比拟放大
发酵中试之比拟放大法
发酵工艺：发酵中试（fermentation on a pilot scale）之比拟放大法2016-05-11dayup发酵工程一、比拟放大的内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定的相互关系。
二、比拟放大的依据1、单位体积液体的搅拌消耗功率2、搅拌雷诺准数3、溶氧系数4、搅拌桨末端线速度5、混合时间6、通过反馈控制条件，尽可能使重要环境因子一致。
三比拟放大和它的基本方法比拟放大:是把小型设备中进行科学实验所获得的成果在大生产设备中予以再现的手段，它不是等比例放大，而是以相似论的方法进行放大。
首先必须找出表征着此系统的各种参数，将它们组成几个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的函数式，然后用实验的方法在试验设备中求得此函数式中所包含的常数和指数，则此关系式在一定条件下便可用作为比似放大的依据。
比拟放大是化工过程研究和生产中常用的基本方法之一。
发酵过程是一个复杂的生物化学过程，影响这个过程的参数有物理的、化学的、生物的，有些虽然已经被认识了，但目前还不能准确快速地测量，有些则尚未被认识。
现在只研究了少数参数对此过程的关系，而假定其它参数是不变的，实际上不可能都是不变的。
因此发酵生产过程设备比似放大理论与技术的完善，有赖于对发酵过程的本质的深入了解。
发酵工程中所用的比拟放大方法有：等KLa，等πDN，等Pg/V，等Re或动量因子，相似的混合时间等。
四发酵过程的控制和监测4.1、发酵过程的监测内容与方式发酵过程的参数检测意义在发酵过程中，过程状态经历着不断的变化，尤其是批发酵这种状态的变化更快。
底物和营养物由于生物活性而变化，生物量的增加和生物量组成也在变化(包括物理、生化和形态学上的变化），而各种具有生物活性的产物被积累,发酵过程检测和控制的目的就是利用尽量少的原料而获得最大的所需产物。
（一）发酵过程监控的主要指标1．物理检测指标：温度；压力；搅拌转速；功耗；泡沫；气体流速；粘度等。
(整理)生化工程总结新
生化工程总结一:符号解释ＫＬa:体积溶氧系数，液膜体积传质系数。
（是反应罐传氧速率大小的标志，是衡量耗氧培养罐传氧速率好坏的指标）KGa:气膜体积传质系数。
Kd：分解速率常数。
Km:米氏常数Pt:连续生长菌体的生产强度。
Ka:亚硫酸盐氧化值，溶氧系数。
Np:搅拌功率准数。
Rem:搅拌雷诺准数,8.314J/mol*k。
Nv:体积溶氧速率。
Dcrit:临界稀释速率。
qo2:比好氧速率，呼吸速率，呼吸强度。
Ko2:氧饱和常数。
dw/dr:剪切速度，剪切速率。
二、名词解释分批培养(间歇操作)：指在灭菌后的培养基中，接一种微生物，在一定的条件下培养微生物，在培养过程中不再向培养基中加入或移去主辅物料的培养方式。
恒化器：指具有恒定化学反应环境的反应器。
恒浊器：培养液中的细胞浓度保持恒定。
D值：是活的微生物在受热过程中减少到原来数目的1/10所需要的时间。
灭菌：指用物理或化学方法杀灭物料或设备中的一切生命物质的过程。
对数残留定律（微生物的热死灭动力学）：对培养基进行湿热灭菌时，培养基中的微生物受热死亡的速率与残存的微生物数量成正比。
分批灭菌：将配好的培养基打入发酵罐，通入蒸汽将培养基和所用的设备一起进行灭菌，也称实罐灭菌。
连续灭菌：将培养基在罐外连续进行加热，维持和冷却，然后进入发酵罐的灭菌方法。
连续培养（连续式操作）：操作时先进行一段时间的间歇培养，当反应器中的细胞浓度达到一定程度后（对数生长期），一边把新鲜营养物加入，一边把含有菌体和产物的介质从罐内放出。
失活：由于酶蛋白分子变性而引起的酶活力丧失的现象。
抑制：由于酶的必需基团化学性质的改变，但酶未变性，引起酶活力的降低或丧失。
效应物：凡能使酶分子发生别构作用的物质。
可逆抑制：抑制剂与酶以非共价键结合而引起酶活力降低或失活，能用物理方法除去抑制剂而使酶复性，这种抑制是可逆的。
构象效应：酶，三维空间结构；固定化，由于E载体的相互作用，引起酶活性部位发生扭曲变形，改变活性部位三维结构，减弱了结合力。
第六章_生物反应器的比拟放大
从而求得（VVM）2
• 用不同的放大原则放大反应器的结果是不同的。举
例如下：
• 若V2/V1=125, D2=5D1，P2=1.5P1，则用上述三种不
• 内容：罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热
面积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定 的相互关系。
二、比拟放大的依据
