(仅供参考)I期临床试验设计
Ⅰ期临床试验方案样板
SFDA新药临床试验批件：XXXX号XXXX注射液Ⅰ期临床人体耐受性试验方案试验单位：XXXX试验负责：XXXX申办单位：XXXX方案设计：XXX，XXXX版本日期：200xxxxxXXX注射液Ⅰ期临床人体耐受性试验方案1 研究背景XXX注射液具有养血活血，益气通脉之功效；主治胸痹(冠心病心绞痛)心血瘀阻证，症见胸部刺痛，绞痛，固定不移，入夜更甚，时或心悸不宁，舌质暗紫脉沉弦；以及心肌梗塞、脑血栓及其后遗证、脑供血不足。
1.1 制备工艺、质量标准及稳定性概述本方由XX和XXX两味中药组成，剂型设计为中药注射剂（输液），由于两者有效部位的结构与理化性质不同，故采用XX、XXX分别提取纯化再合并配液的工艺。
在质量控制上采用H PLC和薄层扫描法定量分析XX素、原儿茶醛及XXX甲苷含量；以葡萄糖和半乳糖醛酸为对照品测定了多糖含量，分析了氨基酸组分，严格控制并检测了制剂中的不溶性微粒、澄明度、蛋白质、鞣质、草酸盐、树脂、钾离子、重金属、砷盐、总固体、炽灼残渣的项目，用薄层法定性分析并鉴别了制剂中XX和XXX成分，并在此基础上制定了“X XX注射液质量标准”。
XXX注射液样品常温考察三个月，各项指标均符合质量标准规定，说明本品具有良好的稳定性。
1.2临床前药效学研究概述XXX注射液可以改善心肌缺血；抑制心率增快扩张外周血管、增强心功能；降低脑梗塞重量、脑含水量，大剂量降低脑毛细血管通透性；抗血小板聚集、降低血液黏度和纤维蛋白原、改善血液流变性等活血化瘀的作用；拮抗垂体后叶素的作用。
1.3临床前毒理学研究概述动物急性毒性实验表明：小鼠静脉注射的LD50为98。
4g生药/kg；小鼠腹腔注射的LD50为128 7g生药/kg。
动物长期毒性研究结果表明：用含生药材8.1、16.2和32.4g/kg的剂量给SD大鼠连续腹腔注射XX X注射液六周，除大剂量组动物有活动减少、毛松乱、精神萎靡不振、腹泻、瘦弱等现象，未见其他明显毒性反应。
I期临床试验方案的设计
I期临床试验方案的设计I期临床试验的目的《药品注册管理办法》中对I期临床试验的定义为初步的临床药理学及人体安全性评价试验。
观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。
I期临床试验内容包括：耐受性试验（初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应）；药代动力学试验（了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况）。
I期临床试验方案设计前需要准备的资料I期临床试验方案设计必需的参考资料包括：药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）、临床前药效学资料（药理作用）、临床前药代动力学资料（参数、代谢机制）、安全性评价资料（未见不良反应的剂量水平NOAEL、剂量限制性毒性DLT等）、研究者手册、申报的临床试验方案。
其中重复给药毒性试验积累的安全性数据尤为重要，它可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平；④推测第一次临床试验（FIH）的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
I期临床试验方案设计的主要内容I期临床试验方案设计的主要内容包括：剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者结合临床给药的安全剂量范围；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；安全剂量范围内的单次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的食物影响试验。
MRSD的确定创新药物进入临床研究，首先需要考虑首次人体最大起始剂量（MRSD）预测的问题。
MRSD的预测过程复杂，需要综合已有的药动学、药效学和毒理学方面的知识。
2002年美国FDA发布了一个在健康人体中进行临床试验估计安全起始剂量的指南，该指南于2005年7月正式定稿。
该指南中推荐了一种新颖的确定最大推荐起始剂量的方法，该方法可用于已做动物研究的任何新药或新的生物制剂，但不适用于内源性激素及肽类药物，其计算步骤主要包括以下内容：1根据临床前毒性试验数据来确定NOAEL；2选择最佳动物种属的NOAEL；3将NOAEL换算成人等效剂量（HED）；4利用安全系数计算最大推荐起始剂量（MRSD）：MRSD=HED/SF，SF一般取值为10，但可根据不同的情况增加或降低；5综合考虑药理学作用，修订MRSD。
一期临床试验设计方案
contents
目录
• 研究背景与目的 • 试验设计原则与方法 • 具体实施步骤与流程安排 • 风险控制措施与应急预案制定 • 质量管理体系建设与保障措施 • 资源整合与协作机制构建 • 总结回顾与未来发展规划
01 研究背景与目的
疾病概述及市场需求
疾病定义与分类
明确所研究疾病的定义、分类及 临床表现，阐述其在全球或特定 地区的流行情况。
数据采集与质量控制
应建立完善的数据采集和质量控制体系，确保数据的真实、 准确和完整性。
不良事件处理与报告
应加强对不良事件的监测、处理和报告，确保受试者的安 全和权益。
未来发展趋势预测及战略规划部署
01
新药研发趋势分析
随着科技的进步和医学的发展，新药研发将更加注重个体化、精准化和
智能化，为临床试验提供更多的机会和挑战。
协作模式确定
与合作伙伴协商确定合作模式、任务分工、利益分配等事项，确保 协作的顺利进行。
合同协议签订
与合作伙伴签订正式的合同协议，明确双方的权利和义务，保障各 自的合法权益。
