新药中的杂质
新药制剂中的杂质Q3B
人用药品注册技术要求国际协调会ICH三方协调指导原则新药制剂中的杂质Q3B(R2)ICH第四阶段版本2006年6月2日按照ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家组制定，并已经各药品管理部门协商进入第四阶段，推荐给欧盟、日本和美国的药品管理机构采纳。
文件起草过程新药制剂中的杂质ICH三方协调指导原则2003年2月5日在ICH指导委员会会议上进入ICH进程第四阶段，并推荐给ICH三方管理部门采纳。
2006年6月6日对附件2作了修订。
目录1.介绍 (1)1.1 本指导原则的目的 (1)1.2 背景 (1)1.3 本指导原则的适用范围 (1)2.降解产物报告和控制的合理性 (1)3.分析方法 (2)4.各批次产品降解产物报告的内容要求 (2)5.质量标准中的降解产物检查项目 (3)6.降解产物的界定 (4)7.术语 (6)附件1：新制剂中的降解产物限度 (7)附件2：在申报资料中如何根据鉴定或界定限度的要求报告杂质的检测结果示例 (9)附件3：降解产物鉴定和界定的决策树 (11)新药制剂中的杂质1.介绍1.1本指导原则的目的本文件为新药制剂在申报资料中，对杂质研究的内容和限度确定提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。
1.2背景本指导原则为ICH Q3A（R）“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视作基本准则；如必要，也应遵循ICH Q3C“残留溶剂”指导原则。
1.3本指导原则的适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋形剂和/或包装容器的反应产物（本原则统一称作“降解产物”）。
一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物（见ICH Q6A“质量标准”指导原则）。
本原则不包括从新药制剂的赋形剂或从包装容器渗出产生的杂质，也不适用于临床研究开发阶段的新药制剂。
以下制剂不在本原则指导范围内：生物及生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。
质量标准——药品杂质分析指导原则
本附录为药品质量标准中化学合成或半合成的有机原料药及其制剂杂质分析的指导原则，供药品研究、⽣产、质量标准起草和修订参考。
任何影响药品纯度的物质均称为杂质。
药品质量标准中的杂质系指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定⼯艺和规定原辅料⽣产的药品中，由其⽣产⼯艺或原辅料带⼊的杂质，或经稳定性试验确证的在贮存过程中产⽣的降解产物。
药品质量标准中的杂质不包括变更⽣产⼯艺或变更原辅料⽽产⽣的新的杂质，也不包括掺⼊或污染的外来物质。
药品⽣产企业变更⽣产⼯艺或原辅料，并因由此带进新的杂质对原质量标准的修订，均应依法向有关药品监督管理部门申报批准。
药品中不得掺⼊或污染药品或其组分以外的外来物质。
对于假劣药品，必要时应根据各具体情况，采⽤⾮法定分析⽅法予以检测。
1．杂质的分类及其在药品质量标准中的项⽬名称 按化学类别和特性，杂质可分为：有机杂质、⽆机杂质、有机挥发性杂质。
按其来源，杂质可分为：有关物质（包括化学反应的前体、中间体、副产物和降解产物等）、其他杂质和外来物质等。
按结构关系，杂质⼜可分为：其他甾体、其他⽣物碱、⼏何异构体、光学异构体和聚合物等。
按其毒性，杂质⼜可分为毒性杂质和普通杂质等。
普通杂质即为在存在量下⽆显著不良⽣物作⽤的杂质，⽽毒性杂质为具强烈不良⽣物作⽤的杂质。
由于杂质的分类⽅法甚多，所以，药品质量标准中检查项下杂质的项⽬名称，应根据国家药典会编写的《国家药品标准⼯作⼿册》的要求进⾏规范。
如有机杂质的项⽬名称可参考下列原则选⽤。
（1）检查对象明确为某⼀物质时，就以该杂质的化学名作为项⽬名称，如磷酸可待因中的“吗啡”，氯贝丁酯中的“对氯酚”，盐酸苯海索中的“哌啶苯丙酮”，盐酸林可霉素中的“林可霉素B”以及胰蛋⽩酶中的“糜蛋⽩酶”等。
如果该杂质的化学名太长，⼜⽆通⽤的简称，可参考螺内酯项下的“巯基化合物”、肾上腺素中的“酮体”、盐酸地芬尼多中的“烯化合物”等，选⽤相宜的项⽬名称。
新药临床各个阶段杂质的控制策略
新药临床各个阶段杂质的控制策略在药物开发过程中，新药的杂质控制策略对于确保药物的安全性和有效性至关重要。
下面我们将探讨在新药临床各个阶段中，如何控制杂质的方法。
1. 原料药质量控制在临床试验初期，需要对原料药进行全面的杂质分析，建立杂质控制策略。
此阶段，需要特别关注原料药的稳定性、纯度和杂质谱。
采用合适的分析方法，如高效液相色谱法、气相色谱法、质谱法等，进行定性定量分析，以确保原料药的纯度和杂质含量符合要求。
2. 合成过程控制在合成过程中，需要严格控制反应条件，如温度、压力、时间等，以及原料药的品质和投料比。
同时，需要不断对中间体和半成品进行质量检测，以防止杂质生成。
通过优化合成工艺，可以提高产品的纯度和收率，降低杂质的产生。
3. 制剂过程控制制剂过程中，应选择合适的辅料和制药设备，确保制剂的稳定性和纯度。
在制备过程中，需对每一环节进行严格的质量控制，如配制、过滤、灌装、包装等。