1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌桨末端线速度， 5、混合时间
三、比拟放大基本步骤：
• 首先，找出系统的各有关参数，把这些参数组成几
个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的 函数式。
点 ，放大罐的涡轮转速要比小罐提高很多。但作为一 个校核指标，对某些体系确实必要。
• 恒混合时间指大罐的混合时间不要比小罐长太多。
• 降低混合时间较合理的措施是增加进液点。
• 例如ICI公司用1500 m3的气升内环流反应器以甲
醇为原料连续生产SCP ，为了解决甲醇浓度的分 布问题，在全反应器中采用了多达到3千只进甲 醇的喷嘴，使得稳态发酵液中的甲醇浓度保持为 2ppm。解除了甲醇对生产菌株的生长抑制。
第六章 生物反应器的比拟放大
• 学习要求：弄清楚生物反应器比拟放大的
定义及意义，掌握以KLa值等为基准的经验 放大方法。
• 重点： KLa 值等为基准的经验方法对生物
反应器进行比拟放大。
• 通常一个生物反应过程的开发，包括：
1）利用实验室规模的反应器进行种子筛选和 工艺试验； 2）在中间规模的反应器中试验（中试），确 定最佳的操作条件； 3）在大型生产设备中投入生产。
生物反应器和比拟放大
D。装设6~4块挡板，可满足全挡板条件。
全挡板条件 是指在一定转速下，再增加罐内附件，轴功率仍 保持不变。要到达全挡板条件必须满足下式要求：
D------------罐的直径 Z------------挡板数 W-----------挡板宽度
③轴封 轴封的作用是防止泄漏和染菌。常用的轴 封有填料函和端面轴封。 填料函由填料箱体、底衬套、压盖和压紧 螺栓等零件组成。 端面轴封的作用是靠弹性元件的压力使垂直于轴 线的动环和静环光滑外表严密地相互贴合，并作 相对运动而到达密封。
①优点：
节约空气净化系统中的空气压缩机、冷却器、油水别 离器、空气贮罐等设备，减少了厂房占地面积，节省 投资；通气质量是最好的，通入发酵液中的2315m2 气液接触面积/m3空气；动力消耗低；设备便于自动 化、连续化、降低了劳动强度，减少劳动力。 ②缺点：
空气靠负压吸入到罐内，所以要求使用低阻力、高除菌
效率的空气净化系统；由于构造上的特点，大型自吸 式充气发酵罐的搅拌充气叶轮的线速度在30m/s左右， 在叶轮周围形成强烈的剪切区域。充气搅拌叶轮的充 气量随发酵液的深度增大而减少，因此比较放大有一 最适范围。罐压较低，对某些产品生产容易造成染菌。
〔三〕气升式生化反响器 工作机理： 是在罐外装设上升管，上升管两端与罐底及罐上 部相连接，构成一个循环系统。在上升管的下部 装设空气喷嘴，空气喷嘴以250~300〔m/s〕的 高速度喷入上升管借喷嘴的作用而使空气泡分割 细碎，与上升管的发酵液密切接触。由于上升管 内的发酵液轻。加上压缩空气的喷流动能，因此 使上升管的液体上升，罐内的液体下降而进入上 升管，形成反复的循环，供给发酵液所耗的溶解 气量，使发酵正常进展。分内循环和外循环两种。
第八章 发酵中式比拟放大
第三节 发酵中试和发酵罐比拟放大内容
1、发酵中试放大的内容 研究在一定规模设备中操作参数和条件的变化规
律；验证实验室工艺路线的可行性；进行工艺条 件限度实验和过程优化控制；确定小试到放大所 需测定参数及过程控制方法；解决实验室阶段未 能解决或尚未发现的问题。 具体内容有以下几个部分：
（1）生产工艺路线的复审 （2）设备材质与型式选择 （3）搅拌器型式和搅拌速度的考察 （4）反应条件的进一步研究 （5）工艺流程和操作方法的确定 （6）原辅材料和中间体的质量控制
大罐单位体积需要通风量要比小罐单位体积通风量 小的多。
（3）搅拌功率放大 搅拌功率是影响溶氧量的关键因素，搅拌功率放
大是放大主要内容，性质固定液体，功率取决于 转速n和叶轮直径Di,一般Di固定，放大就主要是转 速问题。 ①按雷诺系数Re相等放大 ②单位体积液体消耗功率P0/V相等放大
③按体积溶氧系数相等放大 ④搅拌器末端线速度相等放大 ⑤按单位体积搅拌循环量F/V相等放大
第四节 发酵中试比拟放大的方法
1、比拟放大的基本方法 将在小型设备中进行的科研成果放在大生产设备
中再现的过程，便是比拟放大。 基本方法：找出表征系统的各种参数，并将之组
成一个具有物理含义的无量纲量，由此再建立函 数关系式；用实验方法在试验设备中求得函数式 中包含的常熟和指数；将此确定的函数关系式用 于与试验设备几何相似的大型设备设计。 比拟放大不是简单按比例放大，而是建立在几何 相似、培养条件相同和微生物在反应器中充分分 散的假设基础上的。 一般生物工业生产中，放大倍数在10-200。
