第8章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的分析

p-aminobenzoic acid (PABA)
苯佐、普鲁卡4因-(butyla对(mBi氨AnoB)基bAe)n苯zo甲ic a酸cid
水解产物 氯普鲁卡因 4-氨基-2-氯苯甲酸
丁卡因 对丁氨基苯甲酸
结构与性质
侧链含叔胺氮原子（除苯佐卡因外），具有弱 碱性
生物碱沉淀剂发生沉淀反应 非水酸碱滴定测含量
中国药典（2010年版）所收载的亚 硝酸钠滴定法中指示终点的方法为（ ）
A. 电位法 B. 永停法 C. 外指示剂法 D. 内指示剂法 E. 自身指示剂法
盐酸普鲁卡因采用亚硝酸钠滴定法
测定含量时的反应条件是（
）
A. 强酸 B. 加入适量溴化钾 C. 室温（10～30℃）下滴定 D. 滴定管尖端深入液面 E. 永停法指示终点
盐酸利多卡因 ChP（2000） [鉴别] 取本品0.2g，加水20ml溶解。 （1）取溶液10ml，加三硝基苯酚试液10ml，即 生成沉淀；滤过，沉淀用水洗涤后，干燥，依 法测定（附录ⅥC），熔点为228～232℃，熔融 时同时分解。 盐酸布比卡因 ChP（2000）
2. 硫氰酸盐衍生物
盐酸丁卡因 ChP（2010） [鉴别] （1）取本品约0.1g，加5%醋酸钠 溶 液 10ml 溶 解 后 ， 加 25% 硫 氰 酸 铵 溶 液 1ml ， 即 析 出 白 色 结 晶 ； 滤 过 ， 结 晶 用 水 洗 涤 ， 在 80℃ 干 燥 ， 依 法 测 定 （ 附 录 ⅥC），熔点约为131℃。
苯佐卡 N因aO H 乙醇
乙醇 I2 NaO H CH（ 3I 碘仿臭气） ，黄
3. 醋氨苯砜 ChP（2010）
[鉴别] （1）取本品约0.1g，加乙醇5ml与
盐酸1ml，摇匀，加热，发生乙酸乙酯香
气。
O
CH 3CO N H
S
N H CO CH 3
O
（六）制备衍生物测熔点
1．三硝基苯酚衍生物
盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有 （）
A. 重氮化—偶合反应 B. 羟肟酸铁盐反应 C. 氧化反应 D. 磺化反应 E. 碘化反应
采用亚硝酸钠法测定含量的药物 有（ ）
A. 盐酸利多卡因 B. 盐酸丁卡因 C. 苯佐卡因 D. 醋氨苯砜 E. 氯贝丁酯
下列药物中不能用亚硝酸钠滴定 法测定含量者（ ）
1. 与铜和钴离子反应
盐酸利 硫 多酸 卡 碳 铜 因 酸 蓝 钠紫 氯 色 仿 黄色
盐酸利 C 多 o2卡 C H l 因 亮C绿 H 3 色 细
C 2H 5 N H C O C H 2N
C 2H 5
CH3 CH3
Cu
C 2H 5 N H C O C H 2N
C 2H 5
（二）非水溶液滴定法 脂烃胺侧链，具弱碱性
滴定条件： 溶剂：冰醋酸、醋酐 滴定剂：高氯酸 醋酸汞作用：消除氢卤酸的影响
（三）紫外分光光度法 （四）高效液相色谱法
小结
芳胺类药物分类及其结构特征：游离芳伯氨 基、酰胺结构 芳胺类药物主要理化性质 芳胺类药物鉴别方法
芳胺类药物含量测定：亚硝酸钠滴定法
盐酸普鲁卡因 NaOH 普鲁卡因油状物 对氨基苯甲酸钠 二乙氨基乙醇 （使湿润的红色石蕊纸试变兰色）
对氨基苯甲酸钠 HCl对氨基苯甲酸（白色）
2. 苯佐卡因 ChP（2010）
[鉴别] （1）取本品约0.1g，加氢氧化钠 试液5m1，煮沸，即有乙醇生成；加碘试 液，加热，即生成黄色沉淀，并发生碘仿 的臭气。
物理特性
游离碱：液体或低熔点固体，水溶性差 盐酸盐：结晶或粉末，水溶性好
UV，IR，色谱行为……
酰胺类药物的基本结构
R3
R1
NH C R2
O R4
典型药物
HO
NHCOCH3
对乙酰氨基酚（扑热息痛）
paracetamolOΒιβλιοθήκη CH 3CO N HS
O
醋氨苯砜
N H CO CH 3
acedapsone
典型药物
对氨基 苯 H（ g N 甲 3 ） O 2 酸 H N 3 、 酯 O 红 类色或
3．羟肟酸铁盐反应
盐酸普鲁 H 卡 2O2因 胺 羟肟F 酸 e3Cl 羟肟酸铁 （暗 紫 棕 红 色 棕 色黑色
（五）水解产物的反应
1. 盐酸普鲁卡因 ChP（2010）
[鉴别] （1）取本品约0.1g，加水2ml溶解 后，加10％氢氧化钠溶液1ml，即生成白 色沉淀；加热，变为油状物；继续加热， 产生的蒸气，能使湿润的红色石蕊试纸变 为蓝色；热至油状物消失后，放冷，加盐 酸酸化，即析出白色沉淀。
N N+Cl- + H2N N N NH
+ HCl
（3）室温条件下滴定 10～30℃
（4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴
定液一次大部分放下，近终点时方 改为慢速滴定
3. 指示终点的方法
（1）永停滴定法 ChP（2010）
永 停 滴 定 装 置 示 意 图
永停滴定法（附录ⅦA）
CH3
NHCOCH2N(C2H5)2
CH3
HCl
盐酸利多卡因
lidocaine hydrochloride
典型药物
CH3
C4H9 N
