医学遗传学4章 单基因病的遗传课件
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1903年，Farabee首次报道了一个人类短指（趾） 症的遗传家系，该家系的5代人中超过30人为患 者，大约占了家庭总人口的一半。
1951年，Bell根据指（趾）的畸形情况将该家系 归于短指（趾）症A1型（brachydactyly，type A1，BDA1）（OMIM：112500），这也是第一 种有记录的常染色体显性遗传病。
通常，一种常染色体隐性遗传病在群体中携带者 的频率越低，近亲婚配后代的相对发病风险就越 高。因此，一些罕见的常染色体隐性遗传病患者 往往是近亲婚配的后代。
第四节 X连锁显性遗传病的遗传 （X-linked dominant inheritance ，XD）
定义：致病基因位于X染色体上，致病基因为 显性基因。
Huntington舞蹈病（Huntington’s chorea）
成骨不全 蜘蛛样指趾综合征 神经纤维瘤 Noonan综合征 多发性家族性结肠息肉 肌强直性营养不良 家族性高胆固醇血症
Huntington 舞蹈病（亨廷顿舞蹈病 ）
1993年，Huntington病的致病基因 Huntingtin（开始称为IT15）定位于4p16.3， 基因全长180 kb，有67个外显子，基因产 物是一个约330 kDa的Huntingtin蛋白。
最常见的症状为听觉过敏(hyperacusis)。病程早期即见视 网膜黄斑变性(macular degeneration)，视网膜呈樱桃红斑 点，进行性失明。可有抽搐，在局部性或全身性抽搐前数月 可发生无动因的大笑。患儿进行性肌张力减退，衰弱，生长 阻滞，到后期完全不能动弹，出现恶病质(cachexia)。平均 存活25.9个月。本症在阿什克奈兹族(Ashkenazi)犹太人中 发病率最高。缺乏(氨基己糖酶A，hexosaminidse A)引起。
近亲（close relatives）是在3～4代以内有共同 祖先的个体间的关系，他们之间通婚称为近亲婚 配。
由于继承的关系，两个近亲个体可能携带从共同 祖先传来的相同基因，他们的后代发生等位基因 纯合的可能性会明显增大。
两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概 率称为亲缘系数（coefficient of relationship）。
对某一种遗传病或性状进行系谱分析时， 有时仅依据一个家族的系谱资料不能准确 反映出该病或该性状的遗传方式，这时就 需要将多个具有相同遗传病或性状的家族 系谱作综合分析（统计学分析），才能做 出准确而可靠的判断。
根据系谱，可以对家系进行回顾性分析， 以便确定所发现的某一疾病或性状在该家 族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗 传方式。
黑朦性痴呆
患者眼底病变
肝豆状核变性
五、常染色体隐性遗传的特征分析时应注意 的两个问题
（一）临床对患者同胞发病风险的统计常 常高于预期的1/4
（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗 传病的发病风险
（一）临床上对患者同胞发病风险的统计 常常高于预期的1/4
在临床上所看到的常染色体隐性遗传病家 系中，常常出现患者人数占其同胞人数的 比例高于理论上的1/4的现象，这是由于选
根据亲缘系数的大小，可将血亲分成不同的亲属 级别。
一级亲属包括亲子关系和同胞关系，他们之间的 亲缘系数为1/2，即他们之间基因相同的可能性为 1/2。与亲子关系不同，同胞之间1/2的亲缘系数 只是一种概率估计，实际情况可能大于或小于1/2。
二级亲属包括一个个体的祖父母、外祖父母、双 亲的同胞、同胞的子女和子女的子女等，他们之 间的亲缘系数为1/4，即他们之间基因相同的可能 性为1/4。
根据系谱，可以通过系谱对某一遗传病家 系进行前瞻性遗传咨询，评估某一家庭成 员的患病风险或再发风险。
第二节 常染色体显性遗传病的遗传 (autosomal dominant inheritance, AD)
定义：致病基因位于常染色体上，致病基因 为显性基因。
一、常染色体显性遗传典型例子和系谱
------短指（趾）症A1型
医学遗传学 Medical Genetics
第四章 单基因病的遗传
【目标要求】 1．掌握单基因病的遗传方式。 2．掌握各种单基因病遗传方式的特征。 3．掌握影响单基因遗传的因素。 4．熟悉系谱与系谱分析法。 5．了解常见的几种单基因遗传病。 【教学内容】 1. 系谱与系谱分析法 2. 常染色体显性遗传病的遗传 3. 常染色体隐性遗传病的遗传 4. X连锁显性遗传病的遗传 5. X连锁隐性遗传病的遗传 6. Y连锁遗传病的遗传 7. 影响单基因遗传病分析的几个因素 【重点难点】 婚配类型与子代发病风险，常染色体完全显性遗传的特征, 婚配类型
二、染色体显性遗传病杂合子患者 与正常人婚配图解
Huntington舞蹈病（Huntington’s chorea）又称 遗传性舞蹈病（hereditary chorea）
患者大都有阳性家族史，且当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄 提前，临床症状加重，即遗传早现（anticipation）。
三、常染色体完全显性遗传的特征
