发热待查

发热是最常见的临床症状，但发热的原因却不尽相同，涉及的疾病也极其纷繁复杂。还有部分患者长期发热，虽四处求医仍诊断不明。因此，对长期不明原因发热的诊断，常被认为是最富挑战性的临床问题。

发热2周以内为急性发热，超过2周为长程发热。临床上不少急性发热病例亦可延长至4周左右。不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）其经典定义于1961年由皮特斯多夫（Petersdorf）和比森（Beeson）基于对100例患者进行的前瞻性研究所提出：①发热时间持续≥3周；②体温多次＞38.3℃；③经过≥1周完整的病史询问、体格检查和常规实验室检查后仍不能确诊。相比之下，发热待查的范围要宽泛的多，但两者最后的诊断方法和难度是相似的。

随着技术的发展，国外对FUO的定义也出现了变化，主要表现为：检查时间有所缩短，对特定人群【例如，人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性、粒细胞缺乏人群及老年人等】有不同的定义。但在我国，经典的定义仍然是最常用和符合国情的。

发热待查常见病因及其构成变迁

发热待查的病因包括感染性疾病、结缔组织病、肿瘤性疾病及其他疾病，其中有部分患者虽然经过系统检查仍不能明确病因。北京协和医院感染科病房以收治FUO及疑难重症疾病患者为主。他们回顾性分析了2004年至2010年间收治的997例FUO患者的病因构成，其中，见图。综合其此前对1985年-1989年间130例FUO病例以及2000-2003年间449例FUO病例进行的病因总结，绘制了26年间不明原因发热的病因变迁图，发表于《中华医学杂志英文版》（clin med J）2013年第五期。

国外文献报道，感染、结缔组织病-血管性疾病和肿瘤是发热待查最常见的病因。华山医院对1999-2009年十年间1558例FUO进行的分析显示，感染性疾病占全部病例的38%，结缔组织-血管性疾病占30%、肿瘤占11%，仍然是FUO最常见的三大原因。但与该医院1960-1980年间数据相比，感染性疾病和肿瘤性疾病所占比例略有下降，结缔组织-血管性疾病的比例有所上升，而无法最终明确病因的病例仍高达13%（图1）在这3大类疾病中，局灶性感染、结核、心内膜炎、成人斯蒂尔病、巨细胞动脉炎以及淋巴瘤较为常见，但表现各有其不典型之处。

例如，结核病作为发热待查中最为常见的感染性疾病之一，肺外结核远较肺内结核为多，病变可涉及肝、脾、骨、肾、脑膜、腹膜及心包等，表现极其复杂多样；感染性心内膜炎（IE）的临床特征也有特殊之处：无基础性心脏疾病的患者日益增多，典型的临床体征（例如，欧氏结节、Janeway结节、Roth斑、心脏杂音）常不明显，至少5%的患者血培养阴性；而肿瘤性则以淋巴瘤最为多见，但结外病变多见，可以累及几乎所有器官，表现十分复杂，因此，对临床医生提出了更高的要求。

诊断的困难与挑战

FUO病因繁多，涉及多个专业的约200多种疾病，由于发热待查疾病本身的特殊性，对临床医生的基础知识、临床经验以及临床思维能力提出更高的要求。一般来说，病史采集和体格检查是极为重要的手段，其临床表现多样，且常缺乏特征性的临床表现，需要临床医生进行细致的观察和严密的分析。实验室检查是非常重要的诊断依据，有时许多辅助检查结果相互矛盾，或难以解释病情，更需要临床医生具有很强的综合分析能力。只有这样，才能破解“发热待查”的谜团，取得正确的诊断。

1.高度重视病史的重要性不少年轻医生，在采集病史时常常比较重视患者的化验结

果和治疗经过，而忽视了发热的规律、患者的流行病学接触史以及发热的伴随症状，而这些常常包含了诊断的重要线索。例如，患者有羊等动物的密切接触史，就应警

惕布鲁菌病的可能；有特殊药物使用史，则应该警惕药物热；而若有视力、听力下

降、头痛、咽痛、肌肉关节症状以及呼吸道、泌尿道等的伴随症状，更是对疾病的

诊断有很大帮助。此外，热型、发热持续时间也是很重要的线索。一般来说，发热

超过2个月，则一般感染性疾病的几率下降，而发热超过1年，则感染和肿瘤的几

率下降。

2.进行详细的体格检查体格检查要全面细致，我们曾多次在甲周、肛门外生殖器、

结膜等一般体检容易忽略的部位发现特征性体征，从而很快明确诊断。此外，应每

天对发热待查患者进行体格检查，对关键体征进行动态跟踪，新出现以及变化的体

征均是极其重要的线索。

3.将微生物检测新技术运用于诊断高通量分子检测技术、质谱等技术的发展使病原

学检测有了更多的选择，为FUO中罕见的、少见的感染性疾病提供了诊断方法。

4.重视创伤性检查的价值仍有30%的发热待查患者以此明确病因。应仔细判断活检

部位，往往需要一次货多次活组织检查方能明确诊断。

5.结合临床实践，综合判断辅助检查结果，既不重视也不盲从

FUO诊断思路探索

1、进行重复性动态变化分析，反复寻找潜在性诊断线索

①明确各项代表性指标动态变化的趋势性含义，例如：降钙素原（PCT）、铁蛋白、红细胞沉降率、CRP、白细胞（WBC）；②明确症状和体征动态改变的临床意义，例如：发热与皮疹、关节痛、浆膜腔积液等；③了解对退热药物反应的动态变化，例如：激素、激素的剂量、激素的种类等。

2、从发热机制方向进行分析

了解外源性、内源性类型、作用模式的诊断意义。

3、从免疫发病机制进行分析

有3种重要的免疫细胞参与发热的病例机制：中性粒细胞、巨噬细胞和树突细胞。革兰阳性/革兰阴性细菌的脂多糖及肽聚糖等成分经Toll样受体作用于中性粒细胞和巨噬细胞，激发天然免疫及继发免疫，释放多种细胞因子，引起炎症、组织修复和免疫反应。病毒和结核杆菌免疫发病机制明显不同，激发的免疫反应也不尽相同，临床表现和结局也不一样。内源性免疫激动剂（包括自身抗原等）激发的免疫反应也显示出不同的临床特征。

4、通过抗生素疗效进行判断分析

包括抗生素治疗时机的选择，根据抗生素治疗反应对FUO诊断进行分析，从抗生素疗效判断是否耐药或不适宜应用，并注重从临床特征变化判断细菌的耐药性。

5、从疾病发病过程出发进行分析

仔细并深入了解患者病史中的起病经过，寻找是否有病原体侵入途径，从侵入部位判断病原体的种类，从发热特征判断是否为感染，判断感染的程度，评估是否存在细菌耐药以及是否需要抗生素治疗。

发热待查诊断思路及工具

详细、反复的病史询问和全面仔细的体格检查依旧是确定FUO病因的最基本、最重要的方法。

在病史询问中，应特别注意对局部症状、旅行史、动物接触史以及用药史等进行询问，应当重视常见疾病的不典型临床表现。

常用的辅助检查包括：血常规、血树突状细胞（DC）检测、血培养（须进行3次）、血生化、红细胞沉降率、C反应蛋白、类风湿因子、磷酸肌酸激酶及抗核抗体（ANA）检测，血清蛋白电泳、尿常规及相差镜检、尿培养、结核菌素（PPD）试验、骨髓穿刺、胸腹部CT等。如果检查结果指向某个脏器的病变，应进一步行相关实验室检查、影像学检查或活组织检查。