第3章 药物的结构与生物活性
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• 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，与 生物活性有密切关系。如果电荷密度分布正好和 其特定受体相匹配，使药物与受体相互接近，相 互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加 活性。
19
4、药物的立体异构体对药效的影响
• 立体因素对药效的影响包括：药物分子中 官能团间的距离对活性的影响；由于药物 构型和构象不同而形成的几何异构、光学 异构和构象异构对药物活性的影响。
4
药效团（Pharmacophore）
• 药效团是指在相同作用类型的药物中化学 结构相同的部分。 • 广义药效团是指药物与受体结合时，在三 维空间上具有相同的疏水、电性和立体性 质，具有相似的构象。
5
• • • •
药物产生药效的两个决定性因素是： 药物的理化性质 药物与受体的相互作用 下面就这两个决定性因素进行讨论。
25
• • • •
常见的热力学性质： 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） 电性参数（Electronic parameters） 立体参数（Steric parameters ）
26
Hansch方法的一般操作过程
• 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 • 用可靠的定量方法测活性。 • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常 数。 • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几 个显著相关的方程。 • 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并 预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系 外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可 能的受体模型，研究除活性以外的其它药代动力 学定量关系。
13
• 影响药物与受体间相互作用的因素有很多， 如药物与受体的结合方式、药物结构中的各 官能团、药物分子的电荷分布等电性因素、 及药物分子的构型构象等各种立体因素等。 • 1、药物与受体的相互键合作用对药效的影 响 • 2、药物的各官能团对药效的影响 • 3、药物电荷分布对药效的影响 • 4、药物的立体异构体对药效的影响
6
二、药物的理化性质对活性的影响
（ Affection of physical and chemical properties of drug on pharmacologic activity）
7
• 药代动力学性质主要是由药物理化性质决定的.
• 理化性质包括药物的溶解度、分配系数、解离 度、氧化还原势、热力学性质和光谱性质等。
44
3、距离几何学方法 (Distance geometry，DG)
• 是1979年提出的另一个3DQSAR方法。该 方法认为，药物与受体的相互作用是通过 药物的活性基团与受体受点直接作用产生， 其活性强弱与药物与受点的结合能大小有 关。
45
4、比较分子场分析法(CoMFA )
• 理论基础是：当药物与同一受体产生相互作用时， 主要通过静电作用、疏水作用、和范德华力等非 共价键作用。
9
• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
27
第三节 三维定量构效关系与计算 机辅助药物设计
（3D-QSAR and ComputerAided Drug Design）
28
三维定量构效关系（3D-QSAR）
• 以药物分子和受体分子的三维结构特征为 基础，分析结构与生物活性间的定量关系。
29
计算机辅助药物设计（CADD）
• 以药物作用靶点的三维结构为基础，运用计算机 分子图形模拟技术进行药物设计。 • CADD利用了计算机的快速计算功能、全方位的 逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量 子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算 机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药 物分子的作用机理入手来药物设计，减少了盲目 性，节省了大量的人力和物力。
33
常用的操作软件
• DOCK • AUTODOCK • FIexX
34
2、从头设计方法
• 从头设计的方法基本思路是从分析受体蛋白 结构出发，分析受体活性口袋周围氨基酸残 基的结构特征，得到受体和配体结合时的作 用特点，按照这些特点，从一个片断开始， 生长出新的结构。
35
• 从头设计法的操作步骤一般是： • 首先根据受体的活性口袋，定义配体的活性 位点。这些活性位点可以用不同的描述符表 示，比如疏水位点、氢键位点、电性特征和 上述位点的空间约束。 • 第二步是根据活性位点的特征，产生相应的 配体分子片断，并用一定方法将这些片断连 接或生长。 • 第三步是配体分子的活性评价预测，在打分 高的结构中选择一部分进行合成及活性测定， 验证结果的准确性。