男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是 成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基 因，故称为半合子（hemizygote），其X染色体 上的基因都可表现出相应的性状或疾病。
男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来， 又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递， 这种传递方式称为交叉遗传（criss-cross inheritance）。
由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的 遗传与性别无关，即男女患病的机会均等
患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂 合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；
系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都 可以看到患者；
双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的 基因突变）。
常染色体显性遗传病举例
和子代发病风险, X连锁显性遗传的遗传特征, 婚配类型和子代发病风 险, X连锁隐性遗传的遗传特征。
单基因遗传病
前言 系谱与系谱分析 常染色体显性遗传病的遗传 常染色体隐性遗传病的遗传 X连锁显性遗传病的遗传 X连锁隐性遗传病的遗传 Y连锁遗传病的遗传 影响单基因遗传病分析的因素 两种单基因病或性状的遗传规律
择偏倚（selection deviation）所致。
一对夫妻一个孩子
一对夫妻两个孩子
采用Weinberg先证者法进行校正
在常染色体显性遗传病家系中，父母一方患病时， 子女中有1个或以上患病的人或无患病的人均可被 确认，所得数据完整，接近于1：1的比例，称为 完全确认（complete ascertainment）。
前言
单基因遗传病 人类基因病分类
多基因遗传病
单基因遗传病（single-gene disorder， monogenic disorder）
简称单基因病，是指由一对等位基因控制而发生 的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因（major gene）。
单基因遗传病的遗传可分为核基因的遗传和线粒 体基因的遗传两种，后者属于细胞质遗传；核基 因遗传的单基因遗传病在上下代之间的传递遵循 孟德尔定律，因此也称为孟德尔遗传病。
2001年，定位于2q35的IHH基因被确定为短指 （趾）症A1型的致病基因。IHH基因除调控软骨 细胞的增殖和分化以外，对远端肢体骨骼的发育 和关节的形成也是必需的。
IHH基因突变破坏了骨骼组织中Hedgehog蛋白与 相关蛋白之间的相互作用，最终导致中间指（趾） 骨发育异常甚至缺失，引起骨骼发育畸形，形成 短指（趾）症A1型的表型。
例如：多发性家 族性结肠息肉
第三节 常染色体隐性遗传病的遗传 （autosomal recessive inheritance ，AR）
定义：致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性 基因。 由于常染色体隐性遗传病的致病基因为隐 性基因，所以只有隐性纯合子才会发病。在杂合 子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖， 而不表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是 却可将致病基因遗传给后代。这种表型正常而带 有致病基因的杂合子，称为携带者（carrier）。
其编码区（CAG）n的动态突变是导致疾病 的原因，且（CAG）n 的重复次数与疾病 发生的早晚、病情严重的程度呈正比。
正常人的（CAG）n重复次数在9～34次， Huntington病患者的（CAG）n重复大于 36次。
例如：蜘蛛样指趾综合征
主 动 脉 畸 形
蜘蛛样指趾综合征
例如：神经纤维瘤
Farabee（1903）指出短指（趾）为显性遗传性状
短指（趾）症A1型患者的主要症状是身材明显变 矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比常人成 比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或与末端指 （趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨 变短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端 指（趾）关节都不会形成。
近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要 比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自 共同的祖先，往往具有某种共同的基因。
四、常染色体隐性遗传病举例