同时，需要定期对生产线进行清洁和维护，以防止污染和交叉污染。
4. 临床试验样品检测在临床试验阶段，需要对试验样品进行全面的杂质检测和分析。
此时，除了对原料药和制剂的常规杂质进行分析外，还需对临床试验过程中产生的杂质进行深入的研究和分析。
通过收集和分析临床试验数据，进一步优化药物质量和杂质控制策略。
5. 上市后监督在新药上市后，需要对药品的质量进行持续的监督和管理。
此时，除了对药品进行定期的质量检测外，还需对药品生产过程中的关键控制点进行监控。
同时，需要关注药品在储存和使用过程中可能产生的杂质和降解产物，以确保药品的安全性和有效性。
总结：在新药临床各个阶段中，杂质控制策略的制定和实施是非常重要的。
通过对原料药、合成过程、制剂过程、临床试验样品以及上市后药品的全面监控和管理，可以有效地控制杂质的产生和存在，确保新药的安全性和有效性。
同时，持续优化和完善杂质控制策略，可以提高药品的质量和生产效率，保障公众的健康和安全。
ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3A 新原料药中的杂质
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3A 新原料药中的杂质新原料药中的杂质ICH三方协调指导原则在2002年2月76日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。
目录1介绍2杂质的分类3杂质报告和控制的说明3.1有机杂质3.2无机杂质3.3溶剂4分析方法5各批次产品杂质含量的报告6规范中所列的杂质检查项目7杂质的界定8术语附件1：阈值附件2：申报表中鉴定或界定的报告杂质结果表附件3：鉴定和界定判断图新原料药中的杂质1介绍本文件旨在为那些尚未在任何地区或成员国注册的化学合成的新原料药在注册时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。
本指导原则不适用于临床研究期间所用的新原料药。
本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
新原料药中的杂质应分两个方面阐述：✧化学方面：包括对杂质的分类和鉴定、报告生成（report generation）、规范中杂质的检查项目以及对分析方法的简要讨论。
✧安全性方面：对用于安全性研究和临床研究的新原料药批次中不存在或含量很低的那些杂质的界定的指南。
2杂质的分类杂质可分为下列类型：✧有机杂质（与工艺和药物有关的）✧无机杂质✧溶剂有机杂质可能会在新原料药的生产过程和/或储存期间有所增加。
这些杂质可能是已鉴定的或者是未鉴定的、挥发性的或者非挥发性的。
包括：✧起始物✧副产物✧中间体✧降解产物✧试剂、配位体、催化剂无机杂质可能来源于生产过程，它们通常是已知的和已鉴定的，包括：✧试剂、配位体、催化剂✧重金属或其他残留金属✧无机盐✧其他物质溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于他们一般具有已知毒性，故较易选择控制方法（见ICH指导原则Q3C残留溶剂项下）。
不包括在本文件中的杂质为：（1）外源性污染物；不应该存在于新原料药中，可以用GMP 来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。
ICH指导原则-Q3A(R2)-新原料药中的杂质-中文版
人用药品注册技术要求国际协调会
ICH 协调的三方指导原则 新原料药中的杂质 Q3A(R2)
现行第四版本 2006 年 10 月 25 日发布
根据ICH进程，本指导文件由相应的ICH专家工作组提出，并提交给管理当局征询过意见。 在ICH进程第四阶段，最后的草案推荐给欧盟、日本和美国当局采纳。
1999 年 10 月7日
指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给 ICH 三方的法规机构采 2002 年 2
纳。
月6日
新编码 2005 年 11 月
Q3A
Q3A
Q3A(R1) Q3A(R1)
Q3A(R2)
现行第四版本
指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给 ICH 三方的法规机构采 2006 年 10
纳。
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Impurities In New Drug Substances 新原料药中的杂质 无机盐 其他物质（例如：过滤介质、活性炭等）
溶剂是在新原料药合成过程中用于制备溶液或混悬液的有机或无机液体，由于它们 一般具有已知毒性，故容易选择控制方法（见 ICH 指导原则 Q3C 残留溶剂项下）。
有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能 是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：
副产物 中间体 降解产物 试剂、配位体、催化剂
无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：
试剂、配位体、催化剂 重金属或其他残留金属
.
