糖尿病治疗药物概述

糖尿病治疗药物概述

吴俗

摘要：由于糖尿病患病率的急剧上升，世界各国在现有治疗糖尿病药物基础上加大科研力度，不断有新的药物投入生产和应用临床，以减少糖尿病并发症，提高患者生活质量。本文以国外相关文献为基础，将目前临床使用的糖尿病治疗药物进行归纳与总结，以望为临床合理用药及研制开发新药提供参考。

前言：

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一种由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用障碍所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭[1]。糖尿病是一种全球性的高发病，据世界卫生组织预测，到2025年全世界糖尿病患者将达到3亿，其中2.3亿在发展中国家。但是糖尿病的患病率近年来迅速上升，根据国际糖尿病联盟(IDF)估计，2012年全球糖尿病人已经超过3亿，这一数据将世界卫生组织的预测提前了15年[2]。中国近期一项流行病学调查报告表明，中国糖尿病患病率高达9.7%，远高于全球平均患病率6.4%，按此患病率估算，我国糖尿病患病人数已超过9000万，即我国糖尿病患病人数约占全球糖尿病人数的1/3，并且还有约1.5亿的糖尿病危险人群[3]。

糖尿病主要分为1型和2型糖尿病，其中1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus, T1DM)是一种由于胰岛β细胞破坏而导致胰岛素绝对缺乏，具有酮症倾向的糖尿病。2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM)主要是由于胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗而导致的，并且随着病程的发展，2型糖尿病往往伴随着胰岛β细

胞功能的损伤直至凋亡[4-5]，2型糖尿病大约占全球糖尿病患者总数的90%-95%。目前针对1型糖尿病的治疗手段主要是胰岛素治疗，而2型糖尿病的临床治疗手段主要是使用口服降糖药物[6]。但是目前应用于临床的口服降糖药物仍然具有很多缺点，它们的作用机理主要是通过促进体内胰岛素分泌，增加胰岛素的敏感性，或者通过抑制二肽基肽酶(DPP-IV)来增加内源性GLP-1的水平，从而实现降低血糖的目的。但是它们的缺点是只能抑制血糖水平过高，无法阻止β细胞凋亡，只能“治标不治本”，无法从根本上逆转糖尿病病程的发展[7]。然而，近年来随着对胰高血糖素样肽-1及其类似物的深入研究，已经有胰高血糖素样肽-1类似物药物上市，临床结果显示胰高血糖素样肽-1类似物药物能够从根本上逆转糖尿病的病因，阻止β细胞凋亡，促进β细胞增殖和分化，有望从根本上治疗2型糖尿病，为糖尿病治疗药物的开发开拓了一个崭新的领域。

1. 目前临床使用的降糖药物

现有的一些口服降糖药物是目前治疗糖尿病的主要方法。主要有：1. 促胰岛素分泌的磺酰脲类降糖药(如格列美脲/glimepiride)，其通过抑制β细胞ATP依赖性的钾通道，使K+外流，β细胞去极化，Ca2+内流进而诱发胰岛素分泌。此外，还可增强胰岛素与其受体的结合，解除受体后胰岛素抵抗的作用，使胰岛素作用加强。非磺酰脲类抗糖尿病类药物(如瑞格列奈)，其作用机制与磺酰脲类药物类似，也是通过促进胰岛素的分泌达到降糖效果，但该类药物与磺酰脲受体结合与分离的速度更快，因此可以改善胰岛素早时相分泌同时还能够减轻胰岛β细胞负担[8]。2. 提高胰岛素敏感性的药物如PPARγ激动剂或PPARγ/α双重激动剂噻唑烷二酮类药物(如罗格列酮/rosiglitazone)，本类药物通过提高靶组织对胰岛素的敏