11
2、酸碱性和解离度对药效的影响
• 当药物的解离度增加，会使药物离子型浓 度上升，未解离的分子型减少，可减少在 亲脂性组织中的吸收。 • 而解离度过小，离子浓度下降，也不利于 药物的转运，一般只有合适的解离度，才 使药物有最大活性。
12
三、药物和受体间相互作用对药 效的影响
（Affection of drug molecule on receptor）
39
1、药效团模型法（Pharmacophore modeling）
• 是目前间接药物设计最常用的传统方法， 研究思路是通过研究已有分子的三维结构 信息，找出与活性有关的三维结构图形， 称为药效团，以药效团为基础设计新的化 合物。
40
软件
• DISCO • CATALYST
41
基本步骤
• 选择一组活性化合物，作为训练集。 • 构象分析。 分析训练集分子多种合理的构象，搜 索最低能量构象及合理的其他构象。 • 将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于 同一活性级别的化合物的共同结构模式，建立分子 的三维药效团模型，计算识别药效团的描述符。 • 选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必 要的和合理的修正。 • 用所得的药效团模型搜索数据库，得到待选化合物， 并预测新化合物的活性。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
23
• 1868年有人提出生物活性A化学结构C之间存在 • A=f(C) • 的函数关系。 • 后来三个研究组建立了不同的二维定量构效关系 的研究方法： • （1） Hansch分析法：应用最广泛 • （2）Free-Wilson方法 • （3）Kier分子连接性方法
24
Hansch方法
• Hansch方法是二维定量构效关系研究方法， 基本思想是： • 药物能呈现生物活性，是药物小分子与生 物大分子相互作用的结果，这种相互作用， 与药物的各种热力学性质有关，而且这些 热力学性质具有加和性，又称线性自由能 相关模型。
36
• 从头设计方法的连接方式：
• 活性位点连接法 • 片断连接法 • 逐步生长法。
37
二、基于小分子的药物设计
（Molecular-based drug design)
38
• 基于小分子的药物设计又称间接药物设计。 以小分子的构效关系为基础，从一组小分 子化合物的结构和生物活性数据出发，研 究结构与活性关系的规律。
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
16
药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
NH2 氢键
共价键
17
2、药物的各官能团对药效的影响
18
3、药物电荷分布对药效的影响
21
第二节 二维定量构效关系
(Quantitative Structure Activity Relationships)
22
定量构效关系（Quantitative Structure - Activity Relationships，QSAR）
• 选择一定的数学模式，应用药物分子的物 理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分 子的结构特征，对药物分子的化学结构与 其生物活性间关系进行定量分析，找出结 构与活性间的量变规律，或得到构效关系 的数学方程，并根据信息进一步对药物的 化学结构进行优化。 • 拓扑参数：分子柔性指数、分子形状指数、 分子图形参数、连接指数等。
2
第一节 药物的结构与活性的关系
一、影响药物活性的主要因素 （Main Pharmaceutical force ）
3
• 结构非特异性药物：活性主要取决于药物 分子的各种理化性质，与化学结构关系不 密切，当结构有所改变时，药物的活性并 无大的变化。主要。 • 结构特异性药物：靶点是不同的受体（酶、 蛋白），故生物活性主要与药物结构与受 体间的相互作用有关。
20
• （1）药物基团间的距离对药效的影响 • （2）几何异构对药效的影响：药物与受体作用时 特殊取代基要有特殊距离，若这些基团之间的距离 改变，活性也改变。P45例 • （3）对映异构体对活性的影响：①一种有活性另 一种没活性；②有同类型活性但活性有差别；③不 同类型的活性；④相同或相等的活性；⑤相反的作 用。 • （4）构象异构体对活性的影响：①相同结构不同 构象可作用不同的受体，产生不同的活性；②特异 性的优势构象产生最大活性；③等效构象：有相同 的药效团，有相同的活性。
42
2、分子形状分析法（Molecular sharpe analysis，MSA）
• 认为药物分子有多种构象，每种构象可视为 一种形状，药物活性与这些形状对受体的活 性部位（空穴）的适应能力有关。
43
• 分子形状分析法的操作过程是： • ①计算各药物分子的优势构象。 • ②将分子构象进行叠合，一般以活性最强 者为模板，其他分子与其合理叠合。 • ③求出分子形状参数，包括重叠长度L0、 重叠面积S0、重叠体积V0等， • ④用分子形状参数进行QSAR计算，建立 QSAR模型。 • ⑤最后分析受体活性部位形状，并根据这 些参数设计新的化合物。
14
1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