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Impurities In New Drug Substances 新原料药中的杂质
ICH 药品注册的国际技术要求(中文版) Q3B 新药制剂中的杂质
ICH 药品注册的国际技术要求（中文版） Q3B 新药制剂中的杂质新药制剂中的杂质ICH三方协调指导原则在2002年2月5日ICH指导委员会上进入ICH进程的第四阶段，被推荐给三方管理当局采纳。
目录1介绍1.1本指导原则的目的1.2背景1.3本指导原则的适用范围2报告的说明和讲解产物的控制3分析方法4各批次产品降解产物含量的报告5规范中所列的降解产物检查项目6降解产物的界定7术语附件1：新药制剂中降解产物的阈值附件2：申报中对降解产物进行鉴定和界定报告的实例附件3：降解产物鉴定和界定判断图新药制剂中的杂质1介绍1.1本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册申请中，对其杂质含量和界定提供指导，制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。
1.2背景本指导原则为ICHQ3A（R）“新原料药中的杂质”指导原则的附件，“新原料药中的杂质”应被视为基本准则；如必要，也应遵循ICHQ3C “残留溶剂”指导原则。
1.3本指导原则的适用范围本原则仅阐述新药制剂中原料药的降解产物或原料药与赋型剂和/或包装容器的反应产物（本原则统一称为“降解产物”）。
一般情况下，存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控，除非它们也属于降解产物（见ICHQ6A “规范”指导原则）本原则不包括从新药制剂的赋型剂或从包装容器渗出产生的杂质，也不包括用于临床研究开发阶段的新药制剂。
以下制剂不在本原则指导范围内：生物与生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成品、草药和来源于动植物的粗制品。
另外也不包括：（1）外源性污染物，不应该存在于新药制剂中，可以用GMP来控制的；（2）多晶型；（3）对映体杂质。
2报告的说明和降解产物控制申报者应对新药制剂的生产和/或稳定性考察中所发现的降解产物进行综述。
该综述应包括对制剂中可能的降解途径和因赋型剂和（或）包装容器反应所产生杂质的科学评价。
另外，申报者还要对新药制剂降解产物检测的所有实验室研究工作进行总结，也包括研制过程中生产的批次和拟上市生产批次的试验结果。
药物研发与生产中存在的基因毒性杂质种类有哪些
药物研发与⽣产中存在的基因毒性杂质种类有哪些基因毒性杂质来源于原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物，也可能是由药物在合成、储存或者制剂过程中的降解产⽣的。
如果药物中的基因毒性杂质分析⽅法及控制不当，可能会导致临床隐患，同时也会影响新药上市的时间。
因为体内基因毒性杂质对DNA具有潜在的破坏性，这种破坏可能会导致肿瘤的产⽣。
当基因毒性化合物，如环氧化物或芳⾹胺作为反应物和试剂参与反应制备原料药时，极有可能给最终的活性药物成分(API)带来基因毒性杂质污染，因此对基因毒性杂质的严格检测、控制和预防在⼯艺化学过程中是必须的。
在药物研发与⽣产中，常见的基因毒性杂质种类有烷基卤化物、磺酸酯、肼类化合物、环氧化合物、四甲基哌啶氧化物、酰卤类化合物、芳⾹胺、硼酸、和⼄酰胺等。
⼼邀⽣物的分析化学和纯化分离团队为客户提供⾼质量的分析和纯化分离服务, 如利⽤HPLC等各种技术分离监管起始原料、中间体、API和药物产品中的杂质。
1、烷基卤化物烷基卤化物也叫做卤代烷烃，是⼀类含有⼀个或者多个卤原⼦的化合物，根据所含卤原⼦的种类，可以分为氟化烷、氯代烷和碘代烷。
卤代烷烃的反应活性很强，能直接与⽣物⼤分⼦如DNAs、RNAs和蛋⽩质发⽣烷化基反应，可能会导致DNA突变。
卤代烷烃在药物合成中⼤量使⽤，结构种类繁多，是基因毒性杂质中最多见的⼀类。
常见的卤代烷烃杂质分析⽅法有⽓相⾊谱法（GC）、HS-GC-ECD法、⽓质联⽤技术（GC-MS）、固相微萃取技术等。
2、磺酸酯磺酸酯根据取代基的不同可以分为烷基磺酸酯和芳基磺酸酯。
与卤代烷烃类似，磺酸酯也是直接与⽣物⼤分⼦如DNAs、RNAs和蛋⽩质发⽣烷化基反应，可能会导致DNA突变。
对于此类基因毒性杂质分析除了需要克服灵敏度、选择性以及样品基质⼲扰等挑战外，磺酸酯的⾼反应活性也为分析⽅法的开发带来了难度。
如采⽤GC法测定挥发性烷基磺酸酯时，磺酸酯会在进样⼝⾼温分解或者样品中的磺酸与醇类溶剂瞬间反应⽣成磺酸酯。
药品杂质解决方案
药品杂质解决方案
《药品杂质解决方案》
药品杂质是指不应存在于药品中的物质，它可能是在生产过程中引入的，也可能是由于贮存、分装或运输时产生的。
这些杂质可能对药品的稳定性和安全性产生影响，因此解决药品杂质问题是制药行业中的一项重要任务。
针对药品杂质问题，制药企业通常采取一系列解决方案。
首先，企业应加强对原材料的质量控制，选择质量稳定、纯度高的原材料，并严格控制原材料的采购、存储和使用。
其次，在生产过程中，企业应严格执行GMP标准，确保生产设备和生产环
