阿司匹林抵抗及治疗

阿司匹林抵抗及治疗策略

【关键词】阿司匹林抵抗；应对策略；心脑血管病

阿司匹林自1897年问世以来已在临床应用100多年，当初只是用作解热、镇痛和消炎，20世纪70年代后发现其抗血小板作用以后，便广泛应用于心脑血管疾病的二级预防及某些病人的一级预防。阿司匹林是缺血性心脑血管疾病治疗领域中抗血小板药物的基石，大量循证医学证据表明，阿司匹林用于心脑血管疾病高危患者，可使多数心脑血管病事件大幅降低［1］。然而，阿司匹林的抗血小板作用存在着个体差异，在口服常规剂量（75～325mg/d）的患者中，有部分患者无明显疗效，仍发生血栓栓塞事件，这些患者可能存在阿司匹林抵抗（AR），其发生率约5%～45%［2］。

1 阿司匹林抵抗

阿司匹林抵抗（aspirin resistance,AR），是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象。AR具有三方面的意义：第一、阿司匹林不能保护患者免于血栓性并发症；第二、不能使出血时间延长；第三、不能在体外抑制血小板聚集或不能抑制血栓烷的形成。目前用来评价AR的实验技术虽然较多，但尚未形成规范。当前采用最多的是AR定义为符合下列3条标准中2或3条：（1）快速血小板功能分析仪所测ASA得分≥500；（2）5μmol/L二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集≥70%；（3）0.5mg/ml花生四烯酸诱导的血小板聚集≥20%。AR可诱导不良心脑血管病事件，因此对于AR者应高度重视。

2 阿司匹林抵抗的应对策略

AR的发生率相对较高，多存在于缺血性心脑血管疾病二级预防病例中，如不及时发现并加以治疗，则很有可能酿成恶果。对于已经出现AR的人群，应联合其他抗血小板药物或以其他药物替代。但其他抗血小板聚集药物也存在着类似AR的现象，如氯吡格雷抵抗。在防治缺血性血管病事件中，COX-1一直被用做阿司匹林作用的靶部位，而现在看来仍然不够，巨噬细胞中COX-2也应成为干预的目标。此外，为了延缓动脉粥样硬化的进程或减少血栓事件，TP受体拮抗剂也是一种十分重要的治疗手段。因此，未来较为理想的治疗方案可能是COX-2与TP受体拮抗剂的联合应用，这一方面避免了阿司匹林抵抗现象的发生，同时在防治动脉粥样硬化方面也更加有效。另外，在处理AR方面还需要注意患者个体的情况，如年龄、性别、体重指数、手术、血红蛋白水平、高脂血症、精神紧张、吸烟、冠心病、非类固醇类抗炎药（如布洛芬等）、应激及阿司匹林的剂量等有关［3］。对血小板更新频率快的患者可考虑大剂量给药，给药方式可实行晚上给药，或间断给予大剂量阿司匹林用药，也可选用血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷，以减少AR现象，并发挥抗血小板效应。AR

可伴氯吡格雷抵抗。美国休斯顿Methodist DeBakey心脏中心LeV等报告AR者可伴发存在氯吡格雷抵抗，因而使此类患者在经皮冠脉介入术（PCI）后发生血栓栓塞事件的危险增加。该中心研究结果显示阿司匹林与氯吡格雷双重抵抗为26.9%，双重抵抗的最可能机制是血小板应性全面增加，这提示应该引起警惕的是一部分接受高危PCI的患者即使已经给予了阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗，但仍可能不具有抗凝保护作用，因而这类患者为发生血栓栓塞事件的高危人群。对于这类患者，在环氧化酶-1（COX-1）抑制剂（如阿司匹林）和P2Y12拮抗剂（如氯吡格雷）之外，作用于其他位点的抗血小板药物可能会有所裨益。AR替代药物包括噻氯匹啶、潘生丁加用阿司匹林或者华法令加阿司匹林，或加用氯吡格雷等。不管如何应用抗血小板制剂，均应重视其效果。

【参考文献】

1 中华医学会心血管病分会、中华心血管病杂志编委会.阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的应用：中国专家共识（2005）.中华心血管病杂志，2006，34（3）:281.

