药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究指导原则

药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究

指导原则

国家食品药品监督管理局国家药品审评中心最终核准

目录

I ...........................................................................................................................................1 前言II . (1)

背景A (1)

代谢B .......................................................................................................

药物代谢性相互作用2III ...............................................................................................................................

一般策略4455557789910111111A ...........................................................................................................................

体外研究B .......................................................................................................

特定的体内临床研究C ....................................................................................................... 群体药代动力学筛查IV 药物体内代谢性相互作用研究的设计...................................................................................

A ...........................................................................................................................

试验设计B ...........................................................................................................................

试验人群C ...........................................................................................

底物和相互作用药物的选择D ........................................................................................................................... 给药途径E ........................................................................................................................... 剂量选择F ........................................................................................................................... 研究终点G ...................................................................................................... 样本量和统计学考虑V .............................................................................................................................

产品说明书A .........................................................................................................................

药物代谢B ............................................................................................. 药物代谢性相互作用研究

药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究指导原则

I前言

本指南旨在为拟定进行药物体内代谢和药物代谢性相互作用研究的新药及治疗用生物制品上市申请的申办方提供建议。新药的代谢应在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物的相互作用应作为对其安全性和有效性进行充分评估的组成部分而予以探索。对于药物代谢性相互作用，本指南提供的一些研究方法是基于以下的共识，即是否应进行某项特定的试验将取决于所研发的药物及其拟定的临床用途而有所不同。而且，并非所有药物相互作用都是基于代谢原因而产生的，相互作用也可因吸收、组织和/或血浆结合、分布以及排泄方面的相互作用而导致药代动力学的改变。与转运蛋白相关的药物相互作用正越来越多见诸于报道。药物相互作用可能改变药代动力学/药效学（PK/PD）的相互关系。这些重要方面均未在本指南中详细论及。

背景

A代谢

【某种药物因其在作用部位的浓度引起的预期和非预期的效应通常与用药剂量或由此产生的血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。药物通常在肝脏中进行代谢，而药物或其代谢物的消除通过肾脏和肝脏的排泄作用而实现。此外，蛋白制品可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由靶细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。

肝脏消除主要经由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系进行，但也可经由非P450酶系系统，如N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶进行。位于肠粘膜的P450酶系也可对吸收进入系统循环的药物数量产生重要影响1。多种因素包括疾病、合并用药可能对肝脏和肠内药物代谢造成影响。虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但合并用药可迅速改变药物的吸收和消除，因此而引发特别的关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物肝脏和小肠代谢的影响就变得更为复杂。

这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴

1本文件中未对合并用药和/或胃肠吸收和肝脏消除的代谢变化的影响加以区分，尽管这两种情况的药代动力学效应可能有所不同。