境的清洁和卫生，并加强对生产过程的监控和控制，避免杂质的产生和传播。
此外，企业应建立完善的质量管理体系，包括对生产过程和成品药品的检验、测试和验证，确保产品符合质量标准。
除了在生产过程中加强质量控制外，企业还可以采取一些物理或化学方法，如过滤、结晶、萃取、析出等，去除药品中的杂质。
此外，企业还可以对药品进行加工改性，提高产品的稳定性和纯度，减少杂质的产生和残留。
在解决药品杂质问题的同时，制药企业还应关注环境保护和安全生产，采取相应的措施，避免药品生产过程中产生或排放有害杂质，确保药品的质量和安全。
综上所述，解决药品杂质问题是制药企业的一项重要任务，需
要企业加强质量管理、加强生产过程控制、采取物理、化学方法和加工改性等措施，以确保药品的质量和安全。
同时，企业还应关注环境保护和安全生产，实现可持续发展。
药物中的杂质分析-杂质的来源和分类
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 药物中的杂质分析-杂质的来源和分类药物中的杂质分析- - 杂质的来源和分类为了保证 APIs 及制剂的质量，必须在工艺开发、优化和工艺转化中必须仔细监控杂质。
法规和国际指导原则更加关注原料药中杂质的分离、鉴定和控制。
在本文的第一节，作者以具体实例列举了不同类型杂质和不同来源杂质的情况。
Definitionand sources of impurities 杂质的定义和来源不纯物可定义为目标成分与外来物的混合物或本身劣质的物质。
往往是最终的制备工艺对原料药的成本具有重大影响。
产量、物理特性、化学纯度是 API 生产、制剂处方、制剂生产中需要重点考虑的地方。
作为新药申请的一部分，申请人必须向 FDA 提交原料药和制剂的生产和过程控制。
如果生产批次不符合纯度和杂质质量标准要求，制造商必须进行返工，这不但会消耗原料药和其他资源，还会耽误其他批次原料药的生产，代价很高。
杂质的来源和类型可以通过原料药的生产工艺流程图来进行分析。
杂质的形成与生产工艺的每个阶段相互关联，如图 1 所示。
简而言之，任何影响原料药或成品纯度的物质都被可认为是杂质。
1/ 11杂质有各种来源，通常包括：起始原料（S）、中间体，倒数第二步中间体、副产物、转化产品、相互作用产物，有关物质、降解产物和互变异构体。
Startingmaterial(s) 起始物料图图 1 1 ：s APIs 和成品杂质形成路径的示意图监管机构一直期望对用于生产 APIs 的起始物料中的杂质进行控制(1)。
API的起始物料可以是原料、中间体、或用于生产 API 及作为 API 重要结构部分的 API。
API的起始物料通常有确定的化学性质和结构(2)。
药物中杂质的基本原理
药物中杂质的基本原理
药物中杂质的基本原理是指在药物制备过程中，由于原材料、工艺条件或环境等因素的影响，可能会引入一些与所需药物成分无关的物质。
这些杂质可能是化学物质、微生物、残留溶剂或其他不应存在于药物中的物质。
药物中杂质的存在可能会对药物的质量、效力和安全性产生不良影响，因此对药物中杂质的控制非常重要。
以下是几种常见的药物中杂质及其形成原理：
1. 有机杂质：有机杂质指的是在药物中存在的非药物有机化合物，例如杂质成分、反应副产物或降解产物等。
这些有机杂质可能是由于原材料的污染、不完全反应、氧化、热解等原因产生的。
控制有机杂质的形成可以通过优化合成工艺、选择纯净的原材料和适当的存储条件等方式来实现。
2. 无机杂质：无机杂质是指在药物中存在的非药物无机物质，如重金属、无机盐等。
这些无机杂质可能来源于原材料的污染、催化剂的残留、水源的质量等。
控制无机杂质的形成可以通过选择纯净的原材料、合适的生产设备和工艺以及进行严格的无菌水处理等方法来实现。
3. 微生物杂质：微生物杂质是指在药物中存在的与微生物相关的物质，如细菌、真菌、病毒等。
微生物杂质的存在可能会导致药物的变质、降解，甚至引发感染。
控制微生物杂质的形成可以通过选择密封、无菌的生产环境和设备，严格执行GMP
规范，对原材料和成品进行微生物检测和控制等方式来实现。
综上所述，药物中杂质的形成原理复杂多样，但可以通过优化合成工艺、选择纯净的原材料、合适的环境条件以及进行严格的质量控制来降低杂质含量，确保药物的质量和安全性。
8.第八章 药物的杂质检查
（三） 按杂质是否有害分类：普通杂质和有害杂质 1.普通杂质：氯化物、硫酸盐等 一般无害，含量多少可以反映出纯度的水平。 2.有害杂质：重金属、砷盐、氰化物等 对人体有毒害，在质量标准中要严格控制，以保 证用药安全。
杂质的限量检查： 1）药物的纯度：指药物的纯净程度。反应药物质量 的优劣。 杂质是影响药物纯度的主要因素。 因此，杂质检查是控制药物纯度的一个重要方 面，杂质检查也称纯度检查。
7、炽灼残渣
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是检查有机药物中混入的各种无机杂质（如金属的氧化物或盐）。 有机药物或挥发性的无机药物经 H2SO4处理，于高温 700～800℃ 炽灼至恒重，根据遗留残渣的量和供试品的量，计算炽灼残渣的 百分率。
