基因毒性杂质控制学习资料
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文献：STIVARGA® regorafenib tablets 40mg PRODUCT MONOGRAPH 第36页
3、举例如下
例2： 恩杂鲁胺 • FDA审查资料列出三个有警示结构杂质的化学名和基因毒性的实验
代号，但没有提供实验结果； • 日本的公开资料中则有实验代号和结果； • 通过对比实验代号的一致性，获知这几个杂质的试验结果为阴性。
质量管理部 分析三室 2016年6月
1
基因毒性杂质的定义
2
ICH M7介绍
3
基因毒性杂质的控制
4
当前需要关注的一些方面
EMEA、FDA及ICH均相继发布了关于遗传毒性 和致癌性杂质相关的指导原则。
原料药及制剂杂质评估
(Drug substance and drug product impurity assessment M7 第4页 )
2、致癌风险控制水平TTC
❖ TTC是一个假设性概念，控制肿瘤发生风险水平为 1：100000，即十万分之一；
❖ 基于平均每日1.5μg的摄入水平，且终生（以70年计）暴露； ❖ 是指累积剂量，摄入总量：
1.5 μg/day x×70×365 days=38.3 mg 赖祖亮@小木虫
3、举例如下：
① 合成工艺杂质：
起始物料、中间体中检出的杂质；（杂质谱分析！） 从起始物料至成品整个路线中可能的反应副产物；（杂质谱分析！） 长路线早期的部分杂质或许可以忽略；（反应步骤！） 基于风险角度提供依据说明工艺路线中哪个节点后的杂质应作致突变性
评价；（反应步骤！） 工艺后期步骤使用的起始物料，应对该起始物料最后一步合成涉及的基
上述条件满足分类3。
结论：按一般杂质控制。
需充分检索和对比文献后，确定控制策略！
4、基因毒性杂质（分类1、2和3）的限度
（Risk characterization M7 第7页）
（1）基于TTC的控制
一般为长期用药（＞10年）、杂质无致癌性数据（分类2和3）； 杂质控制水平为1.5μg/日；
（2）特定限度控制策略
A N
A
Hale Waihona Puke Baidu
Aminoaryls and alkylated aminoaryls 芳香胺和烷基取代的芳酰胺
O
O NH2 A
Carbamates 氨基甲酸类
AA
NN
A
R
Hydrazines and azo Compounds 肼和偶氮化合物
EWG
Michale-reactive Acceptors 迈克尔加成反应受体
Nitro compounds 硝基化合物
O
A
A
Epoxides 环氧丙烷
H N
A
A
Aziridines 氮丙啶类
O O C (S)
(S) N
Halogen
Propiolactones 环丙酯
N or S Mustards β卤代乙胺
Group 3:Heteroatomic Groups(含杂原子化合物）
N-Acylated aminorryls N-酰化氨基苯
Aza-aryl N-oxides 氮杂芳基N-氧化物
Group 2:Alkyl and Aryl Groups(烷烃和环烷烃类化合物）
O AH
OH N AA
NO N AA
A NO2
Aldehydes 醛
N-Methylols N-亚甲基醇
N-Nitrosamines N-亚硝基胺
O P
OR
O S
OR
Alkyl Esetrs of Phosphonates or Sulfonates 膦酸酯或者磺酸酯
Halogen
A Halogen
Halo-alkenes 卤代烯烃
Primary Halides 烷烃和环烷烃卤代物
A为烷烃基、芳香基或H；EWG为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等。 基因毒性的警示结构不只限于以上所列，进一步了解可参见: 马磊,马玉楠等.遗传毒性杂质的警示结构 .中国新药杂志 ,2014，23(18) :2106~11
所含警示结构与活性成份（API）
4
相同，或与已证实无基因毒性 原料药结构相关化合物的警示