1、溶解度、分配系数对药效的影响 2、酸碱性和解离度对药效的影响
8Fra Baidu bibliotek
1、溶解度、分配系数对药效的影响
• 亲水性:药物在水中溶解度较大. • 亲脂性:在水中溶解度很小。 • • • • 常用logP表示，即： P＝CO/Cw ，logP＝logCO/Cw P：脂水分配系数 CO、Cw：分配平衡时的浓度
30
• 基于受体结构的设计用于受体的蛋白三维 晶体结构已知的情况下 • 基于小分子的设计则相反
31
一、基于受体结构的药物设计
（receptor-structure-based drug design ）
32
1、分子对接法
• 指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识 别而产生相互作用的过程。分子对接法的理论基础 是： • ① 药物分子产生药效，需要与靶分子充分接近，并 采取合适的取向，在必要的部位相互匹配。药物与 受体的互补性包括立体的互补、电性的互补和疏水 性的互补。 • ② 大分子和小分子通过适当的构象调整，得到一个 稳定的复合物构象。 • ③ 分子对接的过程是确定复合物中两个分子正确的 相对位置、取向和特定的构象，作为设计新药的基 础。
19
4、药物的立体异构体对药效的影响
• 立体因素对药效的影响包括：药物分子中 官能团间的距离对活性的影响；由于药物 构型和构象不同而形成的几何异构、光学 异构和构象异构对药物活性的影响。
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药效团（Pharmacophore）
• 药效团是指在相同作用类型的药物中化学 结构相同的部分。 • 广义药效团是指药物与受体结合时，在三 维空间上具有相同的疏水、电性和立体性 质，具有相似的构象。
5
• • • •
药物产生药效的两个决定性因素是： 药物的理化性质 药物与受体的相互作用 下面就这两个决定性因素进行讨论。
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• • • •
常见的热力学性质： 疏水性参数（Lipophilicity parameters ） 电性参数（Electronic parameters） 立体参数（Steric parameters ）
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Hansch方法的一般操作过程
• 从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 • 用可靠的定量方法测活性。 • 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常 数。 • 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几 个显著相关的方程。 • 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并 预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系 外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可 能的受体模型，研究除活性以外的其它药代动力 学定量关系。
13
• 影响药物与受体间相互作用的因素有很多， 如药物与受体的结合方式、药物结构中的各 官能团、药物分子的电荷分布等电性因素、 及药物分子的构型构象等各种立体因素等。 • 1、药物与受体的相互键合作用对药效的影 响 • 2、药物的各官能团对药效的影响 • 3、药物电荷分布对药效的影响 • 4、药物的立体异构体对药效的影响
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二、药物的理化性质对活性的影响
（ Affection of physical and chemical properties of drug on pharmacologic activity）
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• 药代动力学性质主要是由药物理化性质决定的.
• 理化性质包括药物的溶解度、分配系数、解离 度、氧化还原势、热力学性质和光谱性质等。
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3、距离几何学方法 (Distance geometry，DG)
• 是1979年提出的另一个3DQSAR方法。该 方法认为，药物与受体的相互作用是通过 药物的活性基团与受体受点直接作用产生， 其活性强弱与药物与受点的结合能大小有 关。
45
4、比较分子场分析法(CoMFA )
• 理论基础是：当药物与同一受体产生相互作用时， 主要通过静电作用、疏水作用、和范德华力等非 共价键作用。
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• 当药物结构中含有氢键的接受体官能团， 以及氢键的给予体官能团时，可增加药物 的亲水性。这种官能团的数目越多，药物 的亲水性越强，这种官能团主要有羟基、 氨基和羧基，通过这些基团的数目，可以 判断药物的溶解度趋势。 • 分子中如含有亲脂性的烷基、卤素和芳环 等，一般会增加药物的脂溶性。