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当炽灼残渣用于重金属检查时，温度应控制在 500～600℃。
8.易炭化物检查法
2）Ag-DDC法： 首先看一下 Ag-DDC 代表什么：（ Silver dithyl dithioCarbamate Ag-DDC）
原理：第一步同古蔡氏法生成AsH3↑ 第二步将生成的AsH3经导管导入盛有Ag-DDC吡啶溶 液中，与之作用使Ag-DDC中银还原为红色胶态银溶液， 同法处理标准砷溶液后比较（目视或于510nm处测定吸 收度)
3）方法 (1)在弱酸性下（pH3.5醋酸盐缓冲液），以硫代乙酰胺为显色剂 (2)在碱性下（若药物在酸性下不溶解），以Na2S为显色剂。 4）讨论 （1）硫代乙酰胺试剂：Ch.P90版以前用H2S显色剂，缺点是有恶臭和 毒性，污染环境，且不稳定（空气中易析出），浓度不易控制 （H2S↑）。用硫代乙酰胺替代H2S,该试剂在弱酸性下转换为H2S。 所以与H2S显色剂具有相同作用和效果，无恶臭、浓度易控制
第八章 药物的杂质检查
沈阳药科大学药学院 赵春杰
新药制剂杂质指导原则
ICH Q3B(R2)新药制剂中的杂质（降解产物）指导原则[德斯特cGMP咨询整理]杂质术语降解产物（Degradation Product）：是指新药制剂在生产和贮藏过程中，因如光照、温度、pH、水或与赋形剂和/或包装系统互相反应而导致原料药发生化学变化而产生的杂质。
降解概况（Degradation Profile）：对新原料药或制剂中被检测到的降解产物的的数量及含量。
鉴定限度（Identification Threshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需鉴定其结构。
已鉴定的降解产物（Identified Degradation Product）：化学结构已明确的降解产物。
杂质（Impurity）：新药制剂中除了原料药或赋形剂以外的任何其他成分。
杂质概况（Impurity Profile）：对存在于药物制剂中的所有已鉴定和未鉴定的杂质的数量与含量。
界定（Qualification）：是获得和评价某些数据的过程，这些数据可用于确保单个杂质或在特定的含量下的一系列杂质的生物安全性。
界定限度（Qualification Threshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需界定其安全性。
报告限度（Reporting Threshold）：为一限度，高于此限度的降解产物需报告其含量。
特定的降解产物（Specified Degradation Product）：已被列入新药制剂质量标准中并规定了认可标准的降解产物。
一个特定的降解产物可以是结构已经鉴定或未鉴定的。
未鉴定的降解产物（Unidentified Degradation Product）：未确证其结构，仅通过定性分析手段（如色谱保留时间等）来定义的降解产物。
非特定的降解产物（Unspecified Degradation Product）：新药制剂质量标准中，其限度在总的认可标准中控制而不单独控制的降解产物。
附件1：新药制剂中降解产物的限度附件2：降解产物鉴定和界定决策树【德斯特cGMP整理提供】。
新药临床各个阶段杂质的控制策略
新药临床各个阶段杂质的控制策略1. 引言新药开发是一个复杂且需要严格控制的过程，其中临床试验阶段尤为关键。
在新药临床试验中，杂质的控制策略对确保药物的安全性和有效性至关重要。
本文将从不同阶段的临床试验出发，探讨新药研发过程中杂质的控制策略。
2. 临床前期在新药的临床前期研究中，杂质的控制主要集中在药物的纯度和稳定性。
药物的纯度要求极高，需要通过化学和物理方法进行分离和纯化，确保纯净的药物成分。
药物的稳定性也是临床前期研究的重点，需要在不同温度和湿度条件下对药物进行稳定性测试，以确定最佳的储存条件和有效期限。
3. 临床阶段在新药临床试验阶段，杂质的控制涉及到药物的制备、储存、运输和使用等多个环节。
在药物制备过程中，需要严格控制杂质的引入，采用纯净的原料和严格的生产工艺，以避免杂质对药物安全性和有效性的影响。
药物在储存和运输过程中也需要避免受到外界杂质的污染，确保药物的纯度和稳定性。
在临床试验中，对药物使用的限制和监管也是杂质控制的重要方面，需要确保患者使用的药物符合纯度和稳定性的要求。
4. 临床后期在新药上市后的临床应用阶段，杂质的控制依然十分重要。
药物进入市场后面临着更加复杂和多样化的使用环境，因此需要加强对药物的监测和控制，确保药物的质量和安全性。
针对不同患者群体的特殊情况，也需要制定相应的杂质控制策略，确保药物在不同情况下的安全有效使用。
总结新药临床各个阶段杂质的控制策略是保证药物安全性和有效性的重要保障。
通过临床前期的纯度和稳定性控制、临床阶段的制备和使用限制、以及临床后期的监测和应用策略，可以全面有效地控制新药中的杂质问题。
在新药研发过程中，杂质的控制策略不仅需要遵循法规标准，更需要充分考虑药物的特性和使用环境，以确保药物的安全有效使用。
个人观点在新药研发过程中，杂质的控制策略是确保药物质量和安全性的关键环节。
随着科技和监管标准的不断提高，杂质控制策略也在不断进步和完善。