按一般杂质控制
结构相同
5
无警示结构，或有充分的数据 证明其警示结构无致突变性
按一般杂质控制
TTC仅适用于分类2和3，分类1应采用杂质特定限度,一般不用TTC； 分类2杂质还分类3可单用杂质进行细菌致突变试验（Ames），如为阴性则解除对警示结构的关注，无
分类
定义
建议的控制方法
1 已知的有致突变致癌性物质
化合物特定限度或以下
已知有致突变性但致癌性未知 2 的物质（细菌突变试验阳性， TTC限度或以下
无啮齿动物致癌数据）
TTC限度或以下；或进行细菌致
3
含警示结构的物质，与API结构 突变性试验。
无关，无致突变性数据
如果无致突变性=第5类；
如果有致突变性=第2类。
因毒性杂质进行评估。（反应步骤！）
② 降解杂质
实际检出杂质：长期稳定性及制剂过程中检出的报告限度以上杂质（ICH Q3A/B ）；
潜在杂质：加速试验及光照试验检出的鉴定限以上杂质，长期未确认。
Group1:Aromatic Groups(芳香族化合物）:
OH N
A
A NA
O
N+ _ O
N-Hydroxyaryls N-羟基苯胺
例1：瑞戈非尼(Regorafenib)
加拿大审评报告中，一个中间体Ames结果阳性，大鼠肝慧星致突变试验确立NOEL（无反应剂量 水平），提示每日最大摄入该杂质为0.0027mg/kg，如果体重按50kg计，则摄入量为 0.0027×50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量为160mg，故可推测其标准中该杂质限度为 0.0027×50kg/160=0.084%，即840ppm。（显著大于基于TTC水平的约9ppm限度）
需进一步评估基因毒性；
可进一步进行体内（in vovo）致突变试验，根据结果制定杂质的特定限度。
1、毒理学关注阈值（a threshold of toxicological concern；TTC）
未作研究（毒理学方面）的化学物质可接受的摄入水平，基于 TTC水平控制下，致癌或其他毒性风险可以忽略。 原料药及制剂致突变杂质TTC值：1.5μg/日。 强致癌性物质（cohort of concern）如黄曲霉素类似物、N亚硝基和烷基-偶氮氧化物除外，这类化合物可接受的限度应显 著降低。
3、举例如下
例2： 恩杂鲁胺 • FDA审查资料列出三个有警示结构杂质的化学名和基因毒性的实验
代号，但没有提供实验结果； • 日本的公开资料中则有实验代号和结果； • 通过对比实验代号的一致性，获知这几个杂质的试验结果为阴性。
质量管理部 分析三室 2016年6月
1
基因毒性杂质的定义
2
ICH M7介绍
3
基因毒性杂质的控制
4
当前需要关注的一些方面
EMEA、FDA及ICH均相继发布了关于遗传毒性 和致癌性杂质相关的指导原则。
原料药及制剂杂质评估
(Drug substance and drug product impurity assessment M7 第4页 )
2、致癌风险控制水平TTC
❖ TTC是一个假设性概念，控制肿瘤发生风险水平为 1：100000，即十万分之一；
❖ 基于平均每日1.5μg的摄入水平，且终生（以70年计）暴露； ❖ 是指累积剂量，摄入总量：
1.5 μg/day x×70×365 days=38.3 mg 赖祖亮@小木虫
3、举例如下：
① 合成工艺杂质：
起始物料、中间体中检出的杂质；（杂质谱分析！） 从起始物料至成品整个路线中可能的反应副产物；（杂质谱分析！） 长路线早期的部分杂质或许可以忽略；（反应步骤！） 基于风险角度提供依据说明工艺路线中哪个节点后的杂质应作致突变性
评价；（反应步骤！） 工艺后期步骤使用的起始物料，应对该起始物料最后一步合成涉及的基
上述条件满足分类3。
结论：按一般杂质控制。
需充分检索和对比文献后，确定控制策略！
4、基因毒性杂质（分类1、2和3）的限度
（Risk characterization M7 第7页）
（1）基于TTC的控制
一般为长期用药（＞10年）、杂质无致癌性数据（分类2和3）； 杂质控制水平为1.5μg/日；
（2）特定限度控制策略
A N
A
Hale Waihona Puke Baidu
