肺部真菌感染的诊断与治疗

新的抗真菌药
寻找新药的必要性 治疗深部真菌病现有药物疗效不够满意 毒性大，不良反应多
第二代三唑类
伏立康唑 Voriconazole 泊沙康唑 Posaconazole 雷夫康唑 Ravuconazole
已上市 Ⅲ期 Ⅲ期 已上市
棘球白素 Echinocandins
卡泊芬净 Caspofungin
米卡芬净 Micafungin
真菌学检查：培养＋涂片镜检
组织病理检查（PAS、银染） 抗体检测 抗原、菌体成分和代谢产物检测（β-葡聚糖、甘露聚 糖）
PCR
侵入性肺曲霉病（IPA）的特征
病理特征：曲霉菌丝侵入血管，导致血栓、坏死、出血性梗死 临床表现 • 吸入，肺脏常为原发感染部位
• 病初25-33％患者无症状 • 早期症状：干咳、发热、轻度胸痛、 咯血、呼吸困难 • 胸膜摩擦音 • 副鼻窦受累 • 病情进展迅速 • 远处播散：脑、皮肤
肺部真菌感染的诊断与治疗
魏启宏
扬州市第一人民医院呼吸内科
概念
诊断 治疗
真菌按形态分类
霉菌（mold）——组织内、培养基中均呈菌丝型生长
- 如曲霉属、毛霉属
酵母菌（yeasts）——以芽殖为主，多数为单细胞的一类真菌 ，在组织和培养基内均为芽生孢子，一般无菌丝
- 如念珠菌（假丝酵母）属、隐球菌属、球拟酵母属、丝孢酵母属
临床诊断侵袭性肺部真菌感染
宿主 因素
+
临床 特征
+
真菌学
至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征 和1项微生物学检查依据
拟诊侵袭性肺部真菌感染
临床特征
宿主因素
+
或
真菌学
至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征
侵袭性肺部真菌感染的诊断要点
级别 确诊 临床诊断 拟诊
宿主因素 ＋ ＋ ＋
卡泊芬净
抗真菌作用（棘球白素类）：
对白念珠菌(包括Flu-R)、热带、克柔、球拟酵母作用强 对曲菌属、肺孢子菌具抑菌作用，实验感染中亦有效 对隐球菌属、镰刀菌、毛孢子菌、接合菌无效 作用机制 为真菌细胞壁成分β －1，3－D葡聚糖合成酶抑制剂使葡聚糖 耗竭，不能合成细胞壁 与其他抗真菌药无交叉耐药
经验性治疗——拟诊感染
早期积极治疗——临床诊断感染
确诊治疗——确诊感染
常见侵袭性肺部真菌感染的抗真菌治疗
支气管-肺念珠菌病
白念珠菌感染应用氟康唑 亦可选用伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净、伏立康唑
非白念株菌按下表选择用药
菌种 推荐药物
白念珠菌
光滑念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌 葡萄牙念珠菌
双相型真菌（dimorphic fungus）——同一真菌在不同环境条 件下，生长成酵母状或菌丝体状两种形态，这种形态可随条件 改变而相互变更。大多数为病原性真菌
- 如组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等
真菌感染的特点
“二高、二低、一快”
院内感染率高（发病率7.6%）、死亡率高（40%）
临床表现不典型，为基础疾病或药物治疗掩盖或混淆 合格标本获取不易，危重病人难承受侵入性检查 继发性感染常呈双重感染或复合菌感染，难以定主次 实验室检查手段有限，并有时效性？ 结果的评判困难，难以确定病原性 危险因素＋临床表现＋影像学＋实验室检查
血液 —— 一种多用途的标本
实验室检查
深部真菌感染（肺、肝、脾、脑、肾、组织） 全身播散 真菌败血症 症状多严重、死亡率高达50%～90%，曲霉感染死亡率最高（90%）
肺部真菌感染
侵袭性肺部真菌感染
(Invasive Pulmonary Fungal Infection，IPFI)
IPFI是不包括真菌寄生和过敏性所致的支 气管肺部真菌感染 引起IPFI常见的真菌主要是念珠菌属、曲 霉属、隐球菌属、接合菌（主要是毛霉） 和肺孢子菌等 IPFI分为原发性和继发性两种
注：*剂量依赖性敏感
氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、卡泊芬净
两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净、伊曲康唑*、氟康唑* 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净 氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B、伏立康唑、卡泊芬净 卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑*、两性霉素B 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净
卡泊芬净
适应证：侵袭性曲菌病经其他药物治疗无效或不能耐受者。
剂量：第一日70mg，此后每日50mg，静滴1h，疗程1个月；每日最
高剂量不超过100mg。
不良反应：发生率＞1%者有发热，头痛，腹痛，腹泻，恶心，呕吐 ，肝酶增高，贫血，静脉炎，血栓性静脉炎，皮疹，搔痒等；实 验检查可有酸性粒细胞增多、血尿、蛋白尿、低血钙、低血钾等