一致。
3、物料衡算
意义：是化工计算中最基本和重要内容，也是能 量衡算基础；揭示物料利用情况；了解产品得率 最佳值和设备生产能力潜力；掌握各生产设备匹 配情况。
发酵工程
名词解释1发酵工程：即是应用生物学，化学和工程技术学的原理，大规模（工厂化）培养动植物和微生物细胞，生产生物量或产物的的科学。
2诱变育种：是利用物理或者化学诱变剂处理均匀分散的微生物细胞群，使其突变率大幅提高，然后采取简便、快捷和高效的筛选方法，从中挑选少数符合育种目的的突变株，以供生产实践和科学研究用。
3杂交育种：是指两个基因型不同的菌株通过结合，使遗传物质重新组合，从中分离和筛选具有新性状的菌株。
4基因工程：是指按人们的愿望将某一些物体的遗传信息在细胞外与载体相连接，构成一个新的重组DNA 分子，然后讲其转入另一些生物体细胞中，使其在受体细胞中复制，转录，翻译，从而使生物体的遗传性状发生定向变异，以最大限度满足人类活动的需要。
5菌种退化：是指整个菌体在多次接种传代过程中逐渐造成菌种发酵力（如糖、氮的消耗或）或繁殖力（如孢子的产生）下降或发酵产物得率降低的现象。
6菌种提纯：即从已衰退的菌种中，通过分离纯化，将尚未退化的个体分离出来，以恢复和建立具有原来生产性状的群体，继续供科研以及生产使用。
7离心沉降：这种借惯性离心力的作用使连续介质中分散质产生沉降运动的分离称为——。
8离心过滤：滤液借惯性离心力作用迅速穿过滤饼及过滤介质而固体颗粒被截留的分离称为——。
9离心分离因数：在离心分离中同一颗粒（或液滴）的离心力FC与所受重力Fg的比值表示离心分离强度的大小，该比值称为离心分离因数，用FC表示，即KC=FC/Fg=rw2/g 填空1发酵工业生产水平是由生产菌的性能、发酵及提纯工艺和生产设备3个要素所决定。
2诱变育种除能提高产量外，还可达到改善产品质量、增加品种和简化生产工艺等目的。
3常用的诱变剂包括物理、化学和生物三大类。
物理诱变剂主要包括紫外线、X射线、激光、快中子等；化学诱变剂种类很多，如2-氨基嘌呤、硫酸二乙酯（DES）、吖啶类物质等；生物诱变剂主要包括噬菌体、专座子等。
4菌种退化的原因：一是菌种保藏不妥，二是菌种生长的要求没有得到满足5菌种提纯常用方法：1只要求达到菌落纯化的水平，可以通过稀释平板法、划线法、表面涂布法等常规操作方法。
生物反应器的比拟放大
（3）工厂化生产
4
第一阶段 实验室规模，进行菌种的筛选和培养基的研究
5
第二阶段 中试工厂规模，确定菌种培养的最佳操作条件
6
第三阶段
工厂大规模生产
7
表1 小型和大型生物反应器设计的不同点
项目
功率消耗 实验用反应器 不必考虑 控制检测装置占去一定 空间 可不必考虑 较易解决 生产用反应器 需认真对待
③按通风准数相等放大； ④按体积溶氧系数相等放大。
39
（3）搅拌功率放大
搅拌功率是影响溶氧最主要的因素，因而 在机械搅拌生化反应器中，搅拌功率的放大是 整个放大中最主要的内容。 对于一定性质的液体，由于搅拌功率的 大小取决于搅拌转速 n 和搅拌器直径 Di ，因 此搅拌功率的放大实际上是 n 和 Di 的放大。 若集合相似，则 Di 一定，放大问题就只是选 择搅拌转速 n 的问题。
大型反应器液柱高，空气在液体中所走的路程和 气液接触时间均长于小型反应器。因此大型反应器的 有较高的空气利用率，放大时大型反应器的 Q/V 比小 型设备的 Q/V 小。
②按通风截面空气线速度 Vs相等；
放大反应器空截面的空气线速度 Vs 的大小表征 了液体的通风强度。对于空气利用率较好的反应器， 大罐的 Vs 应适当大于小罐的。
反应器内空间
混合特性 换热系统
无此影响
需认真对待 较难解决
8
1.2 放大的核心问题和目的
核心问题：
9
生物反应器中有三种重要的过程： （1）热力学过程， （2）微观动力学过程， （3）传递过程。 ※而核心问题是传递过程。因为规模的放大对 传递过程的影响最大。 放大目的： 维持中试所得到的最佳的细胞生长速率，产物的 生成速率。产品的质量高，成本低。必须使菌体在大 中小型反应器中所处的外界环境完全或基本一致。
生物反应器比拟放大
2、转化率χ
转化率χ：表明供给反应器的底物发生转变的分量 分批式操作中： （初始底物浓度-t时间底物浓度）/初始底物浓度
连续操作中： （流入底物浓度-流出底物浓度）/流入底物浓度
生产能力Pr
Pt ：t时间单位反应液体积中产物的生成量
分批式操作中：
02
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分为理想型与非理想型
活塞式：连续操作活塞式反应式（CPFR continuous plug flow reactor）,实用反应器为填充床或膜反应器 活塞式流动：指反应液在反应器内径 呈严格均一的速度分布，流动如同活塞运 动，反应速度仅随空间位置不同而变化。
