免疫多样性的分子机制

◘ 所有V基因的组织结构上很类似 a）第一个外元编
码信号序 （用于膜的黏附）
b）第二个编码 可变区自身的 主要部分
c）其他部分由 D片段（只对H家族）和一条J片段提供
◘ 一个指定的B淋巴细胞产生λ、κ其中之一轻链同重链结合
◘ 单特异性－－单个B细胞只产生一种抗体基因
◘ 淋巴细胞为二倍体－－H、κ和λ都有两个等位基因 －－－重组表现为等位基因排斥（allelic exclusion）
（3）免疫反应分类
◘ 体液免疫反应 依赖于B细胞，由分泌抗体 （Ig）来介导
◘ 细胞免疫反应
二、 免疫球蛋白（ Immunoglobulin ） 可溶性的血清糖蛋白－－－Ig
◘ 两大特点 高度特异性、庞大多样性
1、结构： 非共价键和二硫键 连接的轻、重链
两者均含可变区或 V区－－N端 和恒定区或C区 －－C端
◘ 轻链中表现为同型性项斥（isotypic exclusion） 往往只有κ链基因重组失败，才发动λ链基因重组
◘ 抗体中大部分轻链是κ 链，λ链往往占少部分 人类有约60%的轻链是κ链，约40%为λ链。老鼠有95% 的B细胞表达κ类型的轻链
3、重组的分子机制
◘ 利根川进（Tonegawa S） 1987 Nobel prize ◘ 轻重链重组涉及相同的机理（特异位点） 1） 重组位点 ◘ V下游、J上游、D两侧存在保守的重组信号序列（RSS）
a) 记忆细胞：长寿 表达与亲代细胞具有同一结合特性抗体
b) 效应细胞：浆细胞，存活几天 产生分泌型的可溶性抗体
◘ B细胞受体单独识别抗原 但需要TH细胞提供信号才能分泌抗体
（2）T细胞： ◘ 迁移到thymus gland中完成后期发育 ◘ 表达抗原特异的膜受体－－T细胞受体 异二聚体 αβ或γδ两条蛋白链 ◘ T细胞识别与MHC结合的抗原
第一节 免疫系统和免疫球蛋白 第二节 免疫球蛋白基因的重组和体细胞突变 第三节 免疫球蛋白重链恒定区基因 第四节 T细胞抗原受体基因
第一节 免疫系统和免疫球蛋白
一、 免疫系统
1、组成： 免疫反应 的 互补系统
体液免疫系统：针对细菌、胞外病毒和外来蛋白
细胞免疫系统：破坏被病毒感染的宿主细胞、某 些寄生物和外来的移植组织
第二节 免疫球蛋白基因的重组 和体细胞突变
一、 免疫球蛋白基因的组织
◘ Ig基因有三个独立的基因家族分别编码两个轻链（κ和λ）、 一个重链（小鼠 6、16和12号染色体）
◘ 轻链基因家族的组成：L、V、J、C四类基因片段 L－－leader segment V －－variable segment J－－jioning segment C－－constant segment
◘ 重链家族：L、V、D、J、C五类片段 D－－diversity segment 高变区
◘ J和C之间有增强子
◘ 种系中基因数目变动较大
Family
Lambda Kappa Heavy
V Genes
Man Mouse
<300
2
<300 ~1000
~300 >1000
C Genes
Man Mouse
◘ RSS: 共同的回文七核苷酸－－CACAGTG（与基因连接） 固定长度的间隔序列－－12bp或23bp 共同的富含A的九核苷酸－－ACAAAAACC
◘ 轻链中：κ链V下游与J上游的RSS方向相反 (间隔序列12、23)
λ链(间隔序列12、23) ◘ 重链中：V下游与D上游的RSS方向相反(间隔序列23、12) ◘ D下游和J上游的RSS也有同样关系（12、23）
MHC major histocompatibility complex
◘ 受与MHC结合的抗原刺激激活分化成： 记忆T细胞 各种效应T细胞
◘ 两种：T助细胞或TH细胞（helper T cell） 激活后分泌淋巴因子激活B、Tc和吞噬细胞等 T胞毒细胞或Tc细胞（cytotoxic T cell） 监视病毒感染细胞、肿瘤和外来移植组织
淋巴细胞（lymphocyte）：造血干细胞
涉及细胞
通过对外来物质特异的模受体识别抗原
B、T淋巴细胞 巨噬细胞：组织特异，来源于骨髓干细胞
吞噬大颗粒和细胞、抗原呈递细胞
2、B、T细胞 （1）B细胞：◘ bone marrow中完成发育
◘ 表达独特的抗原膜结合受体-----一种抗体分子 ◘ 遇到抗原迅速分裂成子代：
L链（214aa）－－VL、CL κ和λ两种，对一个Ig唯一 H链（426aa）－－VH、
CH1、CH2、CH3 恒定区的序列有 γ、α、μ、 δ和ε五种类型
IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE （人体）
VL和VH内有高变区－－ 真正抗原结合部位 负责抗体分子对抗原的识别 互补决定区－－CDR
◘ 骨髓干细胞在分化为成熟B淋巴细胞时出现免疫球蛋白 基因的体细胞重排
◘ 即－－淋巴细胞中重组产生活性基因使免疫系统为基因组 的改变提供了广泛的基础 －－抗体分子的多样性
1、轻链基因V和J片ຫໍສະໝຸດ Baidu的重组
a） λ链的重组 ◘ 每个C片段前有 J跟随 ◘ 只发生一次重组 在V和J-C之间 (V和J的重组)
>6
4
1
1
9
8
人的重链基因簇包括了所有组织重链的基因信息 （重链恒定区九种C片段、两个假基因）
λ家族V基因后跟随着几个以J片段作为前导的C基因
k家族（人和老鼠）的组成： V 基因（人<300、鼠～1000 ）、 5个 J（一个假基因）、 1个 C基因
二、 免疫球蛋白基因形成过程中的重组机制
◘ 除淋巴细胞外，所有细胞免疫球蛋白基因簇的结构都是 相同的－－种系结构
2） 重组机制
◘ 重组只发生在间隔为12bp与23bp的不同RSS之间 －－－12－23规则
◘ 涉及链的断裂和重接
◘ 重组酶基因 rag(recombination activating gene)
b） κ链的重组
◘ κ基因簇 只有一个C ◘ V与C之间
5个J （一个假基因）
◘ 用到的每个 J都可以成为 V的外元终端
◘ 整合J左边 的缺失掉 右边的拼接过程中作为内元
2、重链基因V、D和J片段的重组
◘ 重链的可变 区由V和J基 因及第三个 D基因片段 编码
◘ 重链的可变 区重组有两 个阶段 D-J重组、 VH和DJ重组