沟通交流平台搭建及信息共享机制完善
沟通交流平台搭建
建立定期沟通交流机制，如会议、电话、邮件等，确保各方之间 的及时沟通和有效协作。
建立严格的安全性监测体系，及时发 现并处理可能的不良事件，确保受试 者安全。
保障受试者权益
确保受试者的知情同意权、隐私权、 安全权等得到充分保障，同时提供必 要的医疗和心理支持。
受试者选择与招募策略
01
02
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受试者纳入标准
明确受试者的年龄、性别、 疾病类型、病情严重程度 等纳入标准，确保受试者 符合试验要求。
设施设备配置
新药临床试验设计路径：I期临床试验
新药临床试验设计路径：I期临床试验作者杨柳青1、背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
2、I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计介绍i期临床试验是药物研发过程中的一个关键环节，通过对患者进行试验，评估新药的安全性和疗效，为药物的上市提供科学依据。
本文档旨在提供 i 期临床试验方案设计的基本要点和流程，帮助研发团队制定合理的试验方案。
步骤1. 确定试验目的和假设在设计 i 期临床试验方案之前，首先需要明确试验的目的和研究假设。
试验目的可以是评估新药的安全性、初步评估疗效、确定剂量和给药途径等。
假设是对试验结果的预测或期望，可以是新药比对照组更安全或更有效。
2. 选择试验设计类型i 期临床试验通常采用开放标签试验或盲标试验设计。
开放标签试验是指医生和患者都知道正在接受的是新药治疗，而盲标试验是医生或患者不知道正在接受的是新药还是安慰剂。
3. 确定试验入选标准和排除标准根据试验目的和假设，制定试验入选标准和排除标准。
入选标准是指患者的基本条件，如年龄、性别、病情等，排除标准是指不适合参加试验的患者，如合并其他重要疾病的患者。
4. 确定试验分组和随机化方法根据试验目的和假设，确定试验分组和随机化方法。
试验分组可以是新药组和对照组，也可以是不同剂量的新药组。
随机化是为了减少实验结果的偏差，可以采用随机数字表、封闭信封或计算机随机化等方法。
5. 确定试验终点和观察指标试验终点是评价药物疗效的主要指标，可以是生存率、生存期、疾病缓解率等。
观察指标是观察药物安全性和其他次要疗效指标的指标，如不良反应发生率、疼痛缓解度等。
6. 制定试验计划和流程根据试验设计类型、入选标准、试验终点等要素，制定详细的试验计划和流程。
试验计划包括试验的时间计划、样本量和终点观察次数等。
7. 伦理审查和批准在进行临床试验前，需要经过伦理委员会的审查和批准。
伦理审查是为了确保试验符合伦理道德要求，保障参与患者的权益和安全。
8. 患者招募和知情同意根据试验入选标准，在合适的医疗机构进行患者招募。
同时，必须在试验开始前获得患者的知情同意书，并确保患者充分了解试验目的、过程和可能的风险。
Ⅰ期临床试验耐受性试验设计与方法
Ⅰ期临床试验耐受性试验设计与方法【目的】建立耐受性试验设计规范，以保护受试者的权益，确保试验设计的科学性。
【适用范围】适用于耐受性试验。
【规程】1.受试者的选择通常选择男女受试者各半，年龄为18～45岁的健康志愿者。
注意事项：（1）必要时也可选择少量轻症患者。
（2）应注意性别对药物耐受性有无明显差异。
（3）某些药物因不良反应太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、成瘾药抗心律失常药及降血压药等），可直接在患者中进行试验。
（4）选择女性受试者时，应检查是否已怀孕，并告知在试验过程中应采取避孕措施。
2.剂量设计及试验分组必须由负责临床试验的医师、有经验的临床药理学研究人员以及统计学专家共同研究制定。
（1）确定初始剂量的常用方法①Blackwell 法：初始剂量不超过敏感动物 LD。
的1/600或最小有效剂量的1/60。
②改良Blackwell法：两种动物半数致死量（50%lethal dose，LD。
）的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，从这四者中取其最低量。
③Dollery法：最敏感动物的最低有效剂量的1%～2%及同类药物临床治疗量的1/10。
（2）确定最大剂量的常用参考指标①临床应用同类药（或结构接近的药）单次最大剂量。
②用动物在长期毒性实验中引起症状或脏器可逆性损害的1/10。
③动物最大耐受量的1/5～1/2。
（3）试验分组原则①在保证安全的前提下，尽可能减少分组。
起始剂量至最大剂量一般设4～6个剂量组为宜。
②试验时，剂量由小到大，逐组进行。
不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性验。
③各组受试人数，在低剂量时，每组可选择4人（男女各半原则），接近治疗量时，每组6～8人。
④对于多次给药的人体耐受性试验，一般结合Ⅱ期临床试验进行安全性评价。
3.给药途径的选择Ⅰ期临床试验的给药途径应与Ⅱ期临床试验一致。
4.观察指标的确定应由相关专业的临床医师与临床药理学研究人员共同设计确定。
i期临床试验方案设计
i期临床试验方案设计临床试验是药物研发过程中不可或缺的环节，通过对人体进行系统的观察和评估，可以验证药物的安全性和有效性。
i期临床试验是其中的首个阶段，其方案设计的合理性和科学性对后续试验的进行具有重要影响。
本文将围绕i期临床试验方案设计展开探讨。
1. 试验目标和背景i期临床试验的目标是评估新药物的安全性和耐受性，并初步了解其药理特性。
在设计试验方案之前，需要对新药物的背景进行充分了解，包括其药物作用机制、临床前研究结果以及相关的治疗需求。