10
• 中枢神经系统的药物，需要穿过血脑屏障， 适当增强药物亲脂性，有利吸收，可增强 活性。而一般降低亲脂性，不利吸收，活 性下降。如巴比妥类药物是作用于中枢神 经系统，活性好的药物的分配系数logp在 2.0左右。
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第三节 三维定量构效关系与计算 机辅助药物设计
（3D-QSAR and ComputerAided Drug Design）
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三维定量构效关系（3D-QSAR）
• 以药物分子和受体分子的三维结构特征为 基础，分析结构与生物活性间的定量关系。
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计算机辅助药物设计（CADD）
• 以药物作用靶点的三维结构为基础，运用计算机 分子图形模拟技术进行药物设计。 • CADD利用了计算机的快速计算功能、全方位的 逻辑推理功能、一目了然的图形显示功能，将量 子化学、分子力学、药物化学、生物学科、计算 机图形学和信息科学等学科交叉融汇结合，从药 物分子的作用机理入手来药物设计，减少了盲目 性，节省了大量的人力和物力。
33
常用的操作软件
• DOCK • AUTODOCK • FIexX
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2、从头设计方法
• 从头设计的方法基本思路是从分析受体蛋白 结构出发，分析受体活性口袋周围氨基酸残 基的结构特征，得到受体和配体结合时的作 用特点，按照这些特点，从一个片断开始， 生长出新的结构。
35
• 从头设计法的操作步骤一般是： • 首先根据受体的活性口袋，定义配体的活性 位点。这些活性位点可以用不同的描述符表 示，比如疏水位点、氢键位点、电性特征和 上述位点的空间约束。 • 第二步是根据活性位点的特征，产生相应的 配体分子片断，并用一定方法将这些片断连 接或生长。 • 第三步是配体分子的活性评价预测，在打分 高的结构中选择一部分进行合成及活性测定， 验证结果的准确性。
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2、酸碱性和解离度对药效的影响
• 当药物的解离度增加，会使药物离子型浓 度上升，未解离的分子型减少，可减少在 亲脂性组织中的吸收。 • 而解离度过小，离子浓度下降，也不利于 药物的转运，一般只有合适的解离度，才 使药物有最大活性。
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三、药物和受体间相互作用对药 效的影响
（Affection of drug molecule on receptor）
39
1、药效团模型法（Pharmacophore modeling）
• 是目前间接药物设计最常用的传统方法， 研究思路是通过研究已有分子的三维结构 信息，找出与活性有关的三维结构图形， 称为药效团，以药效团为基础设计新的化 合物。
40
软件
• DISCO • CATALYST
41
基本步骤
• 选择一组活性化合物，作为训练集。 • 构象分析。 分析训练集分子多种合理的构象，搜 索最低能量构象及合理的其他构象。 • 将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于 同一活性级别的化合物的共同结构模式，建立分子 的三维药效团模型，计算识别药效团的描述符。 • 选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必 要的和合理的修正。 • 用所得的药效团模型搜索数据库，得到待选化合物， 并预测新化合物的活性。
第三章 药物的结构与生物活性 （构效关系）
Structure - Activity Relationships of Drugs
1
• • • •
药物从给药到产生药效的过程分为三个阶段： 药剂相（Pharmaceutical phase） 药物动力相（Pharmacokinetic phase） 药效相（Pharmacodynemic phase）
23
• 1868年有人提出生物活性A化学结构C之间存在 • A=f(C) • 的函数关系。 • 后来三个研究组建立了不同的二维定量构效关系 的研究方法： • （1） Hansch分析法：应用最广泛 • （2）Free-Wilson方法 • （3）Kier分子连接性方法
24
Hansch方法
• Hansch方法是二维定量构效关系研究方法， 基本思想是： • 药物能呈现生物活性，是药物小分子与生 物大分子相互作用的结果，这种相互作用， 与药物的各种热力学性质有关，而且这些 热力学性质具有加和性，又称线性自由能 相关模型。
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• 从头设计方法的连接方式：
• 活性位点连接法 • 片断连接法 • 逐步生长法。
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二、基于小分子的药物设计
（Molecular-based drug design)
38
• 基于小分子的药物设计又称间接药物设计。 以小分子的构效关系为基础，从一组小分 子化合物的结构和生物活性数据出发，研 究结构与活性关系的规律。