Aminoaryls and alkylated aminoaryls 芳香胺和烷基取代的芳酰胺
O
O NH2 A
Carbamates 氨基甲酸类
AA
NN
A
R
Hydrazines and azo Compounds 肼和偶氮化合物
EWG
Michale-reactive Acceptors 迈克尔加成反应受体
Nitro compounds 硝基化合物
O
A
A
Epoxides 环氧丙烷
H N
A
A
Aziridines 氮丙啶类
O O C (S)
(S) N
Halogen
Propiolactones 环丙酯
N or S Mustards β卤代乙胺
Group 3:Heteroatomic Groups(含杂原子化合物）
N-Acylated aminorryls N-酰化氨基苯
Aza-aryl N-oxides 氮杂芳基N-氧化物
Group 2:Alkyl and Aryl Groups(烷烃和环烷烃类化合物）
O AH
OH N AA
NO N AA
A NO2
Aldehydes 醛
N-Methylols N-亚甲基醇
N-Nitrosamines N-亚硝基胺
O P
OR
O S
OR
Alkyl Esetrs of Phosphonates or Sulfonates 膦酸酯或者磺酸酯
Halogen
A Halogen
Halo-alkenes 卤代烯烃
Primary Halides 烷烃和环烷烃卤代物
A为烷烃基、芳香基或H；EWG为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等。 基因毒性的警示结构不只限于以上所列，进一步了解可参见: 马磊,马玉楠等.遗传毒性杂质的警示结构 .中国新药杂志 ,2014，23(18) :2106~11
所含警示结构与活性成份（API）
4
相同，或与已证实无基因毒性 原料药结构相关化合物的警示
按一般杂质控制
结构相同
5
无警示结构，或有充分的数据 证明其警示结构无致突变性
按一般杂质控制
TTC仅适用于分类2和3，分类1应采用杂质特定限度,一般不用TTC； 分类2杂质还分类3可单用杂质进行细菌致突变试验（Ames），如为阴性则解除对警示结构的关注，无
分类
定义
建议的控制方法
1 已知的有致突变致癌性物质
化合物特定限度或以下
已知有致突变性但致癌性未知 2 的物质（细菌突变试验阳性， TTC限度或以下
无啮齿动物致癌数据）
TTC限度或以下；或进行细菌致
3
含警示结构的物质，与API结构 突变性试验。
无关，无致突变性数据
如果无致突变性=第5类；
如果有致突变性=第2类。
因毒性杂质进行评估。（反应步骤！）
② 降解杂质
实际检出杂质：长期稳定性及制剂过程中检出的报告限度以上杂质（ICH Q3A/B ）；
潜在杂质：加速试验及光照试验检出的鉴定限以上杂质，长期未确认。
Group1:Aromatic Groups(芳香族化合物）:
OH N
A
A NA
O
N+ _ O
N-Hydroxyaryls N-羟基苯胺
例1：瑞戈非尼(Regorafenib)
加拿大审评报告中，一个中间体Ames结果阳性，大鼠肝慧星致突变试验确立NOEL（无反应剂量 水平），提示每日最大摄入该杂质为0.0027mg/kg，如果体重按50kg计，则摄入量为 0.0027×50=0.135mg；瑞戈非尼日最大用量为160mg，故可推测其标准中该杂质限度为 0.0027×50kg/160=0.084%，即840ppm。（显著大于基于TTC水平的约9ppm限度）
需进一步评估基因毒性；
可进一步进行体内（in vovo）致突变试验，根据结果制定杂质的特定限度。
1、毒理学关注阈值（a threshold of toxicological concern；TTC）
未作研究（毒理学方面）的化学物质可接受的摄入水平，基于 TTC水平控制下，致癌或其他毒性风险可以忽略。 原料药及制剂致突变杂质TTC值：1.5μg/日。 强致癌性物质（cohort of concern）如黄曲霉素类似物、N亚硝基和烷基-偶氮氧化物除外，这类化合物可接受的限度应显 著降低。