理想型
非理想型 具有返混的管型反应器等
即通风量减少4.64倍，其结果是通风量过小。
第三节 酶反应器的放大
酶反应器的放大基础和准则
01
酶反应器放大设计计算方法
02
一、酶促反应动力学基础
与一般化学反应相比，酶促反应要复杂一些，影响酶促反应的主要因素有：酶浓度，底物浓度，温度压力，溶液的介电常数与离强度，PH、内部结构因素等。 最根本的是浓度因素 零级反应：酶促反应速率与底物浓度无关。 一级反应：反应速率与底物浓度的一次方成正比。即酶催化A→B的过程
三、理想的酶反应器
CPFR型酶反应器 CPFR具备的特点：在正常的连续稳态操作情况下，在反应器的各个截面上，物料浓度不随时间而变化；由于径向有严格均匀的速度分布，故反应速率随空间位置的变化只限于轴向。
对CPFR进行物料衡算，沿反应器轴向任意切出长度为dl的一个微元管段作为反应器微元，该微元的体积记为ｄV＝Adl，
对于其他各级反应可得到一般的关系式:
第八章发酵罐比拟放大
在几何相似前提下：
P01 P02 V1 V2
P01 NPn13D5i1
P02
N
P
n
3 2
D
5 i2
V1 D13 D3i1
V2
D
3 2
D3i2
n13D12
n
32D
2 2
2
n2
n1
D1 D2
3
以上由单位体积不通风时搅拌功率相等、几何 相似放大，推导求出生产发酵罐的转速，并知： 发酵罐越大转速越低。
μ1=μ2
Q1 Q2 V1 V2
Q1
4
D121
Q2
4
D222
V1 D13
V2 D32
1 2
D1 D2
通过以上推到，说明在几何相似前提下，通 风比相等，发酵罐越大，空罐截面气速越高，有 体积溶氧系数计算公式可知，大发酵罐溶氧比小 发酵罐溶氧效果好。
三、单位体积不通风时搅拌功率相等比拟放大
1
2 3 1
1 1
因：Q gD2，VL D3
g 2 g 1
1
D2 D1
3
又因：
g
vvmVL
pD2
vvmD
p
vvm 2 vvm 1
g 2 p2D1 g 1 p1D2
1
D2 D1Fra bibliotek3
D32 D13
D2 D1
3
D2
D13
V2 V1
生化工程第五章 发酵罐的比拟放大
生 化 工 程 第 五 章 发 酵 罐 的 比 拟 放 大
生物工程专业课程 根据 p54公式 4-5 ：
根据 p76 4-31：
生 化 工 程 第 五 章 发 酵 罐 的 比 拟 放 大
生物工程专业课程 第二步：按几何相似原则确定20 M3 大罐的 主要尺寸 已知 H/T = 2.4, HL/T = 1.5, T/D = 3 有效容积为 60％，则发酵液体积为 60％ ×20 ＝12 M3 （忽略封底容积）
生 化 工 程 第 五 章 发 酵 罐 的 比 拟 放 大
生物工程专业课程 一旦施行放大，必须测试如下三个重要方面。 1)主体混合 良好的氧供给并不意味着良好的 混合；一般而言，反应器体积越大，所需混 合时间越长。
体积（m3） 0.01 0.05 1.0 体积（ 混合时间（ 混合时间（s） 1-5 2.2 20 1.8 29 64 67 100 120 100 140
生 化 工 程 第 五 章 发 酵 罐 的 比 拟 放 大
生物工程专业课程 生物反应器放大过程涉及培养-发酵环境 与细胞形态学、细胞生理学和过程动力学 之间的关系。培养-发酵环境又与生物反 应器中的流体力学性质、传递现象(热量和 质量传递)和培养-发酵液的理化性质有密 切关系。
生 化 工 程 第 五 章 发 酵 罐 的 比 拟 放 大
生物工程专业课程 如：为了提供100 m3（直径为4.0 m）的发酵 罐所需的功率。必须装备两只直径为1.6 m， 转速为120 r/min 的叶轮。假定发酵液的粘度 为10-3 Pa·s，当气体流速为20m3/min时，由 Michel-Miller 和 Oyama-Endon 关联式分别计 算功率值，结果为 658 kw 和 403 kw。偏差 达60％。 事实上，如果操作规模下关联式形式没有变 化，则 Re 和功率之间的关系为：
6 生物反应器的放大
通气发酵罐放大准则
所占比例(%) 30 30 放大准则 维持搅拌器叶尖线速度不 变 维持培养液溶氧浓度不变 所占比例(%) 20 20
放大的内容 罐的几何尺寸，通风量，搅拌转速、搅 拌功率，传热面积等
一、几何尺寸的放大 放大倍数指反应器体积的增加倍数
3 H1 H2 常数 V2 D2 m V1 D1 D1 D2
1、以VVM相同的原则进行放大
2、以空气线速度相同的原则进行放大
(VVM ) 2 (VVM )1
(VVM )VL (VVM ) Di ug pL Di2 pL