这些信息将有助于确定试验的具体目标和合理的样本容量。
2. 试验设计2.1 试验类型根据药物的特性和研究目的，可以选择不同类型的试验设计，如平行组设计、交叉设计或队列设计等。
对于i期临床试验，一般采用平行组设计，将接受治疗药物和对照药物的患者分别分配到两个组别，并比较两组之间的差异。
2.2 随机化和对照为了降低偏倚和提高可信度，i期临床试验通常采用随机化和对照的设计。
随机化可以保证患者的分组是随机的，从而减少个体差异对试验结果的影响。
同时，对照组的设置可以帮助评估新药物的疗效和安全性。
2.3 样本容量估计样本容量的合理估计是保证试验结果具有统计学意义的前提。
基于期望效应和抽样误差的估计，可以通过统计学方法确定所需的样本容量。
通常，样本容量越大，试验结果的可信度就越高。
3. 主要观测指标和次要观测指标为了评估新药物的有效性和安全性，需要明确主要观测指标和次要观测指标。
主要观测指标通常是疾病的治疗效果或生物学指标的改善程度，而次要观测指标则是为了更全面地评估药物的疗效和安全性。
4. 不良事件监测和评估在i期临床试验中，不良事件的监测和评估是至关重要的。
不良事件是指在试验过程中出现的与药物治疗相关的不良反应或不良事件。
需要建立完善的监测系统，并根据国家和国际相关规定进行报告和评估。
5. 数据分析计划数据分析计划是试验设计的重要组成部分，直接关系到试验结果的可信度和解读。
一期临床试验设计方案
一期临床试验设计方案03-10-23 I期临床试验的设计与实施李金恒国家药品临床研究基地南京军区南京总医院临床药理科药品注册管理办法 com中药天然药物注册分类化学药品注册分类生物制品注册分类化学药品注册分类 1 未在国内外上市销售的药品 2 改变给以药途径且尚未在国内外上市销售的药品 3 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 4 改变已上市销售盐类药物的酸根碱基或者金属元素但不改变其药理作用的原料药及其制剂 5 改变国内已上市销售药品的剂型但不改变给药途径的制剂 6 已有国家药品标准的原料药或者制剂注册分类15的品种为新药注册分类6的品种为已有国家标准的药品药物临床研究分类临床试验生物等效性试验药物临床研究要求注册分类12的新药临床试验注册分类34的新药人体药代动力学研究随机对照临床试验至少100对注册分类5的新药口服固体制剂生物等效性 BE 试验 1824例其他非口服固体制剂临床试验至少100对速释缓释控释制剂单次多次给药的药代动力学临床试验至少100对注册分类6的药品口服固体制剂生物等效性 BE 试验 1824例其他非口服固体制剂可免临床研究临床试验分期 I期初步的临床药理学及人体安全性评价阶段耐受性程度药代动力学 II 期治疗作用初步评价阶段随机盲法对照评价安全性有效性 III期治疗作用确证阶段在较大范围内考察疗效安全性评价利益与风险关系 IV期新药上市后申请人自主应用研究阶段广泛条件下考察疗效ADR评价利益与风险关系改进给药剂量等 I期临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价阶段新药人体试验的起始期研究内容 1 耐受性试验是安全性不是有效性 2 药代动力学研究研究目的 1 人体对药物的耐受程度 2 药物在人体内的吸收分布消除的规律为制定II期给药方案提供依据临床试验前的研究资料临床前动物实验已证明安全性有效性报请省国家食品药品监督管理局SFDA 经批准后方可进行临床试验 IIIIII期临床试验的批准件常一同下达但不可同时开始应严格执行I期在先的原则一耐受性试验试验程序国家SFDA批件临床研究方案设计记录表编制SOP制定伦理委员会审定临床研究方案知情同意书研究人员培训I期病房的准备体检初选自愿受试者合格者入选合格入选者知情同意志愿受试签署知情同意书单次耐受性试验累积性耐受性试验数据录入与统计分析总结报告入选标准健康志愿者必要时为轻型患者如抗肿瘤药物尤为细胞毒药物年龄在 18,50岁男女各半男科和妇科用药除外体重标准体重的?10范围内或体重指数为2427 同一批试验受试者体重应相近标准体重 kg 07 身高cm - 80例身高180cm者标准体重为700kg入选范围为630770kg 体重指数 BMI 体重kg 身高m 2 血液生化检验肝肾功能血尿常规心电图等检查指标均在正常范围排除标准妊娠期哺乳期妇女月经期视具体药物情况而定有重要的原发性疾病精神或躯体上的残疾患者怀疑或确有酒精药物滥用病史具有较低入组可能性情况如体弱等过敏体质两种以上药物食物花粉患有可使依从性降低的疾病如ED患者参加西地那非类药物试验研究者认为不能入组的其他受试者退出标准受试者依从性差不能按时按量用药使用其他影响耐受性判断的药物或食物受试者不愿意继续进行临床试验主动提出退出者失访剔除标准不符合入选标准者符合排除标准者未药用者无任何记录者单次给药耐受性试验设计总数 20-40 人每人只用1个剂量预先确定起始剂量最大耐受量 MTD 在起始剂量最大耐受量范围内预设68个剂量组每个剂量组人数低剂量23人组接近治疗量68人组给药途径推荐用于临床的给药途径起始剂量应用后如无ADRs可逐步递增剂量低剂量高剂量以找出MTD 第一个剂量组试验完毕后方可进行下一个剂量组试验确定最大耐受量–试验终止在某剂量组试验中出现了不良反应此前的较低剂量为最大耐受量试验终止出现严重不良反应影响正常工作学习生活等半数受试者如3648 出现轻度不良反应抗癌药半数如3648出现较重的不良反应达到预先设定的最大耐受量仍无毒副反应时不再增加剂量试验终止单次给药试验起始剂量的估计有同样药临床耐受性试验参考国外文献取其起始剂量的12 有同类药临床耐受性试验参考取其起始剂量的14 同类药临床有效量取该剂量的110作为起始剂量无参考时根据临床前动物试验结果推算起始剂量由临床前资料估算单次给药起始剂量 