通过合理科学的杂质控制策略，可以更好地保障患者的用药安全，为新药的研发和应用提供有力支持。
最新化学药物杂质研究的技术指导原则
化学药物杂质研究的技术指导原则化学药物杂质研究的技术指导原则一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在借鉴国外相关指导原则[1][2]的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研发提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究的探索性很强，每种药品的具体研究情况差异有可能很大，本指导原则不可能涵盖杂质研究的全部，仅提供了一个基本的研究思路和方法。
特殊情况下，研究单位可在科学、合理的基础上，对杂质进行研究，只要能用科学的数据证明药品中存在的杂质可被控制在安全、合理的范围内，就达到了杂质研究的目的。
本指导原则涵盖的范围包括新的及仿制已有国家标准的化学原料药及制剂。
发酵工艺生产的抗生素类药物一般不包括在本原则的讨论范畴，但如有可能，也建议参考本原则的有关要求。
由于我国对临床研究也实行行政审批的管理，所以，本指导原则不仅适用于上述药品的上市生产申请，也适用于临床研究的申请。
二、杂质的分类药品中的杂质按其理化性质一般分为三类：有机杂质、无机杂质及残留溶剂。
按照其来源，杂质可以分为工艺杂质（包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等）、降解产物、从反应物及试剂中混入的杂质等。
按照其毒性分类，杂质又可分为毒性杂质和普通杂质等。
杂质还可按其化学结构分类，如其它甾体、其它生物碱、几何异构体、光学异构体和聚合物等。
新药中遗传毒性杂质及其管理
浙江预防医学 ２０ 年第 １ 卷第 ｌ 期 ０７ ９ ２
Ｚ ｅａ￣ ｒ ｉ ，Ｄ ｅｌ ｅ ０ ，Ｖ ｌ ９ ｏ １ ｈｉｎ Ｐｅ Ｉ ｄ ｅｅ ｂｒ ０ ７ ｏ １ ，Ｎ ． ２ ｉ ｖＶ ｅ ｎ ２
・６Leabharlann ・ ５ ・综述 ・
新 药 中遗传 毒 性 杂 质及 其 管 理
１ 遗传毒性杂质的毒理学
确 定某 种化合物 （ 杂质 ）具 有
遗传毒性 通常要 体外遗 传毒性试 验呈 阳性结 果 ，且得到 体
内试验的证实 。缺少体 内试验的证实资料 的体外 遗传毒物 ， 通常被称 为可疑性体 内致突变物和可疑致癌物 。
念定 出允许 日接 触量 ；２级 ：已知 杂质 有遗 传毒 性 （ 变 诱 的） ，但其致癌 性证据不充 分。如果 了解 阔值机 制 ，就提 出 允许 日接 触 量 。如果 没 有 明确 依 据 的 阈 值 机 制 ，以等 级 ＴＥ理念为基础提 出允许 日接触量 ；３级 ：有警示 结构 ，和 Ｉ 母体结构 不 相关 并且 不 明遗 传毒性 （ 突变 物 ）可 能性 ， 诱
负荷和生 理紊 乱 （ 如红 细胞 生 成 ，体 温过 高或 过 低 ）等 。 对于有明确 阈值证 据的毒性 化合 物 ，在没 达到危 险度暴 露
曾在 日本和美 国引起多 例严重 中毒事件 而使 该产品 受到广
泛的非议 和否定 ，日本 科学家 发现这是 因为 制剂 中含 有毒 性很大 的无机 锗 ，去 除无机 锗后 ，有机锗 制剂作 为替 代疗 法对某些晚期癌症 也有 效。因此 ，控制药 品 中的杂质 是 当 前药 品质量和安全性 的一个重 要问题 ，许 多药 品不 良反应
张芳芳 综述 朱 心强 审校
文献标识码 ：Ａ 文章编号 ：１０ —９ １（０７ ２０６４３ ０７０３ ２０ ）１— ５） ０
ICH指导原则-Q3A(R2)-新原料药中的杂质-中文版
3.2 无机杂质 无机杂质通常按药典或其他适当的方法来检测和定量。在新药的研制过程中应对遗
留在新原料药中的催化剂进行评估。在新原料药规范中是否收载无机杂质检查项目，应 进行讨论。其认可限度应根据药典标准或已知的安全性数据来制定。
3.3 溶剂 应按 ICH Q3C“残留溶剂”指导原则的要求，对新原料药生产过程中所用的溶剂的残留
.
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Impurities In New Drug Substances 新原料药中的杂质
新原料药中的杂质
1. 序言
本文件旨在为化学合成的新原料药（这些新原料药尚未在任何地区或成员国注册） 在注册申请时，对其杂质的含量和界定的申报提供指导。本报导原则不适用于临床研究 期间所用的新原料药。本文件不涵盖生物/生物制品、肽、寡聚核苷酸。放射性药物、发 酵和半合成产品、草药以及来源于动、植物的粗制品。
有机杂质可能会在新原料药的生产过程和（或）储存期间有所增加。这些杂质可能 是已确定的或者是未确定的、挥发性的或者非挥发性的。它包括：
副产物 中间体 降解产物 试剂、配位体、催化剂
无机杂质可能来源于生产过程，它们一般是已知的和确定的。包括：
试剂、配位体、催化剂 重金属或其他残留金属
ICH_Q3b_杂质（中文版）
新药制剂中的杂质1介绍11 本指导原则的目的本文件为新药制剂在注册或上市申请中对其杂质含量和杂质界定的申报提供指导制备该新药制剂所用的化学合成的新原料药尚未在这些地区或成员国注册过。