u g1 u g 2
3、以KLa相同的原则进行放大
u g2 u g1
(
D i2
Di1
)
1
3
3
三、搅拌功率及搅拌转速的放大 1、以单位体积液体中消耗功率相同放大
2
二、空气流量的放大 （1）单位培养液体积在单位时间内通入的空气 量VVM（标准态），m3/（m3·min） Q VVM 0 VL （2）操作状态下空气的线速度，m/h。
VVM
u g pL Di2 27465.6 (273 t )VL
t——反应器的温度，℃ VL——发酵液体积，m3 PL——液柱平均绝对压力，Pa
比拟放大——相似论
（1）实验室;（2）中试;（3）生产 传统放大依据小试和中试的表观试验数据（状 态参数、操作参数、结构参数）比拟放大。 如：单位体积液体的搅拌消耗功率 搅拌雷诺准数 溶氧系数 搅拌器叶尖线速度 混合时间
忽视细胞代谢流参数！！！
1
传统的生物反应器物料流反馈控制
常规控制器 葡萄糖 氮源 前体 油 rpm F 热 H+ (MVS) SFR OTR HTR H+FR
生化工程考试大纲及详细解释
绪论1、重点1) 生化工程的定义（识记）将生物技术的实验室成果经工艺及工程开发，成为可供工业生产的工艺过程，常称为生化工程2 )生化工程的研究内容（识记）１、培养基灭菌、空气除菌、通气搅拌、反应器及比拟放大２、微生物的连续培养３、生物反应动力学４、固定化酶技术及应用2、次重点生化工程的发展历程（识记）生化工程学诞生于上世纪40年代。
早期的发酵工业只有较少种类的产品，其中厌氧发酵产品居多。
如酒类、乳酸。
厌氧发酵由于不大量供应氧气，染杂菌导致生产失败的机会较少，故而深层液体厌氧发酵早就具有相当大的规模。
那时只有少数的好氧发酵产品采用了深层液体发酵生产法，如面包酵母，醋酸。
前者因为酵母的比生长速率较高，后者因为醋酸的生成导致发酵液中pH降低，不易污染杂菌。
40年代前期，正好是第二次世界大战期间，战场上有成千上万的伤员需要救治，急需药物（非磺胺类）防止伤口感染。
早在1928年英国的学者Fleming发现了青霉素，1940年分离出纯品，1941～1942年在临床上应用，证明有非常好的疗效，这时急待将青霉素投入工业化生产。
第二章培养基灭菌和空气除菌1、重点1）微生物的热死灭动力学（应用）2）空气过滤设计（应用）2、次重点1）分批灭菌的设计（应用）分批灭菌：就是将配制好的培养基放在发酵罐或其他装置中，通入蒸汽将培养基和所用设备一起进行加热灭菌的过程，通常也称为实罐灭菌。
2）连续灭菌反应器的流体流动模型（理解）3）连续灭菌设计（应用）连续灭菌：培养基在发酵罐外经过一套连续灭菌设备，以比分批灭菌高的温度和较短的时间进行快速连续加热灭菌，并快速冷却，再立即输入预先经过空罐灭菌后的发酵罐中3 、一般1）空气除菌方法（理解）(加热灭菌,辐射灭菌,化学灭菌,静电除尘,介质过滤)2）典型空气除菌流程（识记）(高空采风—空压机—贮罐—冷却器—总过滤器—分过滤器—净化空气—进罐)(北方) (湿度大时,应该在冷却器后加上油水分离器和除雾器)3）新型过滤器（理解）(聚乙烯醇过滤器,折式过滤除菌器,高效烧结金属过滤器,绝对过滤器)第三章氧的供需1、重点（1）概念：比耗氧速率:单位质量的细胞（干重）在单位时间内消耗氧的量。
3.比拟放大
1.实验室研究阶段特点
1．1实验室研究多采用摇瓶实验
优点：短期内可以获得大量数据
缺点：
1.瓶塞是氧传递的限制因素
2.水蒸发的影响
影响培养液的体积，改变氧传递效率，改变菌体产物浓度
3.比表面积的影响
摇床振荡的频率与振幅的大小
培养基体积与摇瓶总体积的比率
摇瓶的形式
1．2实验室研究和统计学方法
首先必须找出表征着此系统的各种参数，将它们组成几个具有一定物理含义的无因次数，并建立它们间的函数式，然后用实验的方法在试验设备中求得此函数式中所包含的常数和指数，则此关系式在一定条件下便可用作为比似放大的依据。比拟放大是化工过程研究和生产中常用的基本方法之一。
1.几何尺寸的放大
化学工业中，每级放大在50倍以下，而且每级放大时需对前级参数进行修正。生物工业中，放大的倍数有的高达200倍，如外国某公司用于单细胞蛋白生产的300m3反应器是从1.5m3反应器直接放大得到的。一般生物反应器的放大倍数为10。
如果菌株要求较高的Kla，罐中的生产能力就高于摇瓶
如果菌株对机械损伤比较敏感，罐中生
2．2发酵罐规模改变的影响
引起许多物理和生物参数的改变
主要因素：
菌体繁殖代数
种子的形成
培养基的灭菌
通气和搅拌
热传递
2.1.菌体繁殖代数的差异
Ng=1.44(lnV+lnx-lnX0)
溶氧系数相等单位体积发酵液消耗功率相等
以体积溶氧系数相等为基准的比拟放大方法体积溶氧系数（亚硫酸盐氧化值）kd主要步骤