Blachwell法敏感动物 LD50的1600或最低有毒量的 160 改良Blachwell法考虑安全性两种动物急毒试验 LD50的1600及两种动物长毒的有毒量的 160以其中最低者为起始剂量 Dollry法考虑有效性最敏感动物最小有效量的 150-1100 改良Fibonacci法起始量较大用于抗癌药小鼠急毒 LD10的1100或大动物最低毒性剂量的 140-130 起始剂量估算例某药口服临床前药效及毒性试验结果小鼠急毒 LD50,3000 mgkgLD10,1900 mgkg最小有效量MED,200 mgkg大鼠急毒LD50,1000mgkg最小有效量MED,100 mgkg长毒最低有毒量,360 mgkg家犬长毒最低有毒量,180 mgkg长毒最大耐受量, 60 mgkg同类药物人体治疗量,10mgkg , 600 mg起始剂量估算mgkgmgkg BlachwellDollery FibonacciLD50 长毒有毒量最小有效量最低有毒量小鼠 3000600 50200100 20 1900100 19大鼠 1000600 17 36060 60 100100 10家犬 18060 3018040 45人体1010 10取最小值 17 10-2045-19起始剂量以Blachwell法定为 17 mgkg 96-102 mg人取100mg人注意安全范围很大的药物可取最大值单次给药最大剂量的估计同样药同类药或结构相近的药物单次最大剂量动物长毒试验引起中毒症状或脏器出现可逆性变化剂量的 110 动物长毒试验最大耐受量的 1512 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量注意可操作性最大剂量估算 mgkgmgkg 长毒最低中毒量长毒最大耐受量临床有效量110 1512家犬 18010,18 605,12人体。
I期临床试验设计.pdf4
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举例：抗肿瘤药的剂量递增
有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使 药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效 ，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果 剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒 性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。
I期临床试验设计规范
首都医科大学附属北京同仁医院 王淑民
北京
2
3
国外原研制药品临床研究
举例：口服抗凝药，Xa因子抑制剂，新化合物实体，P-gp（P糖蛋白） 和Bcrp（抗乳腺癌蛋白）底物，不依赖CYP代谢
Ⅰ 期临床药理学研究 Ⅱ 期剂量探索
56项 4项
1240例 >2700例
Ⅲ 期确证试验
>4项
PD相互作用（依诺肝素、阿司匹林、萘普生、氯 吡格雷等）
QT间期研究 特定目的的研究
14C物料平衡研究
凝血酶生成研究
5
Ⅰ期临床药理学研究回答的问题
线性PK特征，稳态无蓄积 吸收迅速，口服片剂2～4小时达峰 食物对10mg片剂影响不大，显著增加20mg片剂的系统暴露 血浆蛋白结合率高 不依赖CYP代谢 与咪哒唑仑（CYP3A4的协同底物）等无相互作用 经肾脏和粪便两个途径排泄 与CYP3A4和P-gp的强抑制剂联用增加系统暴露和药效 与CYP3A4和P-gp的弱或中度抑制剂联用无临床意义的改变 与CYP3A4和P-gp的强诱导剂联用减弱系统暴露和药效
2.6-5.0 x ULN
3.0-10 x ULN
5.1-10 x ULN
> 10 x ULN
> 10 x ULN
Bilirubin* 1.1-1.25 x ULN 1.26-1.5 x ULN 1.51-1.75 x ULN > 1.75 x ULN
新药临床试验设计路径：I期临床试验
新药临床试验设计路径：I期临床试验背景知识临床试验，英文为clinical trial，而不是clinical experiment。
学药童鞋肯定或多或少做过各种实验，不管是化学实验、生物实验还是制剂实验、药理实验，用的都是“实验”二字。
所谓“实验”，《现代汉语词典》的定义是为了检验某种科学理论或假设而进行某种操作或从事某种活动；而“试验”是为了察看某事的结果或某物的性能而从事某种活动。
而临床试验正是为了考察新药对目标患者的效用而展开的一系列的试验，本系列文章就和大家讲讲新药的临床试验。
新药研发过程主要包括苗头分子的发现、细胞活性评价、非临床药理毒理研究、临床试验和上市后的安全性监督。
其中临床试验耗资/耗时基本占整个新药开发的60%~80%，可谓是新药开发最耗钱耗时的阶段。
FDA将临床研究分为三期，这三期临床研究通常按期依次实施，但也可以有重叠；另外针对新药批准上市后的临床研究，FDA定义其为IV期临床试验。
ICHE8根据临床研究的目的将临床试验同样分为4期。
2006年，FDA发布了《Guidance for industry， investigators and reviewers exploratory IND studies》，提出0期临床试验概念，其受试者更少(≤10例)，研究周期更短(≤7天)，用于探索新药在人体的药代动力学和药效学研究，为I期临床提供指导。
不管是0期临床试验概念，还是传统三分法临床试验，其分期的目的是基于风险控制的哲学观。
I期临床通常采用少量(数十人)健康志愿者作为受试者，相较于采用较多患者作为受试者的II期以及更大样本量的III期临床试验而言，具有成本低(人少)，时间短(可供的健康受试者众多)和低风险(健康受试者身体抵抗力较强)等特点。