12 背景本指导原则作为“新原料药中的杂质”指导原则的附件“新原料药中的杂质”应被视作基本准则。
13 本指导原则的范围本原则仅阐述药物制剂中活性组分的降解产物或活性组分与赋形剂和或内包装/密封系统的反应产物本原地统一称作降解产物。
它不包括赋形剂产生的杂质以及用于临床研究开发阶段的药物制剂的管理亦不涉及生物及生物技术产品、缩肽、寡聚核苷酸、放射性药物、发酵制品及其半合成、草药和来源于动植物的粗制品。
不包括1外源性污甲不应该存在于新药制剂中可以用GMP来控制2多晶型一种新原料药的固态性质3对映体杂质。
存在于新原料药中的杂质在新药制剂中不需要监控除非它们也属于降解产物。
2指导原则21 分析方法在申请注册或上市的文件中应包括证实对降解产物检测和定量的分析方法是论证过的并适合的内容。
应能有效地论证特定的分析方法能使新原料药的杂质与制剂中的确定或未确定的降解产物无相互干扰或者可以分离开来。
降解产物的量可以用一系列的技术手段测定包括诸如降解产物本身的响应值与合适的参比对照品的响应值之间的比较或与新原料药自身的响应值相比较。
在控制降解产物的分守方法中所用到的参比对照品应按它们所用的目的进行定性和定量。
原料药可被用来估测降解产物的量。
当响应因子不接近时如果应用校正因子或高估降解产物的话则仍可用该方法。
用于评估已确定或未确定的降解产物的分析方法和规范常常是基于分析方法学上的假设如相同的检测响应。
这些假设在注册或上市申请时应进行讨论。
用于研制开发期间的制剂和模拟上市工艺生产制剂分析方法上如有差异亦应进行讨论。
22 报告的说明和杂质的控制申报者应总结在制剂的稳定性考察中所发现的降解产物。
该总结应包括对制剂中可能的降解途径和因与赋形剂和或直接接触容器反应所产生杂质的科学评价。
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根据企业提供的生产工艺信息，推断未知峰在丙酮和甲烷磺酸的混和过 程中产生。推测可能与酸性催化剂（甲烷磺酸）催化丙酮缩合生成双丙 酮醇，然后迅速脱水生成α，β－不饱和酮的反应有关
抗生素室
丙酮和甲烷磺酸混合物的GC-MS总离子流色谱图
抗生素室
10
有机杂质
¾¾ 按来源分类
¾¾ 按结构特征分类
zz工工艺艺过过程程
梯度洗脱
HPTLC
抗生素室
20
不同检测器在抗生素中的应用
罗红霉素混合溶液HPLC-UV-ELSD图
1：溶剂峰
2：RU39001杂质峰
3：RU39342杂质峰 4：罗红霉素主峰
头孢吡肟HPLC旋光检测器分析图谱
阿奇霉素混合溶液HPLC-UV-ELSD图
1：溶剂峰
2: N-氧基-阿奇霉素
3: Desosaminy-阿奇霉素 4: 阿奇霉A
2.409 2.780
2
0
5
10
15
20
25
min
雷帕霉素HPLC-荧光检测分析图谱
抗生素室
所有的杂质在所选择的RP-HPLC 系统中被有效的检出了吗？
– 是否有杂质吸附到色谱柱上未被洗脱？ – 是否有杂质在色谱柱上未被保留？ – 是否所检测到的色谱峰存在共出峰？
抗生素室
21
HPLC与HPTLC分析庆大霉素的比较
人人用用药药品品注注册册技技术术要要求求国国际际协协调调会会 IICCHH三三方方协协调调指指导导原原则则
新药中的杂质
中国药品生物制品检定所 胡昌勤
抗生素室
杂质研究的意义
1. 保证药品安全性的需要 2. 体现创新药物的研发水平
抗生素室
1
Q3A： 新原料药中的杂质 Q3B： 新药制剂中的杂质 Q3C： 残留溶剂
B:
H SH
N R2
COOH
R1CONH O
S
N R2
COOH
抗生素室
13
3. 6、7位氢的反向异构
R1CONH H H S
N
O
R2
COOH
R1CONH O
H S
N R2
COOH
R1CONH
H S
N
O-
R2 COOH
R1CONH H H S
N
O
R2
COOH
抗生素室
4. 7位碳相连的侧链反应
O R1 HC C HN
3
对新原料药中的杂质如何进行阐述？
化学方面
– 分类与鉴定 – 报告 – 杂质的控制（检查项目、限度） – 分析方法
安全性方面
– 对安全性研究及临床研究中存在的潜在杂质（ 在当时的实验样品中不存在或含量极低的杂质 ）的安全性评估
抗生素室
2. CLASSIFICATION OF IMPURITIES
NH2 O
S
N R2
COOH
R1
H N
O
ON H
分子结构中7位碳侧链上有α-氨基的头孢菌素，如头孢氨 苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢来星、头孢克罗等药 物，还可发生分子内亲核反应，生成哌嗪二酮衍生物的降 解物
抗生素室
14
COOH
O
R
O
N
NH 6 S
NH2
O
6H
NH
NH2
O
N6
HO N
具有苯苷氨酸侧链的β-内酰胺抗生素可以降解为2-羟 基-3-苯基吡嗪衍生物，这种化合物具有荧光特性，头 孢克洛、氯碳头孢均会产生这种降解产物。
5: 氧基-红霉素
6：阿奇霉素
FLD1 A, Ex=278, Em=340 (D:\DATA-1\RAPA\RAPA0010.D) LU
21.0932
7
17.451
6
5
7.205 8.660
1.693
4
19.292 20.271
11.610 12.334
