发热待查

发热是最常见的临床症状，但发热的原因却不尽相同，涉及的疾病也极其纷繁复杂。

还有部分患者长期发热，虽四处求医仍诊断不明。

因此，对长期不明原因发热的诊断，常被认为是最富挑战性的临床问题。

发热2周以内为急性发热，超过2周为长程发热。

临床上不少急性发热病例亦可延长至4周左右。

不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）其经典定义于1961年由皮特斯多夫（Petersdorf）和比森（Beeson）基于对100例患者进行的前瞻性研究所提出：①发热时间持续≥3周；②体温多次＞38.3℃；③经过≥1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊。

相比之下，发热待查的范围要宽泛的多，但两者最后的诊断方法和难度是相似的。

随着技术的发展，国外对FUO的定义也出现了变化，主要表现为：检查时间有所缩短，对特定人群【例如，人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、粒细胞缺乏人群及老年人等】有不同的定义。

但在我国，经典的定义仍然是最常用和符合国情的。

发热待查常见病因及其构成变迁发热待查的病因包括感染性疾病、结缔组织病、肿瘤性疾病及其他疾病，其中有部分患者虽然经过系统检查仍不能明确病因。

北京协和医院感染科病房以收治FUO及疑难重症疾病患者为主。

他们回顾性分析了2004年至2010年间收治的997例FUO患者的病因构成，其中，见图。

综合其此前对1985年-1989年间130例FUO病例以及2000-2003年间449例FUO病例进行的病因总结，绘制了26年间不明原因发热的病因变迁图，发表于《中华医学杂志英文版》（clin med J）2013年第五期。

国外文献报道，感染、结缔组织病-血管性疾病和肿瘤是发热待查最常见的病因。

华山医院对1999-2009年十年间1558例FUO进行的分析显示，感染性疾病占全部病例的38%，结缔组织-血管性疾病占30%、肿瘤占11%，仍然是FUO最常见的三大原因。

但与该医院1960-1980年间数据相比，感染性疾病和肿瘤性疾病所占比例略有下降，结缔组织-血管性疾病的比例有所上升，而无法最终明确病因的病例仍高达13%（图1）在这3大类疾病中，局灶性感染、结核、心内膜炎、成人斯蒂尔病、巨细胞动脉炎以及淋巴瘤较为常见，但表现各有其不典型之处。

例如，结核病作为发热待查中最为常见的感染性疾病之一，肺外结核远较肺内结核为多，病变可涉及肝、脾、骨、肾、脑膜、腹膜及心包等，表现极其复杂多样；感染性心内膜炎（IE）的临床特征也有特殊之处：无基础性心脏疾病的患者日益增多，典型的临床体征（例如，欧氏结节、Janeway结节、Roth斑、心脏杂音）常不明显，至少5%的患者血培养阴性；而肿瘤性则以淋巴瘤最为多见，但结外病变多见，可以累及几乎所有器官，表现十分复杂，因此，对临床医生提出了更高的要求。

诊断的困难与挑战FUO病因繁多，涉及多个专业的约200多种疾病，由于发热待查疾病本身的特殊性，对临床医生的基础知识、临床经验以及临床思维能力提出更高的要求。

一般来说，病史采集和体格检查是极为重要的手段，其临床表现多样，且常缺乏特征性的临床表现，需要临床医生进行细致的观察和严密的分析。

实验室检查是非常重要的诊断依据，有时许多辅助检查结果相互矛盾，或难以解释病情，更需要临床医生具有很强的综合分析能力。

只有这样，才能破解“发热待查”的谜团，取得正确的诊断。

1.高度重视病史的重要性不少年轻医生，在采集病史时常常比较重视患者的化验结果和治疗经过，而忽视了发热的规律、患者的流行病学接触史以及发热的伴随症状，而这些常常包含了诊断的重要线索。

例如，患者有羊等动物的密切接触史，就应警惕布鲁菌病的可能；有特殊药物使用史，则应该警惕药物热；而若有视力、听力下降、头痛、咽痛、肌肉关节症状以及呼吸道、泌尿道等的伴随症状，更是对疾病的诊断有很大帮助。