I期临床试验全景2.1 是什么(Who)I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上，首次应用在人体上，用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。
1期临床试验方案
1期临床试验方案一、研究目的本期临床试验旨在评估新药物对人体的安全性和有效性，为进一步的临床应用提供可靠的依据。
二、研究设计1. 参试对象选择1.1 研究人群：具备符合入组标准的适龄、性别和健康状况的志愿者；1.2 入组标准：根据研究需求制定，包括但不限于疾病诊断、身体状况、药物使用史等；1.3 排除标准：排除不符合入组标准的个体，例如严重器官功能损害、重要疾病治疗史等。
2. 随机分组2.1 将符合入组标准的志愿者随机分为试验组和对照组；2.2 随机分组采用计算机生成的随机号码。
3. 干预措施3.1 试验组：应用新药物进行治疗；3.2 对照组：采用现有治疗方案进行治疗；3.3 治疗周期、剂量、频次等应根据研究需求进行制定。
4. 数据采集和记录4.1 设计相应的数据采集表格，记录研究所需的各项指标；4.2 由经过培训的研究人员负责数据的采集和记录；4.3 采集的数据应保证准确性和完整性。
5. 安全性评估5.1 关注试验组在用药过程中出现的不良反应及其严重程度；5.2 结合临床实验安全性评估标准，对不良反应进行评价和分级。
6. 有效性评价6.1 根据研究目的设定有效性评价指标，如症状改善程度、生物学标志物变化等；6.2 对试验组和对照组的有效性指标进行比较和分析；6.3 若需要，可以考虑使用统计学方法进行数据分析。
7. 数据分析和统计7.1 执行数据的质量控制和数据清理工作；7.2 使用合适的统计学方法对数据进行分析和解读；7.3 对分析结果进行客观、准确的描述。
8. 伦理考虑8.1 研究必须符合伦理委员会的批准；8.2 参试者必须签署知情同意书；8.3 保护参试者的隐私和个人信息安全。
三、研究计划1. 研究周期1.1 本期临床试验计划持续时间为12个月；1.2 招募期：3个月；1.3 治疗期：6个月；1.4 随访期：3个月。
2. 人员设置2.1 研究负责人：负责整个试验的设计、实施和研究报告撰写；2.2 研究人员：包括临床医生、护士、实验室人员等，负责实际操作和数据采集；2.3 数据分析人员：负责数据的清理、分析和解读。
I期临床方案撰写模板
<化合物名称> 版本号：<请输入> 方案编号：<请输入> 日期：XXXX 年X 月X 日XXXX机密第1页<方案标题>例：在XXX患者/健康受试者中评价<研究药物名>的安全性、耐受性和药代动力学的I期多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究【标题应包括研究设计的基本要素：如研究分期、设计方法、阳性药物/安慰剂对照、设盲水平（盲态还是开放）、交叉还是平行、主要研究终点（例如：安全性、药代动力学）、研究药物名称、试验人群等。
标题应尽量精简，通常50个汉字以内，最多不宜超过100个汉字】方案编号：<请输入>例：ABC1234-301试验分期：<请输入> 例：I 期试验药物编号：<请输入>例：ABC1234试验药物：<请输入>说明：“通用名”或“商品名（通用名）”活性物质：<请输入>方案责任人：<请输入姓名>研究地点：<请输入> 说明：国际多中心项目输入国家名临床试验组长单位：<请输入> 例：XX大学附属XX医院主要研究者：<请输入姓名>版本号：<请输入>说明：1. 正式版1.0，2.0（修正1），3.0（修正2）等2. 内部审阅过程版1.x，2.x，3.x等版本日期：XXXX 年X 月X 日IND编号<请输入>申办单位：北京XXXXXXXX医药有限公司地址：XXXXXXX邮编版本历史/修正历史申办者方案签字页我方已阅读并确认此临床试验方案（方案编号：<请输入> ，版本号：<请输入> ，版本日期：XXXX 年X 月X 日）。
我同意按照中国法律、赫尔辛基宣言、中国GCP以及此研究方案履行相关的职责。
申办单位：北京XXXXXXXX医药有限公司研究负责人（印刷体）研究负责人（签名）签字日期（年/月/日）主要研究者方案签字页（组长单位）我将根据中国GCP规定认真履行研究者职责，亲自参加或直接指导本临床研究。
I期临床试验的设计与操作
新药临床试验的原理与操作（4）——I期临床试验的设计与操作（上）I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。
I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。
其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。
由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。
本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。
1 试验前的准备1.1 临床试验前的研究资料当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。
同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。
新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。
1.2 制定I期临床试验研究计划［1，2］新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。