12.931
3
6.711 8.175 9.455 10.361
N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B +N乙酰基头孢泊肟酯异构体A
N-乙酰基头孢泊肟酯异构体B 头孢泊肟酯开环二聚体异构体A 头孢泊肟酯开环二聚体异构体B
保留时间 （分钟）
2.8 21.5 22.9 23.5 23.9 24.8 25.7 26.8 32.7
相对保留时 间 0.11 0.84 0.89 0.91 0.93 0.96 1.00 1.04 1.27
Reporting threshold 或 Reporting level (报告阈值或报 告水平）：新药注册时杂质应被报告的限度。
Identified threshold (鉴别阈值）：新药注册时杂质应 被鉴别的限度。
Qualificated threshold (界定阈值）：新药注册时杂质 应被界定的限度。
– 对采用了钯等金属催化剂的合成工艺，新 药研发中应对其残留量进行评估，如采用 ICP－MS、离子色谱等测定其残留。
抗生素室
7
有机挥发性杂质
– 残留溶剂 – 挥发性副产物 – 工艺杂质
抗生素室
新药研发中对合成工艺中用到的所有 一类、二类溶剂及最后三步工艺中用 的所有溶剂均需进行检测；
对残留溶剂分析中出现的其它色谱峰 应进行归属。
¾化学药品杂质研究的技术指导原则
抗生素室
抗生素室
2
QQ33AA：： 新新原原料料药药中中的的杂杂质质
1. PREAMBLE
前言
①适用的对为尚未在如何地区或成员国注册的化 学合成的新原料药在注册时，对其杂 质的含量和界定的申报提供指导。
抗生素室
IMPURITIES
如何合理的对原料药中的杂质进行 报告和控制？
抗生素室
6
杂质谱分析的基本策略
杂质
挥发性杂质
有机杂质
无机杂质
残留溶剂
其它
RP-HPLC
互补方法 ICP-MS 离子色谱
HS-GC
GC- MS
不同检测器
HPCE
梯度洗脱
HPTLC
抗生素室
无机杂质
– 通常采用药典方法，结合生产工艺进行评 估，如重金属、灰分、砷盐、硫酸盐、氯 化物等；
抗生素室
研究报告中对有机杂质的基本要求
11.. 对新原料药在合成、精制和储存过程中最可能产生的那 些实际存在的杂质和潜在的杂质进行综述。
①① 根根据据合合成成工工艺艺中中化化学学反反应应的的原原理理，，结结合合反反应应条条件件等等，，阐阐述述合合成成 工工艺艺中中可可能能产产生生的的副副产产物物；；
35.6
1.39
38.6 51.8 52.2
1.50 2.02 2.03
抗生素室
头孢菌素的各种可能的降解反应类型
11.. β-内酰胺环的降解
O R1 HN
O
S
N R2
COOH
O
S
R1 HN
O HN
OH
R2
COOH
O
H2
R1 HN C
S
HN R2
COOH
22.. 氢化噻嗪环的双键异构（Δ-异构）
R1CONH O
抗生素室
12
头孢泊肟酯HPLC分析
S H 2N
N
O
C C ON H
N OC H 3
H
CH3
C OO C HOC O OC H( C H 3)2
N
C H 2O C H 3
S H
杂质
头孢泊肟 去甲氧基头孢泊肟酯异构体A
头孢泊肟酯异构体A 去甲氧基头孢泊肟酯异构体B
△3异构体 反式头孢泊肟酯A 头孢泊肟酯异构体B 反式头孢泊肟酯B N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A
抗生素室
阐述清楚
– 产品中可能存在那些杂质 – 生产工艺中通过何种手段去除或控制这
些杂质的产生 – 实际产品中这些的杂质水平及变化
抗生素室
18
4. ANALYTICAL PROCEDURES
杂质的分析过程
抗生素室
杂质控制方法
直接测定
– 色谱法 » HPLC » TLC » HPCE » GC
间接测定
抗生素室
5. 发生在R3取代基的反应
O R1 HN
O
S
N CH2OCOCH3
COOH
O R1 HN
O
S
N CH2OH
COOH
O
S
R1 HN
N
O
CH2
O O
当3位碳上的取代基为乙酰氧甲基时，易脱去乙酰基，形成 脱乙酰基降解物。在加热、酸性等条件下，可进一步进行分 子内部环和，此时生成的主要降解产物为内酯。
抗生素室
11
头孢泊肟酯有关物质分析的HPLC色谱图 1=头孢泊肟，2=去甲氧基头孢泊肟酯异构体A，3=头孢泊肟酯异构体A， 4=去甲氧基头孢泊肟酯异构体B+△3异构体，5=头孢泊肟酯异构体B+反式头孢 泊肟酯A，6=反式头孢泊肟酯B，7=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体A，8=NACCPOD-PRX异构体A，9=N-甲酰基头孢泊肟酯异构体B，10=N-乙酰基头孢泊肟 酯异构体B，11=头孢泊肟酯开环二聚体A，12=头孢泊肟酯开环二聚体B
HPTLC中的9号和10 号斑点在HPLC中被 检出了吗？
» 溶液的颜色检查
抗生素室
19
杂质分析方法的选择
方法互补原则
– 了解不同方法间的相关性
所有的分析方法必须进行验证 （validation)
抗生素室
杂质谱分析的基本策略
杂质
挥发性杂质
有机杂质
无机杂质
残留溶剂
其它
RP-HPLC