+
组织侵入 证据
+
真菌学
至少符合1项宿主因素，1项主要或2项次要临床特征和下列1项组织病理学或微生物学依据 1. 霉菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体，并发现伴有相应的肺 组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性。 2. 酵母菌：肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌和（或）假菌丝。肺组织 标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 3. 肺组织标本、痰液或支气管肺泡灌洗液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。
侵入性肺曲霉病（IPA）的特征 胸部CT可有特征性表现
肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（halo sign），此由水肿或出血围
绕缺血区形成
肺结节样变边缘部分新月状透亮区，由组织梗死后收缩所致
侵袭性真菌感染的诊断
宿主 因素 临床 特征
组织侵入
真菌学
确诊侵袭性肺部真菌感染
宿主 因素
+
临床 特征
侵袭性真菌感染的防治原则
预防为主 积极处理原发病，尽可能去除危险因素 加强支持治疗 综合治疗：整体＋局部治疗 抗真菌治疗：合理选用抗真菌药物（预防、经验治疗 ——广谱强效）
抗真菌防治策略
预防性治疗（所有高危患者）
经验性治疗
早期积极治疗 确诊治疗
肺部抗真菌感染防治策略
预防性治疗——高危患者
常见致病真菌
侵袭性真菌感染
(Invasive Fungal Infection，IFI)
概念——IFI指穿透通常无菌状态的人体浅表组织侵犯至人体深部组 织器官的真菌感染（Clinical Microbiology Review, 1997; 10: 477） 侵袭性真菌感染的发生取决于外界致病因素和人体免疫力的相互作用 特点
临床特征 ＋ ＋ ＋
微生物学 组织病理学 ＋ ＋ － ＋ － －
注：原发感染者可无宿主因素；确诊者微生物学检查是指肺组织、胸液血液 真菌培养阳性（除肺孢子菌外）
当前治疗侵袭性真菌感染的一线抗真菌药物
两性霉素B（AmB）：多烯类（普通与含脂制剂）
广谱，疗效肯定（几乎所有深部真菌），但毒性大 AmB含脂制剂：毒性降低，价格昂贵
8
6 5 4.5 4 1 1
4
5 6 7 8 9 10
Edmond MB et al.Clin Infect Dis 1999;29;239-44
美国非艾滋病患者中致死性真菌感染的发病率
Mc Neil et al 2001 Clin Infect Dis 33;641
0.6
每10万人中的发病率
0.4
Ⅲ期
伏立康唑
作用机制：抑制真菌细胞膜中的14α －甾醇去甲基酶，因而影响麦角固醇 的合成 抗菌谱：同伊曲康唑 药效学：口服吸收迅速，但呈非线性药代特性；个体差异大与遗传有关（ 亚洲人＜15%～20%为低代谢型）－将导致个体重现性差，增加毒副作用 ；生物利用度96%，蛋白结合率58%，体内分布广，组织中浓度＞血浓度 ，在脑组织中也可达有效浓度，Vd 4.6L/kg 代谢：在肝中经CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4代谢 清除：本品不能经透析清除；尿排出78%～88%（原形＜5%），粪18%～27% 用法：6mg/kg IV q12h第一日，继以4mg/kg IV q12h或200mg po q12h
中华医学杂志 2003；83（5）
我国念珠菌种类的变化
菌种 白念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌 葡萄牙念珠菌
1985-1992 （%） 80-90 10-13 1-6 1 1
1996-2002（%） 43-75 10-15 14-21 5-27 2-5
首都医科大学附属北京朝阳医院 陈惠德
常见侵袭性肺部真菌感染的抗真菌治疗
侵袭性肺曲霉病
传统治疗应用两性霉素B（或含脂制剂）
现通常选用伊曲康唑菌病
播散性肺隐球菌病推荐两性霉素B联合氟胞嘧啶或氟康唑 不伴脑膜炎的非艾滋病患者亦可选择伊曲康唑
常见侵袭性肺部真菌感染的抗真菌治疗
氟康唑（FCZ）：三唑类
抗菌谱窄，对霉菌无效，对酵母和双相真菌好，其中对白念株菌和新 生隐球菌效最佳（已出现耐药，全球平均0.7%，我国9.8%），但对非 白念株菌耐药率升高，如对克柔、光滑念珠菌效果差 耐受性好，毒性低，可穿透血脑屏障，可透入眼球
伊曲康唑（ITZ）：三唑类
耐受性好，抗菌谱广，对曲霉有效 对多种念珠菌的抗菌活性高于FCZ，耐FCZ的白念有效 对克柔、光滑念珠菌有效（FCZ耐药）
念珠菌病
0.2
曲霉菌病
0.0
1981 1986 1991 1996
我国真菌感染发病情况变化趋势
80 70 60 75
发生例数
50 40 30 20 10 0
1981～1986年 1986～1991年 1991～1996年 1996～2001年
28 18