1.2.1 选择受试者按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。
女性受试者应排除怀孕、月经期。
妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。
除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。
国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。
但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。
一期临床试验设计方案
临床研究批准号 医疗机构及专业名称 药物名称、类别、剂型
报告单位名称 临床研究类别
报告时间
病人姓名、性别、年龄、民族、疾病诊断
▪ SAE情况：□导致住院 □延长住院时间 □伤残 □功能障碍 □导致先天畸形 □危及生命或死亡 □其它
▪ 发生时间：
年
月
日
▪ 严重程度：□轻度
□中度
□重度
▪ 试验药物：□继续用药 □减小剂量 □药物暂停后又恢复 □停用药物
(轻1人 重1人)
6
6
6
*递增返回法：第一轮 900 mg有一人重度反应，故不做1200 mg； 用该量重复一人出现轻度反应，故第二轮用 330、500、
670 mg 组，各加做 4 人；本次试验共 25人。 *固定例数法：人数稍多，但进行速度快，常用
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本例单次用药各组递增剂量示意图
剂量 (mg/kg)
180/40=4.5
人体
10/10=1.0
取最小值
1.7
1.0-2.0
4.5-19
起始剂量以Blachwell法定为 1.7 mg/kg (96-102 mg/人，取100mg/人) 注意：安全范围很大的药物可取最大值
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单次给药最大剂量的估计
▪ 同样药、同类药，或结构相近的药物：单次最大剂量 ▪ 动物长毒试验：引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化剂量的 1/10 ▪ 动物长毒试验：最大耐受量的 1/5~1/2 ▪ 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 ▪ 注意可操作性
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法):
开始递增快，以后按+1/3递增：
+100%，+67%，+50%，+30%~+35%(以后均按 +1/3 递增)
I期临床试验设计 pdf
ALP
1.1-2.0 x ULN 2.1-பைடு நூலகம்.0 x ULN 3.0-10 x ULN > 10 x ULN
ALT, AST 1.1-2.5 x ULN 2.6-5.0 x ULN 5.1-10 x ULN > 10 x ULN
Bilirubin* 1.1-1.25 x ULN 1.26-1.5 x ULN 1.51-1.75 x ULN > 1.75 x ULN
对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起 始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反 应的剂量）的1/5，或者更高；
若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料， 参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此 时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。
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试验递增方案（爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 特点：开始递增快，以后按+1/3递增。即+100%， +67%，
+50%，+30%~+35%，……以后均按 +1/3 递增 (2) 定比递增法 特点： +1/1危险，+1/3太慢，+1/2也少用
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费氏递增的剂量绝对值递增示意图
*when accompanied by any increase in Liver Function Test
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举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价
不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标 准 （ 美 国 国 立 癌 症 研 究 所 [NCI] 的 常 见 毒 性 反 应 标 准 （ Common Toxicity Criteria ，CTC）进行。
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I期研究起始剂量的确定
Guidance for Industry Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial
6 0.500 1.00 3.33 6.17
比格犬b 10.0 0.5
0.1077 20