NHCO
HCl
CH3
盐酸布比卡因
bupivacaine hydrochloride
典型药物
CH3 NHCO
C3H7 N
CH3
CH3
NH2
H
N
. CH3 HCl
O CH3
∵ K1 ≈ 300 K2 加入KBr，可增大被测溶液中NO+的 浓度，所以能加快重氮化反应速度
（2）酸的种类及其浓度 在不同酸中重氮化反应的速度为： HBr＞HCl ＞ H2SO4 ＞ HNO3
盐酸 1:2.5～6； 加入盐酸：
① 重氮化反应速度加快； ② 重氮盐在酸性溶液中稳定； ③ 防止生成偶氮氨基化合物，而影响 测定结果
含量测定
（一）亚硝酸钠滴定法 1. 原理 具芳伯氨基的药物
+ A r N H 2+a N O 2 N +2ClH r C N - lN A + a C + 2 N l2 O H
具游离芳伯氨基的药物可用本法 直接测定。具潜在芳伯氨基的药物， 如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等） 经水解，芳香族硝基化合物（如无味 氯霉素）经还原，也可用本法测定。
NNHH22
NNOO++CCll--
慢 N慢O
+
C
l
-
N H2
慢
限速H 步骤！
HN N O NH NO
N NO
快 快
N N OH N N OH
快
N N OH
快 快
快
N N
NN++CCl-l-
N N + C l-
HN 2H OBN r O H 2 B O（r1）K1 H2 N H O CN l O H 2 O C（l2）K2
教学目标
掌握对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物的结 构和性质； 掌握主要代表药物的鉴别、特殊杂质的检查； 掌握亚硝酸钠滴定法测定对氨基苯甲酸酯和酰 苯胺类局麻药含量的方法； 了解此类药物体内样品分析与临床检测方法。
常见的药物
对氨基苯甲酸酯类
酰苯胺类
R3
H R1N
R1
NH C R2
O R4
O C OR2
盐酸普鲁卡因胺、对氨基水杨酸钠 。
盐酸普鲁卡因 ChP（2010） [鉴别] （4）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录Ⅲ）
取供试品约50mg，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮 沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴 加碱性β-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄 到猩红色沉淀。
间接：对乙酰氨基酚、醋氨苯砜
CH3
盐酸利多卡因 ChP（2010） [鉴别] （1）取本品约0.2g，加水20ml溶解后， 取溶液2m1，加硫酸铜试液0.2ml与碳酸钠试液 1ml，即显蓝紫色；加三氯甲烷2ml，振摇后放 置，三氯甲烷层显黄色。
2．与汞离子的反应
盐酸利 H（ 多 g N3 ） O 2 卡 H N 3 因 、 O 黄色
醋氨苯砜 ChP（2010） [鉴别] （4）取本品约0.1g，加硫酸5m1，加热 使溶解，放冷；加水5ml，溶液显芳香第一胺类 的鉴别反应（附录III）。
鉴别试验 （二）芳仲胺与亚硝酸钠反应
盐酸丁 N 卡 aN 因 2 O H （乳白
鉴别试验
（三）三氯化铁反应 对乙酰氨基酚
鉴别试验 （四）与重金属离子反应
常见的药物
对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构
H R1N
O C OR2
典型药物
H2N
COOC2H5
苯佐卡因
benzocaine
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 C Hl
盐酸普鲁卡因
procaine hydrochloride
典型药物
C H 3 (C H 2 )3 N H
C O O C H 2 C H 2 N (C 2 H 5 )2 H C l
（七）UV
盐酸布比卡因 ChP（2010） [鉴别] （1）取本品，精密称定，按干燥 品计算，加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml 中含0.40mg的溶液，照分光光度法（附录 ⅣA）测定，在263nm与271nm的波长处有 最 大 吸 收 ； 其 吸 收 度 分 别 为 0.53 ～ 0.58 与 0.43～0.48。
用作重氮化法的终点指示时，调节R1使加于电 极上的电压约为50mV。取供试品适量，精密称定， 置烧杯中，除另有规定外，可加水40ml与盐酸溶液 （1→2）15ml，而后置电磁搅拌器上，搅拌使溶解， 再加溴化钾2g，插入铂—铂电极后，将滴定管的尖 端插入液面下约2/3处，用亚硝酸钠滴定液 （0.1mol/L或0.05mol/L）迅速滴定，随滴随搅拌， 至近终点时，将滴定管的尖端提出液面，用少量水 淋洗尖端，洗液并入溶液中，继续缓缓滴定，至电 流计指针突然偏转，并不再回复，即为滴定终点。