Tay-Sachs病（黑朦性痴呆） 镰状细胞贫血 β-地中海贫血 同型胱氨酸尿症 苯丙酮尿症 尿黑酸尿症 Friedreich家族性共济失调 半乳糖血症 肝豆状核变性 粘多糖累积症I型
二、常染色体隐性遗传病杂合子婚配图解
三、常染色体完全隐性遗传的 典型系谱和特征
常染色体完全隐性遗传的系谱特征
由于基因位于常染色体上，所以它的发生与 性别无关，男女发病机会相等；
系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不 到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只 有先证者一个患者；
患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因 的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4， 患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；
一、常染色体隐性遗传典型例子 -----眼皮肤白化病IA型
眼皮肤白化病IA型（albinism，oculocutaneous， type IA，OCA1A）（OMIM：203100）是一种遗 传性代谢病，也是比较常见的常染色体隐性遗传 病。
眼皮肤白化病IA型是酪氨酸酶合成障碍引起的疾 病，患者体内酪氨酸酶基因突变导致酶活性丧失， 不能有效地催化酪氨酸转变为多巴，进而不能形 成代谢终产物黑色素，导致白化病。
先证者（proband） 或索引病例（index case）
是某个家族中第一个被医生或遗传研究 者发现的罹患某种遗传病的患者或具有 某种性状的成员。
一个完整的系谱至少要包括三代以上家族成员的相关信息，既包括家族中患 有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也包括家族中的正常成员。
系谱分析
对具有某种性状的家系成员进行观察，并 分析该性状在家系后代中分离或传递的方 式。
单基因遗传病分类
①常染色体遗传
常染色体显性遗 常染色体隐性遗传
②X伴性遗传
X伴性显性遗传 X连锁隐性遗传
③Y连锁遗传
第一节 系谱与系谱分析 (pedigree analysis)
系谱
从先证者(proband)开始 ，追溯调查其所 有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、 亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等 资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的 图解。
在常染色体隐性遗传病家系中，一对夫妇都是携 带者，子女中有1个以上患病者的家庭才会被确认， 而无患病子女的家庭将被漏检，称为不完全确认 （incomplete ascertainment）或截短确认 （truncate ascertainment）。
Leabharlann Baidu
（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病的 发病风险
三级亲属泛指亲缘系数为1/8，即基因相同的可 能性为1/8的近亲之间的关系。
其他亲属级别依此类推，亲属级别每远一级，亲 缘系数减少1/2。
假如一种常染色体隐性遗传病的携带者频率为 1/100，一个携带者随机婚配时后代的发病风险为 1×1/100×1/4=1/400；
而其与表亲（三级亲属）婚配，后代的发病风险 为1×1/8×1/4=1/32，比随机婚配的风险高12倍 以上。
1951年，Bell根据指（趾）的畸形情况将该家系 归于短指（趾）症A1型（brachydactyly，type A1，BDA1）（OMIM：112500），这也是第一 种有记录的常染色体显性遗传病。
通常，一种常染色体隐性遗传病在群体中携带者 的频率越低，近亲婚配后代的相对发病风险就越 高。因此，一些罕见的常染色体隐性遗传病患者 往往是近亲婚配的后代。
第四节 X连锁显性遗传病的遗传 （X-linked dominant inheritance ，XD）
定义：致病基因位于X染色体上，致病基因为 显性基因。
Huntington舞蹈病（Huntington’s chorea）
成骨不全 蜘蛛样指趾综合征 神经纤维瘤 Noonan综合征 多发性家族性结肠息肉 肌强直性营养不良 家族性高胆固醇血症
Huntington 舞蹈病（亨廷顿舞蹈病 ）
1993年，Huntington病的致病基因 Huntingtin（开始称为IT15）定位于4p16.3， 基因全长180 kb，有67个外显子，基因产 物是一个约330 kDa的Huntingtin蛋白。
最常见的症状为听觉过敏(hyperacusis)。病程早期即见视 网膜黄斑变性(macular degeneration)，视网膜呈樱桃红斑 点，进行性失明。可有抽搐，在局部性或全身性抽搐前数月 可发生无动因的大笑。患儿进行性肌张力减退，衰弱，生长 阻滞，到后期完全不能动弹，出现恶病质(cachexia)。平均 存活25.9个月。本症在阿什克奈兹族(Ashkenazi)犹太人中 发病率最高。缺乏(氨基己糖酶A，hexosaminidse A)引起。
近亲（close relatives）是在3～4代以内有共同 祖先的个体间的关系，他们之间通婚称为近亲婚 配。