0.150 0.300 1.00 1.85
成人b 60.0 1.62 0.1057 37 0.081
0.162
0.541 1.00
例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体 重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成 人的剂量为：Db= Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。
ALP
1.1-2.0 x ULN 2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN > 10 x ULN
ALT, AST 1.1-2.5 x ULN 2.6-5.0 x ULN 5.1-10 x ULN > 10 x ULN
Bilirubin* 1.1-1.25 x ULN 1.26-1.5 x ULN 1.51-1.75 x ULN > 1.75 x ULN
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Guidance for Industry Toxicity Grading Scale for Healthy Adult and Adolescent Volunteers
Enrolled in Preventive Vaccine Clinical Trials
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration
剂量 (mg/kg)
120 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10
0
1
2
3
4
5
6
7
组别
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费氏递增的剂量递增比例示意图
递增比例
100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
1
2
3
4
5
6
7
剂量组别
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最大给药剂量的估计
同一药、同类药，或结构相近的药物的单次最大剂量； 动物长期毒性试验中引起中毒症状，或脏器出现可逆性变化
对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起 始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反 应的剂量）的1/5，或者更高；
若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料， 参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此 时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。
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Ⅰ期临床药理学研究
基础的Ⅰ期研究 特殊人群Ⅰ期研究 相互作用研究（PK/PD） 特定目的的研究
单剂量/多剂量剂量递增
食物相互作用
BE研究（溶液与片剂、不同规格片剂）
单剂量年龄和性别
单剂量老年PK/PD
单剂量肾功能损害
单剂量肝功能损害
不同种族PK/PD（高加索人、日本人、中国人等）
PK相互作用（酮康唑、咪哒唑仑、地高辛、雷尼 替丁、红霉素、利福平、抗酸剂等）
一个剂量水平试验结束，确定本次试验剂量安全后，才可继续下一个
较高剂量的试验。
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I期研究起始剂量的确定
确定起始剂量的原则：安全、科学 确 定 起 始 剂 量 参 考 的 文 献 ： Guidance for Industry and Reviewers Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers (FDA, CDER)
Center for Biologics Evaluation and Research April 2005
30
举例：FDA毒性分级表
Mild (Grade 1)
Moderate (Grade 2)
Severe (Grade 3)
Potentially Life
Threatening (Grade 4)
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举例：I期研究的起始剂量确定
Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1 , Rab是换算系数）
动物品种 标准体重/kg 表面积/m2
体重系数 系数S 小鼠a 大鼠a 比格犬a 成人a
小鼠b 0.02 0.0066 0.0898
3 1.00 2.00 6.67 12.33
大鼠b 0.15 0.025 0.0886
用2-4例，随着剂量的增加，则受试者数量可逐渐递增，接近 治疗量时，每组可增至6-8人。
13
剂量递增的步骤和顺序
每位受试者只用一种剂量，不得再次用其他剂量。 从起始剂量开始试验，剂量逐步向上递增。
一般每一剂量水平6－8例，双盲随机分配其中1－2例使用安慰剂。 使用盲法及安慰剂对照有利于判断不良事件是否与药物有关，避免受 知情同意书所列不良反应或风险的影响。
6
Ⅰ期临床药理学研究回答的问题
