发酵工程制药概述-2020-05-25 -1

以获得具有多种用途的微生物菌体细胞为目的产品的发酵。
*（1）酵母发酵（面包业、制酒业） *（2）微生物菌体蛋白发酵（人类或动物食品） *（3）微生物杀虫剂的发酵（名贵中药、制剂）
杀虫剂
蜡样芽孢杆菌
茯苓（茯苓菌）
灵芝（担子菌）
（一）微生物菌体发酵
以获得具有多种用途的微生物菌体细胞为目的产品的发酵。
*（1）酵母发酵（面包业、制酒业） *（2）微生物菌体蛋白发酵（人类或动物食品） *（3）微生物杀虫剂的发酵（名贵中药、制剂） *（4）具有治病能力的微生物菌体发酵（生物制品）
（五）甾体类激素
概念：是指分子结构中含有甾体结构的激素类药物,是临床上 一类重要的药物,主要包括肾上腺皮质激素和性激素两大类。
（六）糖类 单糖、双糖、多糖。
单糖
特点：不能水解，可直接被细 胞吸收。
种类：六碳糖（葡萄糖和果糖） 五碳糖（核糖和脱氧核
糖）
二糖
种类： 麦芽糖和蔗糖（存在于植物细胞
中）， 乳糖存在于动物细胞中。
主要技术：基因工 程、细胞工程。
（六）动、植物细胞培养
（六）动、植物细胞培养
（1）细胞培养技术的建立 原代、转化细胞系融合和重组，构建工程细胞系。培养获得
不同代谢产物的细胞群体。提取、纯化细胞代谢产物。 （2）干细胞株的建立
国际上研究的热点。如干细胞体外培养成胃以及肠粘膜组织 实验成功、超低温干细胞保存抗损伤技术的成熟。
具有治疗和预防疾病功效的酶，主要用于助消化、消炎、心血 管疾病、病毒感染性疾病以及抗肿瘤等方面。
应用举例：
生产淀粉酶、蛋白酶（利用枯草杆菌） 生产青霉素酰化酶（利用大肠埃希菌）
功能：
蛋白酶（消化不良和消炎作用） L-门冬酰胺酶（白血病） SOD（防辐射损伤） 组织纤溶酶原活化剂（防治血栓性疾病）
（八）酶抑制剂
提交
发酵工程制药
指利用人工培养的微生物（细胞），通过体内的特定酶 系，经过复杂的生物化学反应过程和代谢作用，最终合成人 们需要的药物。
• 现代发酵工业已经形成了完整的工业体系。很多物质得益于发酵 工业而得以生产。
二、发酵类型
（一）微生物菌体发酵 （二）微生物酶发酵 （三）微生物的代谢产物发酵 （四）微生物转化发酵 （五）生物工程菌发酵 （六）动、植物细胞培养
发酵工程：
利用微生物（细胞）的生长和 代谢活动，通过现代工程技术， 在生物反应器中生产有用物质的 一种技术系统。
生物技术四大支柱产业之一。是生 物技术药物最主要的生产手段。
单选题 4分 1、发酵是利用（ ）使培养物质转变成产品的生物化学反应
A 化学物质 B 物理催化剂 C 化学催化剂 D 生物催化剂
利用微生物生产的氨基酸分为微生物细胞发酵法和酶转化法。 发酵法生产的有：谷、赖、丙、精、组、异亮氨酸。 酶转化法生产的有：天冬、丙、甲硫、苯丙、色、赖氨酸等。
（三）核苷酸类
概念：核苷酸Nucleotide，一类由嘌呤碱或嘧啶碱、核糖或脱氧核糖 以及磷酸三种物质组成的化合物。
肌酐酸、肌苷、5'-腺苷酸（AMP）、三磷酸腺苷（ATP）、黄素腺嘌呤 二核苷酸（FAD）、CoA、CoI。
麦芽糖（由两分子葡萄糖脱水缩合形成） 蔗糖（由一分子果糖和一分子葡萄糖脱水缩 合形成） 乳糖（由一分子半乳糖和一分子葡萄糖脱水 缩合形成）