1）确定试验设备的主要参数，并试算kd值
2）按集合相似原则确定放大设备的主要尺寸
3）决定通风量
4）按溶氧系数相等的原则确定搅拌功率及转速
第7章生物反应器及其工程放大
工业重要特性 主要应用领域
人事费用高 流速受冲出限制 空压机出口压力 要高 可采用鼓风机 需转子高速旋转 人事费用高 无需通风设备 剪切应力小
需光源
大多数工业生产 污水处理、SCP生产等 有机酸,如柠檬酸生产等
面包酵母等生产 乙酸、酵母等生产 麸曲、酶制剂和麦芽生产等 酒精、啤酒等生产 杂交瘤单克隆抗体、烟草细胞 培养等 微藻等生产
7-1 生物反应器设计基础
1 生物反应器的特点与生物学基础
内容提纲
4
2 生物反应器的分类和结构特点 3 生物反应器中的混合
ห้องสมุดไป่ตู้生物反应器传热
7-1 生物反应器设计基础
生物反应器定义:
生物反应器（Bioreactor）是指任何提供生物活性环境的 制造或工程设备，是有效利用生物反应机能的系统或场所。
生物工业中使用的生物反应器有多种型式，即使在同一行 业中也可能采用不同型式的生物反应器。
基因、细胞代谢和反应器工程水平上多尺度的系统反应，虽 然，不同尺寸的反应器可能只是大小的不同，但是引起的细 胞内的生物反应的种类和速度可能大不相同，因此，达到上 述目的存在一定的挑战。
7-1-1 生物反应器设计特点与生物学基础
4）生物反应器选型与设计的要点 （1）选择适宜的生物催化剂。
7-1-1 生物反应器设计特点与生物学基础
表1 生物反应器的操作特性
反应器类型 pH 温度
控制 控制
批式(通用罐) 如需 如需 连续搅拌罐式 如需 如需 气升式反应器 如需 如需
鼓泡式反应器 自吸式反应器 通风制曲设备 嫌气反应器
动植物细胞用 反应器 光合反应器
如需 如需 难控 如需 如需
如需
如需 如需 如需 如需 如需
《比拟放大》PPT课件
维✓比持较生放物大细的胞内的容生长速率、代谢产物的生成速 率。 ✓罐的几何尺寸，通风量，搅拌功率，传热面
积和其他方面的放大问题，这些内容都有一定
的相互关系。
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生物反响器的放大目的及方法
✓生物反响器的开发和设计过程
✓生物发酵过程和生物反响器的开发和设计过 程由3步构成：
✓〔1〕在较宽的培养条件〔例如培养基的培
维持kLa不变
30
维持培养液溶氧浓度不变
所占比例(%) 20 20
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●发酵过程不是单纯的化工过程，而是一个复杂的生物化学过程 。目前在微生物发酵过程中受到控制的参数和因素，一般是菌 种接入的方式、种龄、种量、培养基成分及添加方式、pH值 、操作温度、罐压、溶氧速率、搅拌混合强度等等。而实际影 响此生物过程的因素远不只此，有一些虽然已被认识了，但是 目前还不能测量和控制，有些那么是尚未被认识的。现在只研 究了少数一些参数对此过程的关系，而假定其它因素是不变的 ，实际上不可能是不变的。因此，在这种根底上进展的比较放 大，工程上的可靠性远较化工过程的比较放大为差。
养物质组分及其浓度、pH、溶氧速率 和溶氧
浓度、搅拌剪切强度等〕下对所用的生物细胞
种进展试验，以掌握细胞生长动力学及产物生
成动力学等特性；
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生物反响器的放大目的及方法
•经历放大原那么
Байду номын сангаас
表2 通气发酵罐放大准那么
放大准则 所占比例(%)
放大准则
维持P0/V不变
30
维持搅拌器叶尖线速度不变
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生物反响器的放大目的及方法
比较放大的依据： 1、单位体积液体的搅拌消耗功率 2、搅拌雷诺准数 3、溶氧系数 4、搅拌器叶尖线速度， 5、混合时间
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HL2=(HL1/D1)×D2=(0.5625/0.375)×2.19=3.29m
Di2=D2/(D1/Di1)=2.19/(0.375/0.125)=0.73m
23
• (3)决定通风量Q2
根据式(7-5)有：
(Q/V)2=(HL1/HL2)2/3(Q/V)1=(0.5625/3.29)2/3×1.0=0.308m3/m3· min Q2=(Q/V)2· V2=0.308×12=3.7m3/min
• 放大计算
Q DVS V D VS
Q V VS D