由于继承的关系，两个近亲个体可能携带从共同 祖先传来的相同基因，他们的后代发生等位基因 纯合的可能性会明显增大。
两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概 率称为亲缘系数（coefficient of relationship）。
对某一种遗传病或性状进行系谱分析时， 有时仅依据一个家族的系谱资料不能准确 反映出该病或该性状的遗传方式，这时就 需要将多个具有相同遗传病或性状的家族 系谱作综合分析（统计学分析），才能做 出准确而可靠的判断。
根据系谱，可以对家系进行回顾性分析， 以便确定所发现的某一疾病或性状在该家 族中是否有遗传因素的作用及其可能的遗 传方式。
黑朦性痴呆
患者眼底病变
肝豆状核变性
五、常染色体隐性遗传的特征分析时应注意 的两个问题
（一）临床对患者同胞发病风险的统计常 常高于预期的1/4
（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗 传病的发病风险
（一）临床上对患者同胞发病风险的统计 常常高于预期的1/4
在临床上所看到的常染色体隐性遗传病家 系中，常常出现患者人数占其同胞人数的 比例高于理论上的1/4的现象，这是由于选
根据亲缘系数的大小，可将血亲分成不同的亲属 级别。
一级亲属包括亲子关系和同胞关系，他们之间的 亲缘系数为1/2，即他们之间基因相同的可能性为 1/2。与亲子关系不同，同胞之间1/2的亲缘系数 只是一种概率估计，实际情况可能大于或小于1/2。
二级亲属包括一个个体的祖父母、外祖父母、双 亲的同胞、同胞的子女和子女的子女等，他们之 间的亲缘系数为1/4，即他们之间基因相同的可能 性为1/4。
根据系谱，可以通过系谱对某一遗传病家 系进行前瞻性遗传咨询，评估某一家庭成 员的患病风险或再发风险。
第二节 常染色体显性遗传病的遗传 (autosomal dominant inheritance, AD)
定义：致病基因位于常染色体上，致病基因 为显性基因。
一、常染色体显性遗传典型例子和系谱
------短指（趾）症A1型
医学遗传学 Medical Genetics
第四章 单基因病的遗传
【目标要求】 1．掌握单基因病的遗传方式。 2．掌握各种单基因病遗传方式的特征。 3．掌握影响单基因遗传的因素。 4．熟悉系谱与系谱分析法。 5．了解常见的几种单基因遗传病。 【教学内容】 1. 系谱与系谱分析法 2. 常染色体显性遗传病的遗传 3. 常染色体隐性遗传病的遗传 4. X连锁显性遗传病的遗传 5. X连锁隐性遗传病的遗传 6. Y连锁遗传病的遗传 7. 影响单基因遗传病分析的几个因素 【重点难点】 婚配类型与子代发病风险，常染色体完全显性遗传的特征, 婚配类型
二、染色体显性遗传病杂合子患者 与正常人婚配图解
Huntington舞蹈病（Huntington’s chorea）又称 遗传性舞蹈病（hereditary chorea）
患者大都有阳性家族史，且当父亲为患者时，其所生子女的发病年龄 提前，临床症状加重，即遗传早现（anticipation）。
三、常染色体完全显性遗传的特征
男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因不是 成对存在的，在Y染色体上缺少相对应的等位基 因，故称为半合子（hemizygote），其X染色体 上的基因都可表现出相应的性状或疾病。
男性的X染色体及其连锁的基因只能从母亲传来， 又只能传递给女儿，不存在男性→男性的传递， 这种传递方式称为交叉遗传（criss-cross inheritance）。
由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的 遗传与性别无关，即男女患病的机会均等
患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂 合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；
系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都 可以看到患者；
双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的 基因突变）。
常染色体显性遗传病举例
和子代发病风险, X连锁显性遗传的遗传特征, 婚配类型和子代发病风 险, X连锁隐性遗传的遗传特征。
单基因遗传病
前言 系谱与系谱分析 常染色体显性遗传病的遗传 常染色体隐性遗传病的遗传 X连锁显性遗传病的遗传 X连锁隐性遗传病的遗传 Y连锁遗传病的遗传 影响单基因遗传病分析的因素 两种单基因病或性状的遗传规律
择偏倚（selection deviation）所致。
一对夫妻一个孩子
一对夫妻两个孩子
采用Weinberg先证者法进行校正
在常染色体显性遗传病家系中，父母一方患病时， 子女中有1个或以上患病的人或无患病的人均可被 确认，所得数据完整，接近于1：1的比例，称为 完全确认（complete ascertainment）。
前言
单基因遗传病 人类基因病分类
多基因遗传病
单基因遗传病（single-gene disorder， monogenic disorder）
简称单基因病，是指由一对等位基因控制而发生 的遗传性疾病，这对等位基因称为主基因（major gene）。