多糖：
有多个葡萄糖脱水缩合而成
种类： 淀粉（储能物质）和纤维素（细胞壁组成成分）。二者存
在于植物细胞中。 糖原：包括肝糖原和肌糖原，存在于动物细胞中。
（七）药用酶
B12-氰钴胺或辅酶，水溶性。
▪ 维生素C：抗坏血酸，水溶性。 ▪ 维生素D：抗佝偻病。 ▪ 维生素E：抗氧化，脂溶性。 ▪ 维生素K：促凝血，脂溶性。 ▪ 维生素H：防止白发和脱发。 ▪ 维生素P：防治牙龈出血，减少浮肿和头晕。 ▪ 维生素PP：烟酸，扩张小血管和降低血胆固醇。 ▪ 维生素M：抗贫血。 ▪ 维生素T：促进血液的凝固和血小板的形成 ▪ 维生素U：治疗胃溃疡和十二指肠溃疡。 ▪ 水溶性维生素：参与催化功能。
第七章 发酵工程制药
教材信息： 《生物技术制药》王凤山 主编
人民卫生出版社 第3版
主要内容
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节 第六节
概述 发酵工程中的微生物 发酵设备及消毒灭菌 发酵工程制药的过程与控制 发酵工程中的代谢调控与代谢工程 发酵工程在制药工业上的应用
学习要求
• 1、掌握：发酵的定义、类型；发酵菌种选育及保藏的方法； 发酵工程制药的过程与控制；典型药物发酵生产的工艺流程。 • 2、熟悉：发酵工程中的代谢调控与代谢工程；工业发酵的 一般流程及主要发酵设备。 • 3、了解：发酵工程主要特点及发展趋势。
维生素缺乏症：
维生素A：夜盲症，角膜干燥症，皮肤干燥，脱屑 维生素B1：神经炎，脚气病，食欲不振，消化不良，生长迟缓 维生素B2：口腔溃疡，皮炎，口角炎，舌炎，唇裂症，角膜炎等 维生素B12：巨幼红细胞性贫血 维生素C：坏血病，抵抗力下降 维生素D：儿童的佝偻病，成人的骨质疏松症 维生素E：不育，流产，肌肉性萎缩等。
传统发酵
生化和生理学 意义上的发酵
工业上的发酵
指微生物在无氧条件下，以有机物作为电 子受的氧化还原产能反应。如葡萄糖在 无氧条件下被微生物利用产生酒精并放出 CO2。
发酵（fermentation）
在生物催化剂的作用下，利用微生物（细胞）在有氧或无
氧条件下的生命活动来制备微生物菌体或其代谢产物的过程。 也是有机物分解代谢释放能量的过程。
必需氨基酸： 苏、缬、亮、异亮、赖、色、苯丙、蛋。
发酵所用菌种：细菌&酵母菌 常用：氨基酸及其衍生物 包括：单个氨基酸制剂以及复方氨基酸制剂。
单个氨基酸制剂：
主要用于治疗某些针对性的疾病。
如：精氨酸和鸟氨酸—肝性脑病，解除氨毒； 胱氨酸—抗过敏、肝炎、及白细胞减少症。
复方氨基酸制剂：
主要为重症患者提供合成蛋白质的原料，以补充消化道摄取 的不足。
（二）微生物酶发酵
酶是由活细胞产生的生物催化剂，普遍存在于动、植物和 微生物中。
我国主要的酶制剂：α-淀粉酶、蛋白酶、糖化酶
*目前，工业用酶大都来自于微生物发酵。
（三）微生物代谢产物发酵
初级代谢产物
次级代谢产物
氨基酸、蛋白质、核苷酸、核酸、 抗生素、生物碱、色素、酶抑
维生素、糖类
制剂、细胞毒素
对数期产生。代谢产物对菌体生
长、分化和繁殖都是必须的，是 重要的医药产品。