VS2 VS1 D2 D1
• 若氧利用率相同时，可按此进行 • 实际结果往往偏大
9
（二）按通风线速度VS相等放大
• VS的意义
– 通风强度 – 通风搅拌的强弱
• 放大计算
3 Q2 Q1 D22 D12 D2 D13 D1 D2 V2 V1 D1 D2
• 确定的最适实验条件为：装料体积V1=60L，装料高度HL=562.5mm，通
• 通过实验，认为此菌株是高耗氧速率菌，试按等Kd值进行比拟放大。
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• ［解］将不同操作条件下所得Kd值用各溶氧系数计算式试
算后，发现福氏公式大致适用，因此选择此公式为计算Kd 值的关系式
• (1)确定基本数据
V01=100L=0.1m3，ρ=1020kg/m3，μ=2.25×10-3N· S/m2 D1=0.375m，H1/D1=2.4，Di1=125mm=0.125m，Wb=0.0375m，V02=20m3 V1=60L=0.06m3，HL1=0.5625m，(Q/V)1=1.0m3/m3· min n1=350r/min=5.83r/s，Kd=6.2×10-6molO2/mL· min· atm(p) 体积放大倍数V2/V1=V02/V01=20/0.1=200 放大比D2/D1=(V2/V1)1/3=2001/3=5.85 装料系数η=V1/V01=60/100=0.60 V1 (Q V )1 0.06 1.0 空截面空气线速度VS1=通风量/截面积 D 2 4 0.785 0.3752 0.543 m min 1 3 通风量Q1=V1×(Q/V)1=0.06×1.0=0.06m /min=60000mL/min 搅拌雷诺准数Re1=nDi12ρ/μ=5.83×0.1252×1020/2.25×10-3=4.13×104
只圆盘六弯叶涡轮搅拌器其涡轮直径Di1=125mm，四块垂直挡板其挡板 宽度Wb=37.5mm 风比(Q/V)1=1.0m3/m3· min(标准状态即20℃，1atm时)，搅拌器转速 n1=350r/min。在此通风比和转速下，用亚硫酸盐氧化法测得体积溶氧 系数Kd=6.2×10-6［molO2/mL· min· atm(p)］。
2
n1 V2 V1
Q V 2 Q V 1 n2
n1
11
（四）按体积溶氧系数KLa值相等放大
• 放大计算
KLa Q V H
23 L
K L a 2 K L a 1 Q V 2 Q V 1 H L 2
H L1
23
23
• 优点
Q V 2 Q V 1 H L1
– 目前尚无准确的适用范围广的统一的溶氧系数 计算式
• 以P/V为基准放大的优点
– 与KLa密切相关 – 很容易测量
– 与设备及操作变量之间的关系对于非牛顿醪也 容易定量计算
27
［例7-2］
• ［解］ 根据式(7-7)有：
n2=(Di1/Di2)2/3· n1=(0.125/0.73)×350=108r/min
– 试验罐 NV=6.2×10-6×1.3×0.21 =1.6×10-6molO2/mL· min – 放大罐 NV=6.2×10-6×(1.3+0.162)×0.21 =1.9×10-6molO2/mL· min
26
三、以P/V为基准的比拟放大法
• 以体积溶氧系数为基准放大的局限性
– 用亚硫酸盐氧化法测定的Kd值并不代表在实际 发酵醪中的体积溶氧系数
它们组成几个具有一定物理意义的无因次数， 并建立它们间的函数式，然后用实验的方法 在试验设备里求得此函数式中所包含的常数 和指数，则此关系式便可用作与此试验设备 几何相似的大型要
过分激化次要矛盾
4
第二节 比拟放大方法
5
一、比拟放大的依据
• 几何相似
D2 / D1 Di 2 / Di1 (V2 / V1 )
1/ 3
7
三、通风量放大
• 重要性
– 氧传递速率 – 醪液搅拌的强度
• 相关参数
– 单位容积液体的通气速率，即通风比Q/V – 反应器空截面的空气线速度Vs – 通风准数Na=Q/nDi3 – 体积溶氧系数KLa值
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（一）按单位体积液体通风量Q/V相等放大
VS2=通风量/截面积=3.70/[(π/4)×2.192]=0.982m/min
• (4)按Kd相等确定搅拌功率Pg2及转速n2
体积溶氧系数按福氏公式(6-50)计算
不通气时的搅拌功率按式(6-34)计算
通气时的搅拌功率按修正的迈氏关系式(6-40)计算
n=119(r/min)，P=15.5(kw)，Pg=11.6(kw)
P2=(P/V)1×V2=0.97×12=11.6kw 根据式(6-40)有