感性进而提高组织利用胰岛素的能力，改善糖代谢及脂质代谢，可以一定程度的降低空腹及餐后血糖，并且还具有一定的胰岛β细胞保护作用[9]。3. 双胍类(如二甲双胍)，双胍类药物由于并不刺激胰岛β细胞，所以对正常人无明显作用而对Ⅱ型糖尿病人具有明显降血糖作用。它主要通过促进外周组织摄取葡萄糖、抑制葡萄糖异生、降低肝糖原输出和延迟葡萄糖在肠道吸收来达到降低血糖的作用[10-11]。4. α-糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)，本类药物主要通过竞争性抑制蔗糖酶、葡萄糖淀粉酶和麦芽糖酶，阻断1, 4-糖苷键的水解，延缓蔗糖、淀粉和麦芽糖在小肠降解成葡萄糖来达到降低餐后血糖的作用[12]。

但由于糖尿病病因的复杂性，虽然这些口服降糖药物的疗效确切，可是也存在很多不足。1. 磺酰脲类降糖药物治疗Ⅱ型糖尿病的药理机制为非葡萄糖依赖性，容易造成低血糖；而且由于磺酰脲类药物是通过阻断胰岛β细胞上的钾通道，促进胰岛素分泌，这易引起胰岛β细胞的进一步损伤，可能促进糖尿病病程的发展，还会引起继发性失效，许多患者治疗后出现快速耐药性。同样，非磺酰脲类降糖药物治疗也容易造成低血糖[13]。2. 噻唑烷二酮类药物可能引起体重增加和周围性水肿并诱发心力衰竭，对老年人及心脏功能不好的人，需要避免使用该类药物，另有报道该类药物可引起老年女性患者骨量减少[14]。3. 双胍类降糖药如二甲双胍一般虽然耐受性较好，但有时会出现剂量相关的胃肠道副作用，且肝、肾功能障碍者还有发生乳酸酸中毒的危险[15]。4.α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖，由于这类药品的主要作用机理为延缓食物的吸收，尤其是多糖类食物，故本类药品只适用于东方型饮食，即以米，面等为主食的人群；而不适用于西方型饮食，即以肉类，蛋类等高蛋白高脂肪食物为主食的人群，并且此类药品容易造成胃肠道不良反应[16]。此外，以上口服糖尿病药物在治疗Ⅱ型糖尿病症中其最大的不足是无法

逆转糖尿病的病因，即“治标不知本”，对于胰岛β细胞的生长、分化、增殖无明显作用。

2. DPP-IV抑制剂类降糖药物

DPP-IV能迅速且特异性地水解N末端含有脯氨酸(Pro)或丙氨酸(Ala)的肽链，使体内多种激素灭活，包括SDF-1(1-68)，GLP-1(7-36)，BNP(1-32)，SP(1-11)，NPY(1-36)，PYY(1-36)，GLP-2(1-33)和GIP(1-42)。其中作用于GLP-1(7-36) 和GIP(1-42)会产生N端切断的多肽GLP-1(9-36)和GIP(3-42)，失去胰岛素诱导活性。DPP-IV抑制剂通过与酶的催化结构域结合，抑制其活性，保护内源性GIP和GLP-1免受DPP-IV的降解，升高血中GIP和GLP-1水平，增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌，改善葡萄糖耐受水平[17]。

目前已知DPP-IV是一种肠促胰岛激素调节因子，而其他成员如DPP-VIII, DPP-IX和DPP-X的功能却未明确。通过大鼠和狗模型测试了选择性抑制DPP-IV、DPP-VIII和DPP-IX的作用。结果发现抑制DPP -VIII和DPP-IX导致大鼠脱毛、血小板减少、网织红细胞减少、脾肿大、多器官组织病理学变化和死亡，引起狗胃肠道毒性。抑制DPP-X仅引起大鼠网织红细胞减少。而选择性抑制DPP-IV对两种动物均无毒性。在体外模型中，抑制DPP-VIII和DPP-IX还会削弱人T细胞的激活；选择性DPP-IV抑制剂对之无活性。研究提示以往认为抑制DPP-IV对免疫功能的影响至少部分可归因于抑制DPP-VIII和DPP-IX。因此评估候选药物的选择性对DPP IV抑制剂类降糖药物的安全性非常重要。另外，DPP IV抑制剂除了能够稳定GLP-1(7-36)和GIP(1-42)，还能延长例如PYY、NPY 和P物质及趋化因子的作用。由于这些多肽具有一定的生理作用，因此存在潜在