此外，热型、发热持续时间也是很重要的线索。

一般来说，发热超过2个月，则一般感染性疾病的几率下降，而发热超过1年，则感染和肿瘤的几率下降。

2.进行详细的体格检查体格检查要全面细致，我们曾多次在甲周、肛门外生殖器、结膜等一般体检容易忽略的部位发现特征性体征，从而很快明确诊断。

此外，应每天对发热待查患者进行体格检查，对关键体征进行动态跟踪，新出现以及变化的体征均是极其重要的线索。

3.将微生物检测新技术运用于诊断高通量分子检测技术、质谱等技术的发展使病原学检测有了更多的选择，为FUO中罕见的、少见的感染性疾病提供了诊断方法。

4.重视创伤性检查的价值仍有30%的发热待查患者以此明确病因。

应仔细判断活检部位，往往需要一次货多次活组织检查方能明确诊断。

5.结合临床实践，综合判断辅助检查结果，既不重视也不盲从FUO诊断思路探索1、进行重复性动态变化分析，反复寻找潜在性诊断线索①明确各项代表性指标动态变化的趋势性含义，例如：降钙素原（PCT）、铁蛋白、红细胞沉降率、CRP、白细胞（WBC）；②明确症状和体征动态改变的临床意义，例如：发热与皮疹、关节痛、浆膜腔积液等；③了解对退热药物反应的动态变化，例如：激素、激素的剂量、激素的种类等。

2、从发热机制方向进行分析了解外源性、内源性类型、作用模式的诊断意义。

3、从免疫发病机制进行分析有3种重要的免疫细胞参与发热的病例机制：中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞。

革兰阳性/革兰阴性细菌的脂多糖及肽聚糖等成分经Toll样受体作用于中性粒细胞和巨噬细胞，激发天然免疫及继发免疫，释放多种细胞因子，引起炎症、组织修复和免疫反应。

病毒和结核杆菌免疫发病机制明显不同，激发的免疫反应也不尽相同，临床表现和结局也不一样。

内源性免疫激动剂（包括自身抗原等）激发的免疫反应也显示出不同的临床特征。

4、通过抗生素疗效进行判断分析包括抗生素治疗时机的选择，根据抗生素治疗反应对FUO诊断进行分析，从抗生素疗效判断是否耐药或不适宜应用，并注重从临床特征变化判断细菌的耐药性。

5、从疾病发病过程出发进行分析仔细并深入了解患者病史中的起病经过，寻找是否有病原体侵入途径，从侵入部位判断病原体的种类，从发热特征判断是否为感染，判断感染的程度，评估是否存在细菌耐药以及是否需要抗生素治疗。

发热待查诊断思路及工具详细、反复的病史询问和全面仔细的体格检查依旧是确定FUO病因的最基本、最重要的方法。

在病史询问中，应特别注意对局部症状、旅行史、动物接触史以及用药史等进行询问，应当重视常见疾病的不典型临床表现。

常用的辅助检查包括：血常规、血树突状细胞（DC）检测、血培养（须进行3次）、血生化、红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子、磷酸肌酸激酶及抗核抗体（ANA）检测，血清蛋白电泳、尿常规及相差镜检、尿培养、结核菌素（PPD）试验、骨髓穿刺、胸腹部CT等。

如果检查结果指向某个脏器的病变，应进一步行相关实验室检查、影像学检查或活组织检查。

在北京协和医院的数据中，结核病一直高居FUO病因构成的首位。

在2004-2010年间的病因分析中，结核病病例数占FUO总病例数的21.8%，占感染性疾病病例数的45.3%。

其中，肺外结核病例占85.7%。

结核分枝杆菌抗原特异性γ-干扰素释放分析试验（IGRA）是一种用于结核杆菌感染的体外免疫检测新方法，其使用结核分支杆菌特有的抗原而非结核菌提取物刺激外周血中结核特异性淋巴细胞产生γ-干扰素，特异性较高，但不能替代传统结核病的诊断手段，其检测结果阴性不能排除结核病诊断。