2 3 11.6 108 73 0.39 Pg 2 2.25 103 ( ) 8.9kw 0.08 37000000
(Pg/V)2=8.9/12=0.74kw/m3 若通风量仍按式(7-5)放大，则体积溶氧系数为 Kd=(2.36+3.30×2)×10-9×0.740.56×98.20.7×1080.7 =4.98×10-6[molO2/mL· min· atm(p)]
P/V=15.5/12=1.29kw/m3，Pg/V=11.6/12=0.97kw/m3
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比拟放大的结果与实验罐对照
对照项 试验罐 (100L) 放大罐 (20m3) 对照项 试验罐 (100L) 放大罐 (20m3) 有效容积 （m3） 0.06 12.0 n (1/min) 350 119 放大倍数 (V2/V1) 1 200 VS (m/h) 32.6 58.9 HL/D 1.5 1.5 Re 4.13×104 4.79×105 D/Di 3 3 nDi (m/s) 0.73 1.45 D/V P/V (m3/m3.min) (kw/m3) 1.0 0.308 放大比 (D2/D1) 1 5.85 0.97 1.29 Pg/V (kw/m3) 0.55 0.97
Kd [molO2/ml.min.atm] 6.2×10-6 6.2×10-6
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例题讨论
• 虽然两罐的Kd值相等，但因大罐的液柱高，传氧推
动力大，故传氧速率较快，如果罐压相同，体积容 氧系数值可比小罐小一些
• 试验罐在试验时罐压为1.3atm(绝)，液深造成的静压
不计；大罐操作罐压也为1.3atm(绝)，液深为3.24m， 平均静压为0.162atm，又设罐内饱和溶氧浓度C*=0， 则
• 氧传递速度相等
• 搅拌桨叶顶端速度相等 • 通气培养时，单位液量所需的搅拌功率相等 • 混合时间相同 • 雷诺准数相等
• 通过反馈控制尽可能使重要环境因子一致
6
二、几何尺寸放大
• 体积放大倍数
– 大设备装料体积V2与小设备装料体积V1之比
• 放大比
– 大、小反应器直径之比D2/D1
– 机械搅拌反应器，若放大时几何相似，则可用 搅拌器直径之比Di2/Di1代替反应器直径之比
第七章 比拟放大
主讲教师 吴晓宗
主要内容
• 概述 • 比拟放大方法
• 机械搅拌发酵罐的比拟放大
• 放大问题的讨论
2
第一节 概述
• 目的
– 使小型发酵试验所获得的规律和数据能 在大生产中再现
• 放大手段
– 对全部机理作数学分析
– 根据相似论原理进行比拟放大
3
比拟放大的基本方法
• 首先必须找出表征着此系统的各种参数，将
2 i
n2 n1 Di1 Di 2
23
D1 D2
23
15
（三）按搅拌器末端线速度nDi相等放大
• 液流搅拌速度
– 提高氧传递速率 – 速度过高时因对微生物菌体的剪切作用 增大而可能破坏其生长、代谢活动
• 放大计算
n2 Di 2 n1 Di1 n2 n1 Di1 Di 2 ( D1 D2 )
• 溶氧系数的测定 • 主要步骤
1.确定试验设备的主要参数，并试算Kd值 2.按几何相似原则确定放大设备的主要尺寸 3.决定通风量 4.按溶氧系数相等的原则确定搅拌功率及转速
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［例7-1］
• 某厂试验车间用枯草杆菌在100L罐中进行生产α-淀粉酶试验，获得良好
成绩，故欲放大至20m3的发酵罐。
• 已知此细菌醪的密度ρ=1020kg/m3，且醪液可近似视为牛顿型流体，其
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（四）按单位体积搅拌循环流量F/V相等放大
• 搅拌器的性能评价
– 速度压头Hp H p n D
2 2 i
– 循环流量F
F nD
3 i
• 单位体积发酵液的搅拌循环流量F/V，
表征了反应器中醪液混合的均匀程度
• 放大计算
F V n n2 n1
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第三节
机械搅拌发酵罐的比拟放大
中悬浮固体的容积与悬浮总容积之比Φ=0.10，35℃时用恩氏粘度计测滤 液粘度μ0=1.55Pa· s(发酵液经过凝胶处理后过滤，滤液的粘度偏低，以此 为基础算出的醪液粘度也偏低)，实际醪液粘度μ=1.55(1+4.5Φ)×103=2.25×10-3(N· S/m2)