稳定期合成。与菌体生长繁殖期无 明显关系，具有较大的经济价值。
（四）微生物转化发酵
醋酸杆菌使乙醇氧化为乙酸（1864，巴斯德）。如：山梨醇-山梨 糖-维生素C。
概念： 利用微生物代谢过程中的一种酶和酶系将一种化合物转化 为含有特殊功能基团产物的生物化学反应。
作用：降血脂、降血压、抗 血栓、降血糖、 抗肿瘤。
举例： 阿卡波糖（游动放线菌产生）：a-糖苷酶抑制剂。
洛伐他汀：（土曲霉和红曲霉）羟甲基戊二酰辅 酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，降血脂治疗高胆固 醇血症。
奥利司他：胰酯酶抑制剂，全球唯一的OTC减肥药。
（九）免疫调节剂
微生物产生的一类小分子生理活性物质。包括：免疫增强 剂、免疫抑制剂。
载体结合法（物理吸 附法、离子结合法、 共价结合法）、
交联法（交联酶法、 酶-辅助蛋白交联法 、载体交联法、吸附 交联法）、
包埋法（网格型和微 囊型）。
①高果糖浆 ②酒精和啤酒 ③L-精氨酸 ④β-内酰胺抗生素 ⑤β-半乳糖苷酶
第一节 发酵工程制药概述
路过路过，“发酵美味”，不能错过
一、发酵的相关概念
（四）维生素类
概念：人类必须的一类特殊功能的小分子化合物。
功能：通过外界摄取、用于维生素缺乏症。
可通过发酵法生产维-B2、维-B12、维-C
▪ 维生素A: 抗干眼病，亦称美容维生素，脂溶性。 ▪ 维生素B: B1-抗脚气病、抗神经炎，水溶性。
B2-抗口舌炎症（口腔溃疡）。 B3-性荷尔蒙合成。 B4-胆碱磷脂的组分。 B6-抑制呕吐、促进发育。 B9-叶酸，水溶性。
回顾：固定化酶和固定化酶制药
酶的特性
固定化酶的 定义
固定化酶的 优点
固定化酶的 制备方法
固定化酶在制 药中的应用
专一性强 催化效率高 反应条件温和 无环境污染
固定化酶 (immobilized enzyme)：在 一定的空间范 围内起催化作 用，并能反复 和连续使用的 酶。
①重复使用，使用成本降低 。 ②极易与反应体系分离、产 品收率高、质量好。 ③酶经固定化后稳定性得到 提高。 ④催化反应过程易控制。 ⑤具有一定的机械强度，便 于连续化和自动化操作。 ⑥适于多酶体系的使用。
发酵： （1）传统发酵 （2）生化和生理学意义的发酵 （3）工业上的发酵
最初发酵是用来描述酵母菌
作用于果汁或麦芽汁产生气
泡的现象，或者是指酒的生
产过程。
“无氧呼吸”
泛指利用微生物制造或生产某些产 品的过程。包括：厌氧培养的生产 过程、通气（有氧）培养的生产过 程。如：细胞代谢产物，菌体细胞、 酶等。
（一）抗生素
目前已发现的抗生素种类不少于9000种，很多是通过微生 物发酵法获得，占全部抗生素的70％，有价值的抗生素几乎全 由微生物产生。放线菌占2/3，菌占1/4，其余的为细菌。包括 β－内胺类抗生素，大环内脂类抗生素、四环类抗生素及氨基 糖苷类抗生素等。
（二）氨基酸
蛋白质的基本 组成单位。
五、发酵工程制药的发展趋势 1.开发新药(白介素、干扰素、促红细胞生成素) 2.改造和替代传统制药工业技术 3.扩大和加快医药生物技术产品的产业化规模和速度
THANK YOU !
诚于己 忠于群 敬往思来
（一）微生物菌体发酵