单基因遗传病的遗传可分为核基因的遗传和线粒 体基因的遗传两种，后者属于细胞质遗传；核基 因遗传的单基因遗传病在上下代之间的传递遵循 孟德尔定律，因此也称为孟德尔遗传病。
2001年，定位于2q35的IHH基因被确定为短指 （趾）症A1型的致病基因。IHH基因除调控软骨 细胞的增殖和分化以外，对远端肢体骨骼的发育 和关节的形成也是必需的。
IHH基因突变破坏了骨骼组织中Hedgehog蛋白与 相关蛋白之间的相互作用，最终导致中间指（趾） 骨发育异常甚至缺失，引起骨骼发育畸形，形成 短指（趾）症A1型的表型。
例如：多发性家 族性结肠息肉
第三节 常染色体隐性遗传病的遗传 （autosomal recessive inheritance ，AR）
定义：致病基因位于常染色体上，致病基因为隐性 基因。 由于常染色体隐性遗传病的致病基因为隐 性基因，所以只有隐性纯合子才会发病。在杂合 子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖， 而不表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是 却可将致病基因遗传给后代。这种表型正常而带 有致病基因的杂合子，称为携带者（carrier）。
其编码区（CAG）n的动态突变是导致疾病 的原因，且（CAG）n 的重复次数与疾病 发生的早晚、病情严重的程度呈正比。
正常人的（CAG）n重复次数在9～34次， Huntington病患者的（CAG）n重复大于 36次。
例如：蜘蛛样指趾综合征
主 动 脉 畸 形
蜘蛛样指趾综合征
例如：神经纤维瘤
Farabee（1903）指出短指（趾）为显性遗传性状
短指（趾）症A1型患者的主要症状是身材明显变 矮，手变得更宽，所有的指（趾）骨都比常人成 比例的缩短；中间指（趾）骨缺失或与末端指 （趾）骨融合，大拇指和大脚趾近端指（趾）骨 变短；不论中间指（趾）骨缩短还是缺失，远端 指（趾）关节都不会形成。
近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要 比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自 共同的祖先，往往具有某种共同的基因。
四、常染色体隐性遗传病举例
Tay-Sachs病（黑朦性痴呆） 镰状细胞贫血 β-地中海贫血 同型胱氨酸尿症 苯丙酮尿症 尿黑酸尿症 Friedreich家族性共济失调 半乳糖血症 肝豆状核变性 粘多糖累积症I型
二、常染色体隐性遗传病杂合子婚配图解
三、常染色体完全隐性遗传的 典型系谱和特征
常染色体完全隐性遗传的系谱特征
由于基因位于常染色体上，所以它的发生与 性别无关，男女发病机会相等；
系谱中患者的分布往往是散发的，通常看不 到连续传递现象，有时在整个系谱中甚至只 有先证者一个患者；
患者的双亲表型往往正常，但都是致病基因 的携带者，此时出生患儿的可能性约占1/4， 患儿的正常同胞中有2/3的可能性为携带者；
一、常染色体隐性遗传典型例子 -----眼皮肤白化病IA型
眼皮肤白化病IA型（albinism，oculocutaneous， type IA，OCA1A）（OMIM：203100）是一种遗 传性代谢病，也是比较常见的常染色体隐性遗传 病。
眼皮肤白化病IA型是酪氨酸酶合成障碍引起的疾 病，患者体内酪氨酸酶基因突变导致酶活性丧失， 不能有效地催化酪氨酸转变为多巴，进而不能形 成代谢终产物黑色素，导致白化病。
先证者（proband） 或索引病例（index case）
是某个家族中第一个被医生或遗传研究 者发现的罹患某种遗传病的患者或具有 某种性状的成员。
一个完整的系谱至少要包括三代以上家族成员的相关信息，既包括家族中患 有某种疾病（或具有某种性状）的个体，也包括家族中的正常成员。
系谱分析
对具有某种性状的家系成员进行观察，并 分析该性状在家系后代中分离或传递的方 式。
单基因遗传病分类
①常染色体遗传
常染色体显性遗 常染色体隐性遗传
②X伴性遗传
X伴性显性遗传 X连锁隐性遗传
③Y连锁遗传
第一节 系谱与系谱分析 (pedigree analysis)
系谱
从先证者(proband)开始 ，追溯调查其所 有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、 亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等 资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的 图解。
在常染色体隐性遗传病家系中，一对夫妇都是携 带者，子女中有1个以上患病者的家庭才会被确认， 而无患病子女的家庭将被漏检，称为不完全确认 （incomplete ascertainment）或截短确认 （truncate ascertainment）。
Leabharlann Baidu
（二）近亲婚配明显提高常染色体隐性遗传病的 发病风险
三级亲属泛指亲缘系数为1/8，即基因相同的可 能性为1/8的近亲之间的关系。
其他亲属级别依此类推，亲属级别每远一级，亲 缘系数减少1/2。
假如一种常染色体隐性遗传病的携带者频率为 1/100，一个携带者随机婚配时后代的发病风险为 1×1/100×1/4=1/400；
而其与表亲（三级亲属）婚配，后代的发病风险 为1×1/8×1/4=1/32，比随机婚配的风险高12倍 以上。