学结构与核酸代谢必 需物质叶酸、嘌呤碱、嘧啶碱等相似， 从而干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分 裂繁殖。它们主要作用于S期细胞，属细 胞周期特异性药物。
【临床应用】对消化道癌症和乳腺癌疗效较好；对卵巢癌、宫 颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。
【不良反应】骨髓抑制和消化道毒性较大，重者血性腹泻而死； 可引起脱发、皮肤色素沉着；偶见肝、肾功能损害。
抗恶性肿瘤药
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3、嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（6-MP）
【药理作用和耐药性】在体内先经酶催化变成硫代肌 苷酸，阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，阻碍核 酸合成，对S期细胞及其它期细胞有效。肿瘤细胞对 6-MP可产生耐药性，因耐药性细胞中6-MP不易转 变成硫代肌苷酸或产生后迅速降解之故。
抗恶性肿瘤药
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1、二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）
【药理作用】对二氢叶酸还原酶有强大而持久的抑制作用，使 脱氧胸苷酸（dTMP）合成受阻，影响DNA合成；也可阻止 嘌呤核苷酸的合成，故能干扰RNA和蛋白质的合成。
【临床应用】主要用于治疗儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌。
【不良反应】
可致口腔及胃肠道粘膜损害，如口腔炎、胃炎、腹泻、便血 甚至死亡；骨髓抑制可致白细胞、血小板减少以至全血象下 降；长期大剂量用药可致肝、肾损害；妊娠早期应用可致畸 胎、死胎。
为减轻其骨髓毒性，可先用大剂量MTX，以后再用甲酰四氢 叶酸钙作为救援剂，以保护骨髓正常细胞。
抗恶性肿瘤药
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2、胸苷酸合成酶抑制药 氟尿嘧啶 （5-FU）