(仅供参考)I期临床试验设计

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Ⅰ期临床药理学研究
基础的Ⅰ期研究 特殊人群Ⅰ期研究 相互作用研究（PK/PD） 特定目的的研究
单剂量/多剂量剂量递增
食物相互作用
BE研究（溶液与片剂、不同规格片剂）
单剂量年龄和性别
单剂量老年PK/PD
单剂量肾功能损害
单剂量肝功能损害
不同种族PK/PD（高加索人、日本人、中国人等）
PK相互作用（酮康唑、咪哒唑仑、地高辛、雷尼 替丁、红霉素、利福平、抗酸剂等）
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举例：I期研究的起始剂量确定
Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1 , Rab是换算系数）
动物品种 标准体重/kg 表面积/m2
体重系数 系数S 小鼠a 大鼠a 比格犬a 成人a
小鼠b 0.02 0.0066 0.0898
3 1.00 2.00 6.67 12.33
大鼠b 0.15 0.025 0.0886
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试验递增方案（爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 特点：开始递增快，以后按+1/3递增。即+100%， +67%，
+50%，+30%~+35%，……以后均按 +1/3 递增 (2) 定比递增法 特点： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用
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费氏递增的剂量绝对值递பைடு நூலகம்示意图
I期临床试验设计规范
首都医科大学附属北京同仁医院 王淑民
北京
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国外原研制药品临床研究
举例：口服抗凝药，Xa因子抑制剂，新化合物实体，P-gp（P糖蛋白） 和Bcrp（抗乳腺癌蛋白）底物，不依赖CYP代谢
Ⅰ 期临床药理学研究 Ⅱ 期剂量探索 Ⅲ 期确证试验
56项 4项 >4项
1240例 >2700例 >10000例
用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近 治疗量时，每组可增至6-8人。
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剂量递增的步骤和顺序
每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。 从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。
一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。 使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受 知情同意书所列不良反应或风险的影响。
PD相互作用（依诺肝素、阿司匹林、萘普生、氯 吡格雷等）
QT间期研究
14C物料平衡研究
凝血酶生成研究
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Ⅰ期临床药理学研究回答的问题
线性PK特征，稳态无蓄积 吸收迅速，口服片剂2～4小时达峰 食物对10mg片剂影响不大，显著增加20mg片剂的系统暴露 血浆蛋白结合率高 不依赖CYP代谢 与咪哒唑仑（CYP3A4的协同底物）等无相互作用 经肾脏和粪便两个途径排泄 与CYP3A4和P-gp的强抑制剂联用增加系统暴露和药效 与CYP3A4和P-gp的弱或中度抑制剂联用无临床意义的改变 与CYP3A4和P-gp的强诱导剂联用减弱系统暴露和药效
的剂量的1/10；
动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；
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举例：某药口服临床前药效及毒性结果
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起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg, 计算102mg/人（60kg)，取100mg/人
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举例：抗肿瘤药的剂量递增
有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使 药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效 ，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果 剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒 性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。
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Ⅰ期临床药理学研究回答的问题
对Xa的抑制呈剂量依赖型 凝血参数呈剂量依赖性延长 与500mg阿司匹林联合未见有意义的PK、PD相互作用 与500mg萘普生联合未见有意义的出血时间延长 与氯吡格雷无PK相互作用，但存在PD协同 与依诺肝素存在PD协同 大于50岁男性和女性未见QTc延长效应 PK、PD无临床意义的性别和种族差异 老年患者系统暴露较大 轻重度肾功能减退无需调整剂量；严重肾功能受损时，慎用 对于因与凝血障碍有关而引起出血风险的严重肝病患者，禁用； 其他肝病患者不需调整剂量
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方案的设计问题
常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大 耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。
如何确定最大耐受剂量？ 遇到不良事件是否立刻停止试验？ 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？ 毒性分级表（轻、中、重、危及生命）
推荐使用毒性分级表
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人体耐受性试验研究目的
首次观察人体对新药的耐受程度；
不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系
得到人体能够耐受新药的剂量范围； 为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量
范围。
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单次给药耐受性试验设计
受试者例数 起始剂量 最大给药剂量
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人体耐受性试验的受试者例数（1）
按照法规试验的最低受试者例数要求20-30例； 试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不
够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而 周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。
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人体耐受性试验的受试者例数（2）
伦理问题和 药厂负担
原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量； 从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7?）组，低剂量组可
对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起 始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反 应的剂量）的1/5，或者更高；
若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料， 参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此 时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。
剂量 (mg/kg)
120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
1
2
3
4
5
6
7
组别
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费氏递增的剂量递增比例示意图
递增比例
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
1
2
3
4
5
6
7
剂量组别
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最大给药剂量的估计
同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化
6 0.500 1.00 3.33 6.17
比格犬b 10.0 0.5
0.1077 20
0.150 0.300 1.00 1.85
成人b 60.0 1.62 0.1057 37 0.081
0.162
0.541 1.00
例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体 重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成 人的剂量为：Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。
Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation
引自：www.cncro.com19
举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定
对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试 验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单 位用mg/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及 可逆性。具体可参考《细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则》；
一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个
较高剂量的试验。
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I期研究起始剂量的确定
确定起始剂量的原则：安全、科学 确 定 起 始 剂 量 参 考 的 文 献 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)
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I期临床试验设计与实施
人体耐受性试验
(tolerance trial)
药代动力学试验
(pharmacokinetics trial)
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制定I期临床研究方案经常遇到的问题
？ 如何确定起始剂量 ？ 如何进行剂量分组 ？ 如何确定最大耐受剂量 ？ 为什么要进行单剂给药的药代动力学研究 ？ 为什么要进行多剂给药的药代动力学研究 ？ 是否需要进行特殊人群的药代动力学研究 ？ 是否需要进行代谢产物的药代动力学研究
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由动物试验结果估算起始剂量
改良Blach well法 (考虑安全性)： 两种动物急毒试验 LD50的1/600 两种动物长毒的有毒量的1/60 以其中最低者为起始剂量，是目前常用的方案
Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的1/50-1/100
改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药)： 小鼠急毒LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的1/40-1/30 变化幅度太大，难取合适的值
FDA 对 于 I 期 临 床 研 究 提 出 了 人 体 等 效 剂 量 HED (human equivalent dose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价 药效的人体剂量。
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I期研究起始剂量的确定
Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial
and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and Toxicology
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首先参考临床应用资料
有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）， 取其起始
量1/2作为起始剂量；
有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始
剂量；
同类药临床治疗量的1/10。
Center for Biologics Evaluation and Research April 2005
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举例：FDA毒性分级表
Mild (Grade 1)
Moderate (Grade 2)
Severe (Grade 3)
Potentially Life
Threatening (Grade 4)
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举例：抗肿瘤药的剂量递增
为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可 达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者， 但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，少于3名受试者也是可接受 的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例 产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不 再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特 定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。
ALP
1.1-2.0 x ULN 2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN > 10 x ULN
ALT, AST 1.1-2.5 x ULN 2.6-5.0 x ULN 5.1-10 x ULN > 10 x ULN
Bilirubin* 1.1-1.25 x ULN 1.26-1.5 x ULN 1.51-1.75 x ULN > 1.75 x ULN
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Guidance for Industry Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers
Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration
*when accompanied by any increase in Liver Function Test
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举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价
不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标 准 （ 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 [NCI] 的 常 见 毒 性 反 应 标 准 （ Common Toxicity Criteria ，CTC）进行。