2 Gum PA，Kottke Marchantk,Welsh PA,et al.Aprospective,blinded determination of the natural history of aspirin resistance amony stable patients with cardiovascular disease.J Am Coll Cardiol,2003,41（6）:961-965.

3 高东升，朱晓，于方治，等.冠心病患者阿司匹林抵抗现象及其机制的研究.中华老年多器官疾病杂志，2007，6（2）：128-129

阿司匹林抵抗现象

阿司匹林的问世已有100余年，最初阿司匹林在临床中主要用于疼痛或炎症的治疗。近些年，尤其是上世纪70年代发现其对血小板的作用之后，就阿司匹林的血小板功能的抑制机制及其临床应用进行了广泛研究。目前它在心血管系统疾病，尤其是缺血性心脏病治疗中已得到普遍关注与广泛应用。业已证明阿司匹林在冠心病的二级预防以及某些选择性患者的一级预防中有重要价值，然而临床观察中仍有部分患者对阿司匹林的心血管保护作用存在抵抗现象(aspirin resistance)，使得已用阿司匹林治疗的患者仍会发生心血管血栓事件[1]。

一.阿司匹林的抗血小板作用

大量循证医学的证据支持阿司匹林在缺血性心脏病中的应用，它可减少心血管死亡率，预防心肌梗死、脑卒中或血管栓塞性疾病的发生，并有助于维持血管外科手术后或血管介入治疗后的血管畅通。研究表明血小板上的环氧化酶(COX-1)可作用于花生四烯酸，使其生成血栓素A2(TXA2)以及前列腺素，而阿司匹林作用于环氧化酶活化部位附近的丝氨酸-529，使其不可逆的乙酰化而发生酶的失活。TXA2刺激血小板的聚积并诱发血栓形成。阿司匹林通过COX-1的抑制而减少TXA2的生成，从而起到抑制血小板功能的作用。在不稳定性心绞痛、心肌梗死、高血压甚至糖尿病患者，其血小板的TXA2合成明显增加，血小板血栓素A2受体(TP受体)的表达也增加，可见阿司匹林在这些疾病中的应用具有举足轻重的地位。

二.阿可匹林抵抗现象

出现阿司匹林的心血管保护作用的不应答或抵抗现象的确切机理目前尚不十分清楚。有研究显示肾外组织合成的血栓素A2在尿中的主要代谢产物为11-脱氢血栓素B2，在服用常规剂量(75~325mg/天) 阿司匹林的患者中其尿液里代谢产物的含量各不相同，含量较高的患者较低水平者发生心肌梗死的危险性高2倍，且与心血管有关的死亡事件也明显增加[2]。这提示在同样使用阿司匹林的患者中，其血栓素A2合成被抑制的程度是不完全一致的，推测这种阿司匹林不能有效地抑制血栓素A2的合成可能在阿司匹林抵抗现象中起重要作用。导致上述原因，一方面要考虑到阿司匹林的用量是否合适，另一方面是患者个体的COX-1对阿司匹林是否敏感的问题。有作者提出不同的个体之间可能存在COX-1的单核苷酸多肽性(Single nucleotide polymorphisms, SNPs)的现象[3]，多肽性即影响COX-1蛋白结构或构象，使其对阿司匹林产生的抑制效果的敏感性极不均一。因为SNPs可引起氨基酸替换、启动子连接部位的变化，因而对内显子或外显子的功能均有显著的影响。除COX-1被视为基因变异靶点外，从花生四烯酸转变成TXA2或11-脱氢血栓素B2的途中，任何基因的突变均可导致人群中阿可匹林作用敏感性的差异性。当然SPNs与阿可匹林治疗的抵抗作用的确切关系仍需要进一步研究。

TXA2不仅是来源于血小板的COX-1的作用，同时动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞或单核细胞也可产生TXA2。研究发现这些与炎症有关的细胞中有COX-2，COX-2为诱生性酶，它代谢花生四烯酸也产生TXA2与前列腺素H2。由于COX-2是存在于有核细