15
• 药物与受体往往是以多种键合方式结合， 一般作用部位越多，作用力越强而药物活 性较好。
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药物与受体作用常见的键合方式示 意图
偶极－偶极键
疏水键
O N H OO 酶 S HN O CH3 CH3 O离子键
NH2 氢键
共价键
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2、药物的各官能团对药效的影响
18
3、药物电荷分布对药效的影响
21
第二节 二维定量构效关系
(Quantitative Structure Activity Relationships)
22
定量构效关系（Quantitative Structure - Activity Relationships，QSAR）
• 选择一定的数学模式，应用药物分子的物 理化学参数、结构参数和拓扑参数表示分 子的结构特征，对药物分子的化学结构与 其生物活性间关系进行定量分析，找出结 构与活性间的量变规律，或得到构效关系 的数学方程，并根据信息进一步对药物的 化学结构进行优化。 • 拓扑参数：分子柔性指数、分子形状指数、 分子图形参数、连接指数等。
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第一节 药物的结构与活性的关系
一、影响药物活性的主要因素 （Main Pharmaceutical force ）
3
• 结构非特异性药物：活性主要取决于药物 分子的各种理化性质，与化学结构关系不 密切，当结构有所改变时，药物的活性并 无大的变化。主要。 • 结构特异性药物：靶点是不同的受体（酶、 蛋白），故生物活性主要与药物结构与受 体间的相互作用有关。
20
• （1）药物基团间的距离对药效的影响 • （2）几何异构对药效的影响：药物与受体作用时 特殊取代基要有特殊距离，若这些基团之间的距离 改变，活性也改变。P45例 • （3）对映异构体对活性的影响：①一种有活性另 一种没活性；②有同类型活性但活性有差别；③不 同类型的活性；④相同或相等的活性；⑤相反的作 用。 • （4）构象异构体对活性的影响：①相同结构不同 构象可作用不同的受体，产生不同的活性；②特异 性的优势构象产生最大活性；③等效构象：有相同 的药效团，有相同的活性。
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2、分子形状分析法（Molecular sharpe analysis，MSA）
• 认为药物分子有多种构象，每种构象可视为 一种形状，药物活性与这些形状对受体的活 性部位（空穴）的适应能力有关。
43
• 分子形状分析法的操作过程是： • ①计算各药物分子的优势构象。 • ②将分子构象进行叠合，一般以活性最强 者为模板，其他分子与其合理叠合。 • ③求出分子形状参数，包括重叠长度L0、 重叠面积S0、重叠体积V0等， • ④用分子形状参数进行QSAR计算，建立 QSAR模型。 • ⑤最后分析受体活性部位形状，并根据这 些参数设计新的化合物。
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1、药物与受体的相互键合作用对药 效的影响
• 药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆 两种。药物与受体以共价键结合时，形成不可 逆复合物，往往产生很强的活性。如青霉素的 作用机制是与黏肽转肽酶酰化反应。
• 但在大多数情况下，药物与受体的结合是可逆 的，药物与受体可逆的结合方式主要是：离子 键、氢键、离子偶极、偶极－偶极、范德华力、 电荷转移复合物和疏水作用等。
1、溶解度、分配系数对药效的影响 2、酸碱性和解离度对药效的影响
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1、溶解度、分配系数对药效的影响
• 亲水性:药物在水中溶解度较大. • 亲脂性:在水中溶解度很小。 • • • • 常用logP表示，即： P＝CO/Cw ，logP＝logCO/Cw P：脂水分配系数 CO、Cw：分配平衡时的浓度
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• 基于受体结构的设计用于受体的蛋白三维 晶体结构已知的情况下 • 基于小分子的设计则相反
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一、基于受体结构的药物设计
（receptor-structure-based drug design ）
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1、分子对接法
• 指药物小分子和受体大分子通过相互匹配、相互识 别而产生相互作用的过程。分子对接法的理论基础 是： • ① 药物分子产生药效，需要与靶分子充分接近，并 采取合适的取向，在必要的部位相互匹配。药物与 受体的互补性包括立体的互补、电性的互补和疏水 性的互补。 • ② 大分子和小分子通过适当的构象调整，得到一个 稳定的复合物构象。 • ③ 分子对接的过程是确定复合物中两个分子正确的 相对位置、取向和特定的构象，作为设计新药的基 础。