然而，对于抗酸染色阴性和（或）分支杆菌培养阴性、肺外结核、须与非结核分枝杆菌感染鉴别等情况，IGRA可为诊断提供补充性信息，特别是感染部位的结核杆菌特异性T细胞检测（例如，浆膜腔积液的结核感染T细胞斑点试验（T SPOT TB）），可提供更具敏感性与特异性的信息。

FUO结缔组织病中，成人斯蒂尔病占31.5%，血管炎占24.4%，对于抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阴性的血管炎，要结合临床上多系统损害和组织病理学做出诊断；多发性大动脉炎的诊断则主要依靠血管超声的典型表现。

FUO恶性肿瘤中，淋巴瘤占68.4%，对于疑诊的淋巴瘤病例，须反复进行淋巴结、骨髓等活组织检查，必要时手术探查。

诊断步骤1 首先应判断是否为感染所致在临床基本排除感染存在后，才考虑免疫性疾病和恶性肿瘤（非感染性疾病）为发热的病因2 如何判断临床感染的存在临床医生须认识“感染中毒症状”，这不仅有助于感染的诊断，且对判断病情轻重亦有意义。

同时还须关注发热伴有的系统症状，以确定感染部位。

判定感染的“金标准”是确定病原体，但目前病原学诊断主要依靠培养或病理，常常难以获得有价值的结果，这是发热待查诊断最大的瓶颈。

3 对于恶性肿瘤性疾病所致发热的诊断，必须要有确定的病理学依据（活检或手术标本）目前临床上发热待查最终诊断为恶性肿瘤的患者中，以各种类型的淋巴瘤最为常见。

此类患者临床表现不典型，须反复多次检查方能获得证据，而此时常已为病情晚期，治疗的效果已相对较差。

4 免疫性疾病所致发热的诊断须警惕药物热。

此类患者无明显感染中毒症状，一般状况较好，停药观察发热可较快消退。

多数情况下，免疫性疾病的诊断必须首先排除感染性疾病，并同时排除肿瘤性疾病，方可考虑（排除性诊断）。

两步法诊断思路探索性研究第一步：起病+致病菌侵入、起病指发热等症状发生的最初或起始阶段以及在此之前的潜伏阶段。

起始阶段持续时间为1周左右；潜伏阶段持续时间约1-2周，特殊病例潜伏时间可能更长。

我们更加强调潜伏阶段的诊断意义。

致病菌侵入分析起病阶段致病菌侵入的可能性，寻找起病阶段致病菌侵入的途径。

第二步：动态+炎症指标积分计算动态观察内容包括：①主要伴随症状及体征的动态变化；②各项主要炎症指标的动态变化；③对退热药物反应的动态变化；④影像学等特殊检查结果的动态变化。

炎症指标积分主要炎症指标包括：①白细胞计数及中性粒细胞分类；②红细胞沉降率；③C反应蛋白；④抗链球菌溶血素O；⑤乳酸脱氢酶；⑥血清铁蛋白。

其他重要指标包括：①抗中性粒细胞胞浆抗体；②抗核抗体；③类风湿因子；④降钙素原；⑤结核感染T细胞斑点检测。

还有重要的诊断线索包括：①肝脾肿大；②多浆膜腔积液；③浅表及深部淋巴结肿大；④肌肉酸痛；⑤体重减轻；⑥激素退热效果及实际。

对每个指标按照是否为感染性疾病给予评分，其分值依据国际及国内公认的临床意义以及本研究组300多例FUO患者相关指标的统计学分析予以确定。

具有不同诊断价值的炎症指标监测的时间间隔不同，但不同病例之间必须具有可比性。

根据不同病例的不同病情也可增减监测次数。

患者的处理应尽快明确诊断。

早期初步处理多为对症治疗。

一般患者在最初几天可不给予特殊药物，只要其一般情况尚可，生命体征平稳，可允许医生在一定时期内进行观察及相关检查。

经此阶段，多数患者即可获得正确的诊断。