如何进行药物相互作用研究_李俊旭

医药经济报/2009年/8月/13日/第F04版

研发

如何进行药物相互作用研究

美国德克萨斯大学圣安东尼奥医学院李俊旭

药物相互作用研究一直是药理学研究中的一个重要方向。原因很简单：任何药物都有不良反应，如果能够找到两个以上的药物在一起使用时既能够减少或互相抵消不良反应又能够互相增强所需的治疗作用，岂不是很好？同样，药物相互作用的结果也可能是增强不良反应或减弱治疗效果，这当然是医药学家们想尽量避免的。药物相互作用的知识在古代医药学文献中即有记载。我国中医药文献口诀中就有“中药十八反歌诀”，这是古代医学家在长期临床实践中积累起来的药物相互作用常识。

现代临床应用中，药物相互作用（联合用药以提高药物代谢动力学或者药物效应动力学相互作用从而提高疗效等）的问题比比皆是。但如何对药物相互作用进行科学研究？药理学教材里面并没有讲，从事药理学科研工作的同仁们也多是参考国外文献，自己摸索或者口传心授进行学习的。有的时候学得四不像，就会闹出这样那样的笑话，甚至得出错误的研究结论。

药物相互作用的结果无非就是三种：协同、拮抗、相加（有的文献中也称为“无关”），但在实际的科研工作中必须采用一些统计学知识进行定量比较，方能做出客观的判断：到底是何种相互作用。

药物相互作用的研究方法和手段有很多种，本文拟简单介绍一种最为常用、我国科研文献中经常可以见到，却也容易犯这样那样错误的Isobologram分析方法。

Isobologram在中文文献中的名称有多种，比如等效应法、等高线法、等辐射分析法等等，不一而足。由此可见，对于这个名词的中文翻译一直存在很多争议，这里就用其英文词，不去追究中文译法。

Isobologram(或称isobolographic analysis)的应用前提和基础是两种药物能够产生类似效应，也就是说采用某一特定测量指标（比如镇痛实验中动物的反应潜伏期、强迫游泳实验中动物的不动时间等）时，二者的效应类似。此处仅讨论二者产生最大效应相同的情况（最大效应不同时需要引入一个新的变量）。

应用这种方法进行药物相互作用分析时，有两种实验设计方法：一种是固定一个药物剂量的同时，改变第二种药物的剂量（固定剂量法）；一种是两种药物的剂量同时进行等比例变换（固定比例法）。不管应用何种方法，首先需要确定两种药物本身单独的剂量效应曲线和半数有效剂量（ED50），为后面的Isobolograph作图做准备。需要注意的是，计算ED50时可以采用曲线拟合或者直线回归法，但药物剂量应先采用对数剂量进行计算，最后再将计算得到的数值进行反对数运算，才是正确的ED50数值。

固定剂量法这种方法较为简单，用一个以上固定的一种药物剂量与第二种药物的不同剂量组合，确定新的量效曲线和ED50。这样就得到了在存在第一种药物某一剂量的情况下第二种药物新的ED50，将这一ED50代入Isobolograph图的直方坐标系中，来判断药物相互作用的结果。在Isobolograph图中，横轴为一个药物的ED50和标准误（或者使用95%置信区间），纵轴为另一个药物的ED50和标准误（或者使用95%置信区间），将两个均值用直线连接后即为相加线。如果实际测得的ED50落在相加线上则相互作用为相加，落在左下方则为协同，落在右上方则为拮抗。

固定比例法这种方法较为复杂。与上面的方法相同的是，需要先确定两种药物单独的量效曲线和ED50。然后，选择几个不同的固定比率，将两种药物在混合物的情况下再次确定新的量效曲线和ED50。这样，新的量效曲线实际上是两个药物共同作用的结果，是两条量效曲线合为

一条。这样可以分别求得在新的混合物的情况下各自的新的ED50，同样在Isobolograph图中标明。需要注意的是，选择固定比率时应以两种药物的效强差异作为参考（比如一种药物比另一种药物弱10倍，则进行比例选择时，一份效强大的药物应相当于10份效强小的药物），比例范围应尽量包含两种药物含量相当以及两种药物分别占主导地位的情况，以全面评价两种药物的相互作用。

固定比例法与固定剂量法有一个显著差别。固定剂量法中因为固定剂量的药物仅为一个数值，不存在变异度，因此便不能与实际求得的混合药物ED50进行统计学比较，只能依靠直观作图的方式进行主观判断。而固定比率法中，因为两种药物混合后新的ED50和实际求得的ED50都是一组数据，因此可以对二者进行统计学分析。常用的分析方法有两种。一种是采用95%置信区间是否互相重叠进行比较。若无重叠，则存在显著性差异，否则就没有差异。另一种方法是对预期的混合物的ED50和实际测得的ED50进行配对检验，以确定是否存在显著性差异。

本文所介绍的Isobologram法仅适用于计量资料数据。对于计数资料，尽管Isobologram的统计学原理相同，但计算ED50时应采用probit回归分析，限于篇幅，此处不赘述。