对Xa的抑制呈剂量依赖型 凝血参数呈剂量依赖性延长 与500mg阿司匹林联合未见有意义的PK、PD相互作用 与500mg萘普生联合未见有意义的出血时间延长 与氯吡格雷无PK相互作用，但存在PD协同 与依诺肝素存在PD协同 大于50岁男性和女性未见QTc延长效应 PK、PD无临床意义的性别和种族差异 老年患者系统暴露较大 轻重度肾功能减退无需调整剂量；严重肾功能受损时，慎用 对于因与凝血障碍有关而引起出血风险的严重肝病患者，禁用； 其他肝病患者不需调整剂量
Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers
U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation
人体耐受性试验的受试者例数（1）
按照法规试验的最低受试者例数要求20-30例； 试验例数往往是预先难以确定的，仅满足法规要求是不
够的，应根据临床试验实际情况进行调整。一个严谨而 周密的试验结束时的最终例数往往超过30例。
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人体耐受性试验的受试者例数（2）
伦理问题和 药厂负担
原则是在尽可能少的受试者中尽快的发现不良反应出现的剂量； 从最小剂量到最大剂量之间设若干（3-7?）组，低剂量组可
PD相互作用（依诺肝素、阿司匹林、萘普生、氯 吡格雷等）
QT间期研究
14C物料平衡研究
凝血酶生成研究
5
Ⅰ期临床药理学研究回答的问题
线性PK特征，稳态无蓄积 吸收迅速，口服片剂2～4小时达峰 食物对10mg片剂影响不大，显著增加20mg片剂的系统暴露 血浆蛋白结合率高 不依赖CYP代谢 与咪哒唑仑（CYP3A4的协同底物）等无相互作用 经肾脏和粪便两个途径排泄 与CYP3A4和P-gp的强抑制剂联用增加系统暴露和药效 与CYP3A4和P-gp的弱或中度抑制剂联用无临床意义的改变 与CYP3A4和P-gp的强诱导剂联用减弱系统暴露和药效
I期临床试验设计规范
首都医科大学附属北京同仁医院 王淑民
北京
2
3
国外原研制药品临床研究
举例：口服抗凝药，Xa因子抑制剂，新化合物实体，P-gp（P糖蛋白） 和Bcrp（抗乳腺癌蛋白）底物，不依赖CYP代谢
Ⅰ 期临床药理学研究 Ⅱ 期剂量探索 Ⅲ 期确证试验
56项 4项 >4项
1240例 >2700例 >10000例
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方案的设计问题
常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大 耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。
如何确定最大耐受剂量？ 遇到不良事件是否立刻停止试验？ 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？ 毒性分级表（轻、中、重、危及生命）
推荐使用毒性分级表
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人体耐受性试验研究目的
首次观察人体对新药的耐受程度；
不良反应的发生情况 剂量与不良反应发生的关系 实验室指标异常与剂量间的关系
得到人体能够耐受新药的剂量范围； 为人体药代动力学和Ⅱ期临床试验提供参考的给药剂量
范围。
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单次给药耐受性试验设计
受试者例数 起始剂量 最大给药剂量
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and Research (CDER) July 2005 Pharmacology and Toxicology
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首先参考临床应用资料
有同样药临床耐受性试验参考（国外文献）， 取其起始
量1/2作为起始剂量；
有同类药临床耐受性试验参考，取其起始量1/4作为起始
剂量；
同类药临床治疗量的1/10。
的剂量的1/10；
动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5-1/2； 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量；
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举例：某药口服临床前药效及毒性结果
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起始量以Blach well法定为 1.7 mg/kg, 计算102mg/人（60kg)，取100mg/人
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举例：抗肿瘤药的剂量递增
有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使 药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效 ，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果 剂量递增到观察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒 性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。